1、 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题一、药效学概述一、药效学概述 1.1.药效学（药效学（pharmacodynamicspharmacodynamics）的含义的含义 药效学是研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物药效学是研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用的作用的“量量”的规律的科学。药物作用的的规律的科学。药物作用的“量量”包括两方面：包括两方面：一是药物作用强度；二是作用时间。一是药物作用强度；二是作用时间。一、药效学概述一、药效学概述 2.2.药效学与临床药理学的区别药效学与临床药理学的区别前者侧重从基本理论、基本规律方面讨论药物作用前者侧重从基本理论、基本规
2、律方面讨论药物作用的共性内容，后者只侧重阐述各个药物的具体药效和临的共性内容，后者只侧重阐述各个药物的具体药效和临床用途。床用途。二、药物作用与作用机理二、药物作用与作用机理 1.1.药物作用药物作用从作用性质上讲，药物作用可分为非特异性作用和特异性从作用性质上讲，药物作用可分为非特异性作用和特异性作用。前者是指有些药物通过改变体表或体内细胞内环境的理化作用。前者是指有些药物通过改变体表或体内细胞内环境的理化性质而发挥作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药物则是通过性质而发挥作用，如腐蚀、抗酸、脱水等。大多数药物则是通过不同机制参与或干扰靶的特定生物化学过程而发挥特异性作用。不同机制参与或干扰靶
3、的特定生物化学过程而发挥特异性作用。药物对机体的作用，从宏观到微观可分为以下几个水平：药物对机体的作用，从宏观到微观可分为以下几个水平：(1)(1)整体水平整体水平 二、药物作用与作用机理二、药物作用与作用机理(1)(1)整体水平整体水平 (2)(2)器官水平器官水平一方面，器官水平的药效表现较为复杂，因许多一方面，器官水平的药效表现较为复杂，因许多器官具有内源性活性物质（组胺、腺苷、缓激肽、前器官具有内源性活性物质（组胺、腺苷、缓激肽、前列腺素等），可产生自身调节作用。另一方面，器官列腺素等），可产生自身调节作用。另一方面，器官所处的功能状态也会影响药效。所处的功能状态也会影响药效。(3)(
4、3)组织水平组织水平可对多个器官产生药效；不同部位的靶组织对药物的敏感性并不一致。可对多个器官产生药效；不同部位的靶组织对药物的敏感性并不一致。(4)(4)细胞水平细胞水平受到药物选择性作用的细胞称靶细胞。许多药物具有细胞水平的作用，受到药物选择性作用的细胞称靶细胞。许多药物具有细胞水平的作用，如抗生素、抗癌药等。如降糖药的靶细胞是胰岛的如抗生素、抗癌药等。如降糖药的靶细胞是胰岛的细胞，某些抗心律失细胞，某些抗心律失常药的靶细胞是心肌的自律细胞。细胞水平是整体水平的基础。常药的靶细胞是心肌的自律细胞。细胞水平是整体水平的基础。(5)(5)亚细胞水平亚细胞水平为什么肾上腺素能收缩血管平滑肌而舒张
5、支气管平滑肌，为什么抗菌为什么肾上腺素能收缩血管平滑肌而舒张支气管平滑肌，为什么抗菌药可以杀灭细菌而不影响机体细胞，这些现象引导我们向亚细胞水平探索。药可以杀灭细菌而不影响机体细胞，这些现象引导我们向亚细胞水平探索。比如：维拉帕米对心肌细胞膜比如：维拉帕米对心肌细胞膜CaCa22通道的阻滞以及药物对通道的阻滞以及药物对，受体的激受体的激动作用。动作用。(6)(6)分子水平分子水平 从分子水平上说：药物与靶体的结合往往是一处或多处键合作从分子水平上说：药物与靶体的结合往往是一处或多处键合作用的结果。例如：早期研制的奎诺酮类药物用的结果。例如：早期研制的奎诺酮类药物 。(7)(7)量子水平，又称亚
6、分子水平或电子水平量子水平，又称亚分子水平或电子水平 药物作为一种化学物质，其作用是通过核外电子云特性决定的。药物作为一种化学物质，其作用是通过核外电子云特性决定的。它的迅速发展对进一步阐明药物的构效关系，受体的变构作用和诱它的迅速发展对进一步阐明药物的构效关系，受体的变构作用和诱导契合规律有重要意义。导契合规律有重要意义。2 2影响药效的几种特异因素影响药效的几种特异因素 影响药效的因素除药物的性质、剂型、剂量、给药途径、给药方案外，影响药效的因素除药物的性质、剂型、剂量、给药途径、给药方案外，尚有：尚有：(1)(1)生物节律生物节律 (2)(2)用药时机用药时机：如抗休克用药中，扩血管药、
7、缩血管药应如抗休克用药中，扩血管药、缩血管药应用时机。用时机。(3)(3)特异质反应特异质反应 (4)(4)首剂用量首剂用量 1 1）首剂加倍）首剂加倍 如磺胺类抗感染药首次常采用两倍于如磺胺类抗感染药首次常采用两倍于常规的剂量，以缩短达到有效血药浓度的时间。常规的剂量，以缩短达到有效血药浓度的时间。2 2）首剂减半）首剂减半 如如受体阻滞剂哌唑嗪首剂常减半以避受体阻滞剂哌唑嗪首剂常减半以避免体位性低血压。免体位性低血压。(5)(5)含服与吞服：如硝酸甘油，舌下含服用药可避免肠粘含服与吞服：如硝酸甘油，舌下含服用药可避免肠粘膜和肝脏的首过效应，故生效快，但维持时间短。膜和肝脏的首过效应，故生效
8、快，但维持时间短。三、药物作用的受体学说三、药物作用的受体学说 受体（受体（receptorreceptor）的概念是的概念是18781878年由年由LangleyLangley最早最早提出的，并将其定义为与药物具有亲和力的体内某种提出的，并将其定义为与药物具有亲和力的体内某种接受物质。直至接受物质。直至2020世纪世纪8080年代，通过年代，通过x x线衍射、受体提线衍射、受体提纯分离技术以及放射性配基结合实验，受体才成为公纯分离技术以及放射性配基结合实验，受体才成为公认的实体。认的实体。1 1定义：由糖蛋白或脂蛋白组成的实体，存在于定义：由糖蛋白或脂蛋白组成的实体，存在于细胞膜、细胞浆、细
9、胞核，每个受体都有自身特异的细胞膜、细胞浆、细胞核，每个受体都有自身特异的结构和构型，分子中有多种功能部位。结构和构型，分子中有多种功能部位。三、药物作用的受体学说三、药物作用的受体学说 2 2受体占领学说受体占领学说19331933年年ClarkClark首先从定量角度提出了占领学说：首先从定量角度提出了占领学说：药物占领受体形成复合物并释放出生物效应，其大小取药物占领受体形成复合物并释放出生物效应，其大小取决于被占领受体的数量。药物和受体的结合与解离是可逆的。决于被占领受体的数量。药物和受体的结合与解离是可逆的。三、药物作用的受体学说三、药物作用的受体学说 3 3“诱导契合诱导契合”学说与
10、受体变构学说学说与受体变构学说药物与受体大分子的结合不是刚性的药物与受体大分子的结合不是刚性的“锁锁钥钥”关系，关系，而是通过空间结构的柔曲变构和近距离作用力的吸引，使受体而是通过空间结构的柔曲变构和近距离作用力的吸引，使受体发生可塑性改变，因药物的诱导而逐渐与药物相契合。这一过发生可塑性改变，因药物的诱导而逐渐与药物相契合。这一过程称为程称为“诱导契合诱导契合”。“诱导契合诱导契合”的概念与占领学说的补充，促进了近代变的概念与占领学说的补充，促进了近代变构学说的发展。变构学说认为：构学说的发展。变构学说认为：受体至少存在活化态（受体至少存在活化态（R R*）和失活态（和失活态（R R）两种构
11、象状态。两种构象状态。激动剂可与激动剂可与R R*结合，以一定函数关系引起效应（结合，以一定函数关系引起效应（E E），），并促进并促进R R向向R R*的转化；反之，拮抗剂则与的转化；反之，拮抗剂则与R R结合，并促使结合，并促使R R*向向R R转化；部转化；部分激动剂与分激动剂与R R与与R R*均可结合。均可结合。三、药物作用的受体学说三、药物作用的受体学说 4.4.受体的速率学说受体的速率学说认为药效与药物和受体间的结合和解离速率有关。激动认为药效与药物和受体间的结合和解离速率有关。激动剂与受体结合快，解离也快；部分激动剂与受体结合慢，解离剂与受体结合快，解离也快；部分激动剂与受体结
12、合慢，解离也慢；拮抗剂虽然与受体结合快，但解离很慢或不易解离。也慢；拮抗剂虽然与受体结合快，但解离很慢或不易解离。三、药物作用的受体学说三、药物作用的受体学说 5 5受体的调节受体的调节 (1)(1)向下调节（向下调节（down regulationdown regulation）：）：受体激动受体激动剂的浓度升高可使受体数目适度减少，这种现象叫向剂的浓度升高可使受体数目适度减少，这种现象叫向下调节。下调节。(2)(2)向上调节（向上调节（up regulationup regulation）：）：当受体激动剂当受体激动剂数目低于正常水平或受体被拮抗剂阻断或者因其它原数目低于正常水平或受体被拮
13、抗剂阻断或者因其它原因受到抑制时，受体数目适度增多，称为向上调节。因受到抑制时，受体数目适度增多，称为向上调节。(3)(3)有些疾病可引起受体数目变化：有些疾病可引起受体数目变化：如甲状腺机如甲状腺机能亢进时，能亢进时，受体数量增加。受体数量增加。三、药物作用的受体学说三、药物作用的受体学说 6 6受体学说的临床意义受体学说的临床意义(1)(1)运用受体学说指导临床用药运用受体学说指导临床用药1 1）认识药物作用原理和药物间相互作用）认识药物作用原理和药物间相互作用受体的效应涉及面广，致使药物间的应用相互制约。受体的效应涉及面广，致使药物间的应用相互制约。6 6受体学说的临床意义受体学说的临床
14、意义 2 2）有助于了解药物发展动向）有助于了解药物发展动向 A.A.支气管哮喘：患者支气管平滑肌上支气管哮喘：患者支气管平滑肌上2 2-R-R数目减少，且随发作次数目减少，且随发作次数增加而日益减少。故治疗初期用数增加而日益减少。故治疗初期用受体激动剂效果较好，而后期受体激动剂效果较好，而后期则不满意。则不满意。a.a.从相互制约角度考虑：从相互制约角度考虑：受体数目减少，受体数目减少，受体作用必然增强，受体作用必然增强，故有人提出是否可应用故有人提出是否可应用受体阻断剂；受体阻断剂；b.b.糖皮质激素能恢复糖皮质激素能恢复-R-R-腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶-cAMPcAMP-cAMPcAM
15、P依赖性蛋依赖性蛋白激酶系统，而大剂量白激酶系统，而大剂量受体激动药会拮抗该调节功能，因此主张受体激动药会拮抗该调节功能，因此主张将糖皮质激素列为平喘的一线药，尽量不用大剂量将糖皮质激素列为平喘的一线药，尽量不用大剂量受体激动药。受体激动药。6 6受体学说的临床意义受体学说的临床意义 B.B.甲亢：甲亢患者甲亢：甲亢患者受体数目上调。受体数目上调。C.C.心衰：患者心肌细胞膜上强心苷类受体数目上调，故心衰：患者心肌细胞膜上强心苷类受体数目上调，故有些人在血药浓度未达到有效范围就已表现出心脏毒性。有些人在血药浓度未达到有效范围就已表现出心脏毒性。6 6受体学说的临床意义受体学说的临床意义(2)(2)依据药物对受体数目的调节作用，指导用药：依据药物对受体数目的调节作用，指导用药：如长期应用如长期应用受体阻断剂引起受体阻断剂引起受体数目增加而导致突然受体数目增加而导致突然停药出现停药出现“反跳反跳”。同理，长期应用某些受体激动剂引起相应。同理，长期应用某些受体激动剂引起相应受体数目减少而产生戒断综合征。受体数目减少而产生戒断综合征。
