1、肿瘤相关性贫血临床实践指南（优选）肿瘤相关性贫血临床实践指南委员（含主任和副主任排名不分先后，共28人）李 进（上海复旦肿瘤医院）王杰军（第二军医大学附属长征医院）王健民（第二军医大学附属长海医院）陆 舜（上海胸科医院）冯继锋（江苏省肿瘤医院内科）秦叔逵（南京八一医院）王 琳（南京八一医院）胡 冰（安徽省立医院肿瘤内科）马学真（青岛市肿瘤医院）张沂平（浙江省肿瘤医院内科）石远凯（医科院肿瘤医院）于世英（武汉同济医院）朱 军（北京肿瘤医院）王雅杰（第二军医大学附属长海医院）刘晓晴（北京307医院肿瘤内科）张明智（郑州大学一附院肿瘤内科）卢 铀（四川华西医院肿瘤中心）刘文超（第四军医大学西京医院）
2、马 军（哈尔滨血研所）刘基巍（大连医科大学一附院肿瘤内科）刘云鹏（中国医科大学一附院肿瘤内科）李晓玲（辽宁省肿瘤医院内科）张 越（吉林省肿瘤医院中西医结合科）张 力（广州中山大学肿瘤医院）张军一（广州南方医院）黄 诚（福建省肿瘤医院内科）王哲海（山东省肿瘤医院内科）姚 阳（上海市第六人民医院）背 景在2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识发布以后，此共识受到各级临床机构以及科研单位的重视随着对于共识的不断实践以及深入，我们积累了越来越多的经验和知识。同时，根据国外相关指南以及共识的更新，越来越多的新的知识和经验被带入到肿瘤相关性贫血治疗的领域中专家委员会决定将2010-201
3、1版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识进行更新，并且将其升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南希望本指南能够更好更深入地指导临床实践。同时，本指南是开放的和不断更新的，盼能够随时接纳更多的临床意见和建议，为中国的医疗事业做出更大贡献更 新 将2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南 在病因学方面，重点加入了“肿瘤相关性炎症”的概念 在病因学方面，加入了非化疗相关性贫血的实验室检查表现 加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究 加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展，提
4、到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO，以及与常规用法的比较 在指南1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估中，引入了血红蛋白基线值的概念 加入了指南4 肿瘤患者输血相关适应症 加入了指南6 MDS相关贫血的治疗 在指南7 EPO使用方法和剂量中，加入了36,000IU EPO的使用方法 加入了指南8 接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择 统一了一些专用名词和称谓 为了便于理解，调整了一些表格、图表的格式以及注释 修正了一些错误前 言内 容肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关贫血(Cancer related anemia,CRA)恶性肿
5、瘤常见的伴随疾病之一因素主要包括前 言肿瘤消耗、失血、溶血、骨髓受侵犯放化疗所致骨髓抑制肿瘤本身肿瘤治疗 国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识 （NCCN指南，ASH/ASCO指南，ESMO指南)2010.9 CSCO发布 EPO治疗肿瘤相关性贫血专家共识(20102011版)基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗 共识 目的利用现有的循证医学证据，对肿瘤相关贫血的诊疗 提供指导和帮助前 言内 容前 言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南 肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia,CRA）肿瘤患者在其疾病
6、的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血肿瘤相关性贫血概述复合因素肿瘤贫血的发生机理肿瘤消耗衰竭出血治疗Epo生成相对不足红细胞寿命缩短红系祖细胞对Epo反应性减弱铁代谢障碍贫血加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的剂量最新进展，提到了对于肿瘤相关性贫血病人大剂量少次数使用EPO，以及与常规用法的比较而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.两篇荟萃分析对这个砝码的选择进行铁指标研究，根据需要进行补铁a2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗中国（Hbg/dL）4*J Bohlius,et al,Lancet 2009;373:1532-42WHO(World Health Organi
7、zation,世界卫生组织)标准加入了重组人促红素注射液治疗肿瘤治疗相关性贫血的IV期临床研究刘基巍（大连医科大学一附院肿瘤内科）6个研究全部针对肿瘤化疗病人Hb11g/dl或者Hb低于基线值2g/dlb为了便于理解，调整了一些表格、图表的格式以及注释基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗肾性疾病 GFR60ml/min/1.的五官科器械、各种内镜等CRA分类：按红细胞形态学分类表3.肿瘤相关性贫血的分类贫血类型概 述鉴别诊断小细胞性贫血正常细胞性贫血大细胞性贫血红细胞平均体积（MCV）减小（MCV100 fl）,红细胞体积变大缺铁性贫血慢性疾病性贫血
8、轻型地中海贫血铁粒幼红细胞性贫血慢性疾病性贫血溶血性贫血再生障碍性贫血肾衰竭维生素B12缺乏叶酸缺乏骨髓细胞生成障碍综合症慢性疾病性贫血溶血性贫血肿瘤相关性贫血的诊断 贫血分级标准 NCI(National Cancer Institute,美国国立肿瘤研究所）标准 WHO(World Health Organization,世界卫生组织)标准 两者主要区别轻中度贫血的分级差别 欧美国家大多采用NCI贫血分级标准 本共识基本上采用NCI标准肿瘤贫血严重程度分级：贫血分级标准109.5986.5636.58J Natl Cancer Inst,1999张之南等，血液病诊断及疗效标准，2007表3
9、 肿瘤贫血严重程度分级（3-4）级别NCI（Hbg/dL）WHO（Hbg/dL）中国（Hbg/dL）40级（正常）1级（轻度）2级（中度）3级（重度）4级（极重度）6.56.512g/dL，女性11g/dL肿瘤相关性贫血(CRA)的流行病学情况A.CRA流行病学调查：欧洲、澳大利亚、中国B.CRA患病率：1040，且有别于其它类型的贫血C.与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异D.针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段国内肿瘤相关贫血的治疗现状 中国贫血调查（2008年）的报告结果 大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl 2000多例患者中，贫血者
10、为757例（35%）因 CRA 接受输注红细胞悬液者82例（10.83%）而接受过 EPO 治疗者仅12例（1.59%）表8 肿瘤相关性贫血的治疗情况（贫血患者757例）贫血程度EPO治疗输血口服铁剂无治疗nnnn百分比（%）百分比（%）百分比（%）百分比（%）000000018924.9757.335.2887.586634043400000000010.8310.8382821.591.591212合计重度贫血中度贫血轻度贫血肿瘤贫血比较中国 vs.欧洲发 生 率相似严重程度女性 男性重度贫血中国较多治疗手段国外贫血治疗比例较高，并以EPO治疗为主要手段治疗指征国外 HB10g/dl 必需
11、治疗 国内 HB78g/dl 才考虑治疗 ECAS VS.CCAS治疗比例 39%12.42%输血比例 14.9%10.83%EPO 比例 17.4%1.59%低危（33）0 5.基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗国内肿瘤相关贫血的治疗现状d对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9与瘤种、肿瘤分期和疾病状态、治疗措施、地区和人种等存在差异起效快 可用于EPO无效的病人中危-1（38）0.肾性疾病 GFR60ml/min/1.两篇荟萃分析的纳入研究对比JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.古根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要
12、关注非化疗相关性贫血的实验室检查表现马学真（青岛市肿瘤医院）肿瘤相关性贫血（Cancer Related Anemia,CRA）肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血进行铁指标研究，根据需要进行补铁a大部分病人未得到治疗，接受纠正贫血者仅在HB8g/dl秦叔逵（南京八一医院）ESAs 和患者的 OS、PFS、肿瘤进展无任何相关性2年 5年内 容前 言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南肿瘤相关性贫血的治疗输血治疗 输血优点 迅速升高血红蛋白水平 输血缺点多 在Hb下降至6g/dl 之前，原则上不考虑输血 可考虑输血当Hb100 fl）,中危-2（22
13、）1.专家委员会决定将2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识进行更新，并且将其升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南加入了指南8 接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择的五官科器械、各种内镜等Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Trials of重度（Hb6g/dl）张明智（郑州大学一附院肿瘤内科）展生存时间（危险比=0.针对不同地区、人种、疾病的类型采取不同的治疗手段表9 输血治疗肿瘤相关贫血不如JCO荟萃分析定义明确本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA，推荐EPO 的使用等级，中
14、国应强于欧美国家JCO荟萃分析结果 4ESAs不会增加死亡率（危险比=0.97；95%CI，0.85至1.1），也不会对无进展生存时间（危险比=0.93；95%CI，0.84至1.04）和疾病进展（危险比=0.92；95%CI，0.82至1.03）产生影响1235ESAs能增加血栓事件的风险（危险比=1.57；95%CI，1.10至2.26）总生存时间和无进展生存时间没有受到基础血红蛋白水平的影响，似乎血红蛋白能达到超过12或13 g/dL的患者具有更长的总生存时间和无进展生存时间对于没有输血的患者，血红蛋白增加比率不会增加不良结果的风险与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1
15、次以上输血的风险内 容前 言肿瘤相关性贫血的概述肿瘤相关性贫血的治疗肿瘤相关性贫血临床实践指南4.1 指南 1 肿瘤相关性贫血诊断以及病情评估Hb11g/dl或者Hb低于基线值2g/dlb肿 瘤 相 关 性 贫 血（非化疗相关）见指南2肿瘤化疗引起的贫血血液学检查b病情评估 贫血严重性 轻度（Hb11g/dl）中度（Hb8g/dl）重度（Hb6g/dl）极重度（Hb4g/dl）症状严重性 生理性症状 心脏症状 肺部症状 伴随症状 心脏病史/失代偿慢性肺疾病脑血管疾病治疗见指南3非肿瘤相关性贫血出血溶血营养缺乏症遗传性肾功能不全单纯性缺铁单独放射治疗根据病因进行治疗a：在很多情况下，患者的血红蛋
16、白基线线值比较高，这很容易就掩盖了正在进行的贫血。古根据近期检查血红蛋白下降值2gdL的患者也需要关注b：血液学检查，包括全血细胞检查，铁蛋白检查，维生素B12检查，叶酸检查，网织红细胞检查，溶血检查等4.2 指南2肿瘤相关性贫血（非化疗相关）的治疗肿瘤相关性贫血（非化疗相关）实体肿瘤根据病因进行治疗 进行铁指标研究，根据需要进行补铁a 如有明显症状进行即进行输血3.4，见指南4 无明显症状密切观察 不适用EPO类药物造血系统恶性肿瘤MDS见指南6其他造血系统恶性肿瘤根据相关指南进行病因治疗 根据症状进行输血c，见指南4 还需要进行研究确定是否适用 EPO类药物治疗a：在使用EPO同时，建议根
17、据情况对患者进行补铁治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8.9b：根据中国输血法规定，只有患者血红蛋白下降到6g/dl,才允许输血c：输血能增加患者血栓形成风险，预防患者血栓形成风险，见指南54.3 指南 3肿瘤化疗相关性贫血治疗肿瘤化疗引起的贫血症状评估重度以上的贫血患者中度并伴随有严重症状的，需立即纠正Hb的患者以往使用EPO无效的患者可以考虑输血并见指南4输血以及使用EPO均能增加患者血栓形成风险a,预防患者血栓形成风险，详见指南5推荐使用EPO药物进行治疗b治疗方法见指南5轻度贫血患者 中度但不伴随有严重症状的，休息和加强营养师即可改善症状的患者有输血过敏史的患者a:2009年6月在J
18、CO杂志发表的荟萃分析表明22 ，输血和EPO类药物仅能增加患者血栓形成风险b:在使用EPO同时，建议根据情况对患者进行补贴治疗，推荐采用静脉注射蔗糖铁，见指南8,94.4 指南4肿瘤患者输血相关适应症肿瘤患者红细胞输注的适应症a以及目标值Hb500mU/mlEPO 40000-60000U 1-3次/周，皮下注射以治疗原发病为主a 输血ba:可以参考NCCN2011年版MDS治疗指南以及其他相关指南b:输血以及相关适应症见见指南 4指南6MDS以及MDS相关性贫血的治疗EPO 20,000 IU每周3次，或者36,000IU每周2次，皮下注射，并跟情况进行补充铁剂a.b4.7 指南7EPO使
19、用方法和剂量EPO 10,000 IU每周 3 次，或 者36,000IU每周1次，皮下注射，1疗程46周有 反 应（第89周Hb上升1g/dl）继续治疗在化疗疗程内 H b 处 于基线水平酌 情 增 加EPO剂量任 何 情 况 下Hb12g/dl,则停止使用EPO，如患者对EPO有反应，且仍有贫血症状，则根据此指南重新进行评估治疗在化疗疗程内Hb持续下降进行输血，见指南4a使用EPO治疗的目的在于减少输血需求，同时提高患者生活质量 b我们期待的疗效是Hb平稳上升（每4周上升幅度为12g/dl），因此EPO的使用剂量应个性化考虑，表中的使用剂量仅供参考 c 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需
20、要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8d对于接受EPO治疗的患者，如何选择铁剂以及剂量，请见指南9无反应有 反 应（H b 上 升1g/dl）讨论功能性缺铁和非缺铁的详细区别 将不同情况的治疗分开铁检查 血清铁 总铁结合力 血清铁蛋白功能性缺铁 铁蛋白800ng/ml 且，转铁蛋白饱和度800ng/ml 或，转铁蛋白饱和度20%考虑补铁a，b不需要补铁指南8-接受EPO治疗患者功能性铁缺乏症的治疗判断以及选择 近年来，肿瘤本身所致的肿瘤相关性炎症越来越引起重视。肿瘤相关性炎症会加大释放炎性细胞因子（如TNF、IL-1、IFN-r），上述因子不仅能够抑制EPO的生成，而且能够抑制储存铁的释放和红系
21、祖细胞的增殖，特别是炎症细胞因子导致了铁调素的升高，铁调素是一种阻碍铁（在网织内皮系统内与巨噬细胞结合）释放至其转运子-转铁蛋白的分子，最终结果就是对造血系统对贫血反应迟钝 强调肿瘤相关性炎症和贫血的关系肿瘤相关性炎症多发性骨髓瘤的沙利度胺和雷利度胺肿瘤相关性贫血(CRA)的流行病学情况c 对于接受EPO治疗的患者，如何判断需要进行功能性铁缺乏的治疗，请见指南8时间跨度：1985 2008中度（Hb8g/dl）红细胞平均体积（MCV）减JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗IPSS:中危-2、高危讨论功能性缺铁和非缺铁
22、的详细区别起效快 可用于EPO无效的病人2，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）张明智（郑州大学一附院肿瘤内科）推荐使用EPO药物进行治疗b朱 军（北京肿瘤医院）*J Bohlius,et al,Lancet 2009;373:1532-425 3.亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深部静脉血栓。2 WHO分型为基础的MDS预后评分系统（WPSS）于世英（武汉同济医院）*J Bohlius,et al,Lancet 2009;373:1532-42国际上，肿瘤相关贫血的治疗指南或共识需立即纠正Hb的患者Darbepoetin Alfa
23、in the Treatment of Patients With重度（Hb6g/dl）极重度（Hb4g/dl）WPSS:极低危、低危、中危专家委员会决定将2010-2011版EPO治疗肿瘤相关性贫血中国专家共识进行更新，并且将其升级为2012-2013版肿瘤相关性贫血临床实践指南亦可应用阿司匹林40-100mg/日口服，以此来预防深部静脉血栓。IPSS:低危、中危-12，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）（优选）肿瘤相关性贫血临床实践指南姚 阳（上海市第六人民医院）表9 输血治疗肿瘤相关贫血中危/2 48 0.极重度（Hb4g/dl）ESAs 和患者
24、的 OS、PFS、肿瘤进展无任何相关性中国一般人群抗HCV阳性率为3.2000多例患者中，贫血者为757例（35%）本指南认为：在权衡导致病毒性肝炎风险方面，治疗 CRA，推荐EPO 的使用等级，中国应强于欧美国家的五官科器械、各种内镜等极重度（Hb4g/dl）3分型以及相关性贫血治疗输血、血浆、血制品等，B12、叶酸缺乏 B12或 叶酸水平低下2，约有3800万人感染丙型肝炎病毒（1992年我国病毒性肝炎血清流行病学调查）WHO（Hbg/dL）1 国际预后评分系统（IPSS）与对照组相比，使用ESAs的试验组能显著降低接受1次或1次以上输血的风险Darbepoetin Alfa in the
25、 Treatment of Patients With基于国内外针对 CRA 研究的进展和相关数据，同时参考国外已有的 CRA 的治疗中国（Hbg/dL）4JCO荟萃分析中，乳腺癌病人占9.遗传性贫血 有家族史两篇荟萃分析对这个砝码的选择重度（Hb6g/dl）溶血 Coombs 试验阳性，DIC试验阳性，结合珠蛋白水平低下，间接胆红素升高肿瘤相关性贫血临床实践指南 细化非化疗相关性贫血的实验室检查表现，必要时作鉴别诊断病因 表现缺铁 转铁蛋白饱和度15%，铁蛋白30ng/mlB12、叶酸缺乏 B12或 叶酸水平低下出血 便潜血阳性或内镜发现出血溶血 Coombs 试验阳性，DIC试验阳性，结合珠蛋白水平低下，间接胆红素升高肾性疾病 GFR60ml/min/1.73m2,EPO水平低下遗传性贫血 有家族史铁粒幼细胞贫血 骨髓中出现大量“环形”铁粒幼红细胞非化疗相关性贫血的实验室检查表现表 4 非化疗相关性贫血的实验检查表现
