1、第四章第四章 药物的临床试验药物的临床试验药药 品品 注注 册册10/20/202210/20/20221新药开发过程新药开发过程批准发明药品发明药品临床前临床前动物实验动物实验人体临床试验人体临床试验审批过程审批过程上市后监测上市后监测10/20/202210/20/20222第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述一、什么是药物的临床试验一、什么是药物的临床试验二、药物的临床试验分期二、药物的临床试验分期三、申请人在临床试验中的责任三、申请人在临床试验中的责任四、修改试验方案、暂停或者终止四、修改试验方案、暂停或者终止 临床试验的情形临床试验的情形 五、小结五、小结 10/20/20
2、2210/20/202231 1、基本概念、基本概念是指是指在在人体人体（病人或健康志愿者）进行药（病人或健康志愿者）进行药物物的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应作用、不良反应和和/或试验或试验药物药物的吸收、分的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。疗效与安全性。一、什么是药物的临床试验一、什么是药物的临床试验第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述10/20/202210/20/20224第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述 药品注册管理办法药品注册管理办法（
3、局令（局令2828号）规定：号）规定：药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食国家食品药品监督管理局品药品监督管理局批准，且必须执行批准，且必须执行药物临床试验质量管药物临床试验质量管理规范理规范（GCPGCP）。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。药品监督管理部门应当对批准的临床试验进行监督检查。申请新药注册，应当进行临床试验。申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药申请仿制药申请和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验和补充申请，根据本办法附件规定进行临床试验 临床试验分为临床试验分为I I、IIII、III III、
4、IVIV期。期。二、药物的临床试验分期二、药物的临床试验分期10/20/202210/20/20225第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述1 1、I I期临床试验期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验。初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。给药方案提供依据。二、药物的临床试验分期二、药物的临床试验分期10/20/202210/20/20226第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述2 2、IIII期临床试验期临床试验治疗作用初步评价阶段。治疗作用初步评价阶段。其
5、目的是初步评价药物其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为为IIIIII期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验。二、药物的临床试验分期二、药物的临床试验分期10/20/202210/20/20227第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述3 3、IIIIII期临床试验期临床试验治疗作用确证阶段。治疗作用确证阶段
6、。其目的是进一步验证药物其目的是进一步验证药物 对对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。盲法对照试验。二、药物的临床试验分期二、药物的临床试验分期10/20/202210/20/20228第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述4 4、IVIV期临床试验期临床试验新药上市后应用研究阶段。新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛其目的是考察在广泛使用条件下的药物
7、的疗效和不良反应，评价在普使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。进给药剂量等。二、药物的临床试验分期二、药物的临床试验分期10/20/202210/20/20229第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述1 1、药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的、药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中机构中选择承担药物临床试验的机构选择承担药物临床试验的机构。2 2、申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准、申请人可以按照其拟定的临床试验用样品标准自行检验自行检
8、验临床试临床试验用药物，也可以验用药物，也可以委托委托本办法确定的药品检验所进行本办法确定的药品检验所进行检验检验；疫；疫苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生苗类制品、血液制品、国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，应当由国家食品药品监督管理局物制品，应当由国家食品药品监督管理局指定的药品检验指定的药品检验所进所进行行检验检验。临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。临床试验用药物检验合格后方可用于临床试验。药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。药品监督管理部门可以对临床试验用药物抽查检验。三、申请人在临床试验中的责任三、申请人在临床试验中的责任10/20/20
9、2210/20/202210第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述3 3、申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案、申请人在药物临床试验实施前，应当将已确定的临床试验方案和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研和临床试验负责单位的主要研究者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书样本等报送国报送国家食品药品监督管理局备案家食品药品监督管理局备案，并，并抄送抄送临床试验单位所在地和受临床试验单位所在地和受理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管理部门。理该申请的省、自治区、直辖市药品监督管
10、理部门。4 4、申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试、申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行的，应当验方案执行的，应当督促其改正督促其改正；情节严重的，可以要求；情节严重的，可以要求暂停暂停或者终止或者终止临床试验，并将情况临床试验，并将情况报告报告国家食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门。有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门。三、申请人在临床试验中的责任三、申请人在临床试验中的责任10/20/202210/20/202211第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述5 5、申请人完成临床试验后，应
11、当向国家食品药品监督管理局、申请人完成临床试验后，应当向国家食品药品监督管理局提交提交临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。临床试验总结报告、统计分析报告以及数据库。6 6、临床试验用药物临床试验用药物应当在符合应当在符合药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的车间的车间制备。制备过程应当严格执行制备。制备过程应当严格执行药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范的要的要求。求。申请人对临床试验用药物的质量负责。申请人对临床试验用药物的质量负责。三、申请人在临床试验中的责任三、申请人在临床试验中的责任10/20/202210/20/202212第一节第一节 药物临床试验概述药物临床试验概述
12、1.伦理委员会未履行职责的；伦理委员会未履行职责的；2.不能有效保证受试者安全的；不能有效保证受试者安全的；3.未按照规定时限报告严重不良事件的；未按照规定时限报告严重不良事件的；4.有证据证明临床试验用药物无效的；有证据证明临床试验用药物无效的；5.临床试验用药物出现质量问题的；临床试验用药物出现质量问题的；6.临床试验中弄虚作假的；临床试验中弄虚作假的；7.其他违反其他违反药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范的情形。的情形。四、修改试验方案、暂停或者终止临床试验的四、修改试验方案、暂停或者终止临床试验的情形情形 10/20/202210/20/2022131.临床试验的病例数应
13、当符合临床试验的病例数应当符合统计学要求统计学要求和和最低病例数最低病例数要求；要求；2.临床试验的最低病例数（试验组）要求：临床试验的最低病例数（试验组）要求：期为期为2030例例 期为期为100例例 期为期为300例例 期为期为2000例例具体要求：具体要求：第二节第二节 中药、天然药物临床试验具体要求中药、天然药物临床试验具体要求10/20/202210/20/2022141.属注册分类属注册分类1和和2的，应当进行临床试验。的，应当进行临床试验。（1）临床试验的病例数应当符合）临床试验的病例数应当符合统计学要求统计学要求和和最低病例数最低病例数要求；要求；（2）临床试验的最低病例数（试
14、验组）要求：）临床试验的最低病例数（试验组）要求：I期为期为20至至30例例 II期为期为100例例 III期为期为300例例 IV期为期为2000例例具体要求：具体要求：第三节第三节 化学药品临床试验具体要求化学药品临床试验具体要求10/20/202210/20/2022151.申请申请未在国内外获准上市销售未在国内外获准上市销售的药物，应当按照注册分类的药物，应当按照注册分类1的的规定进行临床试验。规定进行临床试验。2.申请申请已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售已在国外上市销售但尚未在中国境内上市销售的药品，的药品，应当按照注册分类应当按照注册分类3的规定进行临床试验。的规定进行临床
15、试验。3.申请申请与国内已上市销售药品的剂型不同与国内已上市销售药品的剂型不同，但给药途径相同但给药途径相同的的药品，如果其资料项目药品，如果其资料项目28符合要求，可以按照注册分类符合要求，可以按照注册分类5的规的规定进行临床试验；不符合要求的，应当按照注册分类定进行临床试验；不符合要求的，应当按照注册分类3的规定的规定进行临床试验。进行临床试验。具体要求：具体要求：第四节第四节 进口化学药品临床试验具体要求进口化学药品临床试验具体要求10/20/202210/20/2022164.申请申请已有国家药品标准已有国家药品标准的制剂，如果其资料项目的制剂，如果其资料项目28符合要求，符合要求，可
16、以按照注册分类可以按照注册分类6的规定进行临床试验；不符合要求的，应的规定进行临床试验；不符合要求的，应当按照注册分类当按照注册分类3的规定进行临床试验。申请已有国家药品标的规定进行临床试验。申请已有国家药品标准的准的原料药原料药不需进行临床试验。不需进行临床试验。5.单独申请单独申请进口尚无中国国家药品标准的进口尚无中国国家药品标准的原料药原料药，应当使用其，应当使用其制剂制剂进行临床试验。进行临床试验。具体要求：具体要求：第四节第四节 进口化学药品临床试验具体要求进口化学药品临床试验具体要求10/20/202210/20/2022171.申请申请新药新药应当进行临床试验。应当进行临床试验。
17、2.临床试验的病例数应当符合临床试验的病例数应当符合统计学要求统计学要求和和最低病例数最低病例数要求。要求。3.临床试验的最低病例数（试验组）要求为：临床试验的最低病例数（试验组）要求为：期：期：20例，例，期：期：100例，例，期：期：300例。例。4.注册分类注册分类112的制品应当按新药要求进行临床试验。的制品应当按新药要求进行临床试验。5.注册分类注册分类1315的制品一般仅需进行的制品一般仅需进行期临床试验。期临床试验。6.对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和对创新的缓控释制剂，应进行人体药代动力学的对比研究和临床试验。临床试验。一、治疗用生物制品临床试验具体要求：一
18、、治疗用生物制品临床试验具体要求：第五节第五节 生物制品临床试验具体要求生物制品临床试验具体要求10/20/202210/20/2022181.临床试验的受试者（病例）数应符合临床试验的受试者（病例）数应符合统计学要求统计学要求和和最低受试最低受试者者（病例）数的要求。（病例）数的要求。2.临床试验的最低受试者（病例）数（试验组）要求：临床试验的最低受试者（病例）数（试验组）要求：期：期：20例，例，期：期：300例，例，期：期：500例例3.注册分类注册分类19和和14的疫苗按的疫苗按新药新药要求进行临床试验。要求进行临床试验。4.注册分类注册分类10的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性
19、和的疫苗，提供证明其灭活或者脱毒后的安全性和有效性未发生变化的研究资料，有效性未发生变化的研究资料，可免做可免做临床试验。临床试验。5.注册分类注册分类11的疫苗，一般应按的疫苗，一般应按新药新药要求进行临床试验，但由要求进行临床试验，但由注射途径给药改为非注射途径的疫苗注射途径给药改为非注射途径的疫苗可免做可免做期期临床试验。临床试验。三、预防用生物制品临床试验具体要求：三、预防用生物制品临床试验具体要求：第五节第五节 生物制品临床试验具体要求生物制品临床试验具体要求10/20/202210/20/2022196.注册分类注册分类12和和15的疫苗，一般的疫苗，一般仅需进行仅需进行期期临床试
20、验。临床试验。7.注册分类注册分类13中改变免疫程序的疫苗，中改变免疫程序的疫苗，可免做可免做期期临床试验。临床试验。8.应用于应用于婴幼儿婴幼儿的预防类制品，其的预防类制品，其I期期临床试验应当按照临床试验应当按照先成人、先成人、后儿童、最后婴幼儿后儿童、最后婴幼儿的原则进行。的原则进行。9.每期的临床试验应当在设定的免疫程序每期的临床试验应当在设定的免疫程序完成后完成后进行下一期的进行下一期的临床试验。临床试验。10.对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行对于首次申请在中国上市的疫苗，应进行流行病学流行病学的保护力的保护力试验。试验。三、预防用生物制品临床试验具体要求：三、预防用生物制品临床
21、试验具体要求：第五节第五节 生物制品临床试验具体要求生物制品临床试验具体要求10/20/202210/20/202220第七节第七节 生物利用度和生物等效性生物利用度和生物等效性 生物等效性（生物等效性（BE）：是指）：是指药学等效制剂药学等效制剂或或可替换药物可替换药物在在相同试验条件相同试验条件下，服用下，服用相同剂量相同剂量，其活性成分吸收程，其活性成分吸收程度和速度的度和速度的差异无统计学意义差异无统计学意义。10/20/202210/20/202221第七节第七节 生物利用度和生物等效性生物利用度和生物等效性 生物利用度（生物利用度（BA）：是指药物活性成分从制剂释放吸）：是指药物活
22、性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。收进入全身循环的程度和速度。绝对生物利用度：以静脉制剂为参比制剂获得的药物活绝对生物利用度：以静脉制剂为参比制剂获得的药物活性成分吸收进人体内循环的相对量；性成分吸收进人体内循环的相对量；相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂为参比相对生物利用度：以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂获得的药物活性成分吸收进人体内循环的相对量制剂获得的药物活性成分吸收进人体内循环的相对量10/20/202210/20/202222第八节第八节 化学药物化学药物临床药代动力学研究具体要求临床药代动力学研究具体要求10/20/202210/20/202223一、临床
23、药代动力学研究的定义一、临床药代动力学研究的定义二、临二、临床药代动力学研究的目的、意义床药代动力学研究的目的、意义三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202224一、临床药代动力学研究的定义一、临床药代动力学研究的定义 药物研究的分枝学科药物研究的分枝学科 人体对药物的作用人体对药物的作用 研究药物的吸收、分布、代谢和研究药物的吸收、分布、代谢和排泄的规律排泄的规律10/20/202210/20/202225体体内内过过程程Absorption （吸收）吸收）Distribution（分布）分布）Metabolism（代谢）代谢）Elimi
24、nation（排泄）排泄）定义定义10/20/202210/20/202226 不同剂型对药物吸收的影响不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响不同人群对药物排泄的影响二、临二、临床药代动力学研究的目的、意义床药代动力学研究的目的、意义目的目的10/20/202210/20/202227指导指导临床合理用药临床合理用药指导指导药物开发药物开发指导指导后期临床试验后期临床试验意义意义10/20/202210/20/202228 试验目的试验目的 研究内容研究内容 特殊人群特殊人群 特殊考虑特殊考虑三、临三、临床药代动
25、力学研究的要点床药代动力学研究的要点为什么做？为什么做？做什么？做什么？怎么做？怎么做？10/20/202210/20/202229三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点试验目的试验目的为什么做为什么做试验目的应明确试验目的应明确试验目的紧靠产品立题依据试验目的紧靠产品立题依据试验目的指导试验设计试验目的指导试验设计常见问题：为了试验而试验常见问题：为了试验而试验10/20/202210/20/202230研究内容研究内容做什么做什么吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄健康人群药代动力学研究健康人群药代动力学研究患者药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究特殊人群药
26、代动力学研究三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202231单次给药的药代动力学研究单次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响代谢产物的药代动力学研究代谢产物的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究研究内容研究内容做什么做什么以创新药为例以创新药为例三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202232单次给药的药代动力学研究：单次给药的药代动力学研究：受试者选
27、择受试者选择 样本量样本量 受试药物受试药物 药物剂量药物剂量 采样点的确定采样点的确定 药代动力学参数估计药代动力学参数估计三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202233多次给药的药代动力学研究多次给药的药代动力学研究 采样点采样点 参数估计：参数估计：Tmax、Cmax、T1/2、Cl、Cav、AUCss、DF三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202234 食物对口服药物制剂药代动力学的影响食物对口服药物制剂药代动力学的影响 进食时间进食时间 服药时间服药时间 与空腹用药的比较与空腹用药的比较三、临床药代动力学研究的要点三、临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202235 药物代谢产物的药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究 药物药物相互作用的药代动力学研究药物药物相互作用的药代动力学研究 患者的药代动力学研究患者的药代动力学研究 特殊人群的药代动力学研究特殊人群的药代动力学研究 肝功能受损肝功能受损 肾功能受损肾功能受损 老年人老年人 儿童儿童临床药代动力学研究的要点临床药代动力学研究的要点10/20/202210/20/202236
