1、全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征讲义讲义三、三、防治原则防治原则二、二、多器官功能障碍多器官功能障碍一、一、全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征四、小结四、小结2全身炎症反应综合征讲义1 1、定义、定义2 2、诊断标准、诊断标准3 3、主要临床特征、主要临床特征4 4、病因、病因5 5、始动环节始动环节6 6、发病机制、发病机制3全身炎症反应综合征讲义(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征。败血症也可以指由感染引起的全身炎症反应综合症。4全身炎症反应综合征讲义1
2、9911991年年ACCP/SCCMACCP/SCCM（美国胸科医师学会与危重病医学会）公布的（美国胸科医师学会与危重病医学会）公布的SIRSSIRS临床诊断临床诊断标准标准如下：如下：凡是符合两个或两个以上标准的可诊断为凡是符合两个或两个以上标准的可诊断为SIRSSIRS。表1SIRS临床诊断标准5全身炎症反应综合征讲义 持续高代谢持续高代谢：耗氧量耗氧量、通气量增加、高血糖症、蛋白消耗增多、负氮平衡以、通气量增加、高血糖症、蛋白消耗增多、负氮平衡以及高乳酸血症及高乳酸血症等。等。高动力循环状态高动力循环状态：高：高心输出量、低心输出量、低外周血管阻力。外周血管阻力。过度过度的炎症反应的炎症
3、反应：除全身炎症的典型症状外，还包括多种炎症介质和细胞因：除全身炎症的典型症状外，还包括多种炎症介质和细胞因子的失控性释放。子的失控性释放。6全身炎症反应综合征讲义1 1）感染性因素感染性因素70%左右的SIRS由感染引起，临床多见继发于急性腹膜炎、大面积烧伤等的大肠杆菌和绿脓杆菌所致的败血症。肺部感染也是常见的原因，主要发生在老年人。2 2）非感染性因素非感染性因素严重的组织创伤，如多发性骨折、大面积烧伤、大手术或低血容量性休克等情况下，患者有全身性感染的典型症状，但血中检测不到细菌或内毒素，主要是由创伤的直接损害作用和坏死组织介导的炎症级联反应导致的。急性出血性坏死性胰腺炎也是引起SIRS
4、的一个重要原因。图1SIRS的病因7全身炎症反应综合征讲义1 1、内毒素的全面启动作用内毒素的全面启动作用2 2、器官血流量减少和再灌注损伤器官血流量减少和再灌注损伤3 3、肠屏障功能受损及肠细菌移位肠屏障功能受损及肠细菌移位8全身炎症反应综合征讲义1 1）内毒素的全面启动作用内毒素的全面启动作用内毒素，即脂多糖（LPS）。LPS进入血液循环后，与脂多糖结合蛋白（lipopolysaccharide binding protein,LBP）结合形成复合物。这种复合物通过与单核细胞或巨噬细胞表面高亲和力的受体CD14结合再作用于TLR4受体，引起靶细胞激活并释放一系列的炎症介质。图2内毒素启动全
5、身炎症反应综合征9全身炎症反应综合征讲义图3LPS导致炎症介质泛滥的机制1 1）内毒素的全面启动作用内毒素的全面启动作用10全身炎症反应综合征讲义2 2）器官血流量减少和再灌注损伤器官血流量减少和再灌注损伤严重创伤、休克、急性出血性坏死性胰腺炎、烧伤时重要器官微循环血液灌注减少，引起缺血缺氧，造成器官组织损伤。在复苏治疗后的患者，体内发生缺血-再灌注损伤。缺血再灌注导致大量氧自由基和炎症介质产生、细胞内钙超载、微血管内中性粒细胞与内皮细胞黏附增加，发生广泛的炎症级联反应，造成组织损伤。11全身炎症反应综合征讲义3 3）肠屏障功能受损及肠细菌移位肠屏障功能受损及肠细菌移位有些SIRS患者没有明显
6、的感染灶，但其血培养中可见到肠道细菌，为什么呢？可能原因是多种病因造成肠黏膜的机械屏障结构或功能受损，使大量细菌和内毒素吸收入血，通过门静脉系统进入肝，而且危重病人常有单核巨噬细胞系统功能明显降低，即肝枯否细胞对内毒素的滤过灭活能力下降，造成细菌和内毒素进入体循环，继而激活各处的效应细胞释放炎症介质，导致SIRS的发生和发展。图4肠屏障功能受损及肠细菌移位12全身炎症反应综合征讲义1炎症细胞活化2炎症介质泛滥（1）细胞因子泛滥（2）脂类炎症介质泛滥（3）粘附分子类表达增多（4）氧自由基与NO（5）血浆源性炎症介质大量活化（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛
7、滥入血（二）（二）促炎介质促炎介质/抗炎介质平衡失调抗炎介质平衡失调13全身炎症反应综合征讲义炎症细胞包括：中性白细胞、单核-巨噬细胞、血小板和内皮细胞。它们一旦受到刺激，会发生细胞变形，分泌炎症介质、溶酶体酶或凝血因子，形态上伴有脱颗粒的变化以及细胞表面表达黏附分子，这个过程称为炎症细胞激活（activation of inflammatory cells）（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血14全身炎症反应综合征讲义炎症细胞激活后会释放炎症介质。在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammato
8、ry mediators)。来源于细胞和血浆；通过受体介导发挥作用；可使靶细胞产生第二级炎症介质；一种介质可作用于一种或多种靶细胞；有潜在的致损伤能力。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血15全身炎症反应综合征讲义炎症介质按其来源分为细胞源性和血浆源性，细胞源性又分为细胞因子、脂类炎症介质、黏附分子和自由基。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血表2炎症介质的分类16全身炎症反应综合征讲义细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。
9、细胞因子都是蛋白质；主要由免疫细胞分泌；通过靶细胞上的高亲合性受体作用。细胞因子按其功能分为：肿瘤坏死因子、白细胞介素、干扰素、集落刺激因子、转化生长因子-家族、趋化因子等。目前研究最多和最清楚的是肿瘤坏死因子(TNF-)。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血17全身炎症反应综合征讲义a.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-)TNF-的发现：P.Bruns 发现细菌感染后肿瘤坏死（1900）；W.Coley 用细菌提取物进行肿瘤治疗；Shear从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（1944）；G.Algire 发现L
10、PS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死；OMalley 发现LPS的作用是由一种血清因子（tumor-negrotizing factor）介导；1985 被命名为肿瘤坏死因子(TNF)。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血18全身炎症反应综合征讲义TNF-是参与SIRS和MODS最重要的炎症介质，其细胞来源极为广泛，包括各种免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、表皮细胞、成骨细胞等。TNF-的功能：启动瀑布式炎症级联反应；参与组织细胞损伤；参与创伤后的高代谢；激活凝血系统和补体系统。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度
11、活化及炎症介质泛滥入血图5TNF-参与组织细胞损伤19全身炎症反应综合征讲义b.其他的细胞因子（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血表3其他的细胞因子20全身炎症反应综合征讲义组织细胞损伤时，膜磷脂降解，花生四烯酸的代谢产物增多，其中PGE2和PGI2可以扩张血管，使血管壁通透性增加，但又能抑制巨噬细胞的功能，因此是重要的抗炎介质；TXA2能促进血小板聚集及血管收缩；（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血图6脂类炎症介质的产生和作用21全身炎症反应综合征讲义炎症、烧伤、创伤、休克等病理过程中，中性粒细胞是血液循
12、环中最多、最先到达损伤部位的炎症细胞。中性粒细胞和血管内皮细胞释放大量黏附分子，包括整合素、选择素和免疫球蛋白三个家族等。黏附分子主要介导中性粒细胞和内皮细胞的黏附反应，从而造成白细胞聚集、血栓相成、血管阻塞、内皮损伤，加重缺血。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血图7中性粒细胞粘附引起器官损伤的机制22全身炎症反应综合征讲义组织损伤可以激活补体，从而释放C3a、C5aC3a、C5a可作为趋化因子吸引中性粒细胞到达炎症部位，促进其呼吸爆发，从而释放氧自由基和溶酶体酶等；还刺激嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺。组胺是一种很强的舒血管物质，它与C3a、C5
13、a、激肽一起扩张血管，增加血管通透性，造成血管损害。组织损伤时，内、外源凝血途径均被激活，产生大量的凝血酶，使凝血级联反应不断扩大，形成血栓，造成器官微循环障碍。（一）（一）炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血炎症细胞过度活化及炎症介质泛滥入血图9补体的激活和作用24全身炎症反应综合征讲义在SIRS和MODS的发生发展中，以上各种炎症介质的泛滥起着关键作用。而在炎症介质释放增多的同时，机体的抗炎反应也在增强。炎症细胞既能产生炎症介质，也能生成具有抗炎作用的因子，两者在不同的环节上相互作用，相互拮抗。适量的抗炎介质有助于控制炎症，恢复内环境稳定；抗炎介质过量释放，则引起免疫功能降低及对感染的易感性
14、，即CARS。体内的炎症反应与抗炎反应是对立统一的，二者保持平衡则可维持内环境的稳定。若炎症反应占优势时即表现为SIRS；抗炎反应占优势时则表现为CARS。无论是SIRS还是CARS，都反映机体炎症反应失控，最终导致多器官功能障碍综合征。（二）（二）促炎介质促炎介质/抗炎介质平衡失调抗炎介质平衡失调表4机体内主要的抗炎介质25全身炎症反应综合征讲义三、三、防治原则防治原则二、二、多器官功能障碍多器官功能障碍一、一、全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征四、小结四、小结26全身炎症反应综合征讲义1、定义2、对MODS的认识过程3、MODS的分型4、机体主要器官的功能和代谢障碍27全身炎症反应综合征
15、讲义(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)在严重创伤、感染、休克、烧伤等急性危重病时或在其复苏后，同时或相继出现两个或两个以上原无功能障碍的器官损害，以致机体内环境的稳定必须靠临床干预才能维持的综合征，称为MODS。28全身炎症反应综合征讲义 Tilney(1973)sequential system failure(序贯性系统衰竭）Eiseman(1976)multiple organ failure（MOF）Border(1976)multiple system organ failure（MSOF）Demling（1988）创伤后多系统器官衰
16、竭 ACCP/SCCM(1991)MOF MODS 在第2次世界大战、60年代朝鲜战争中，外科医师发现，创伤、失血性休克等进行大手术的病人，原先健全的器官在术后反而相继出现衰竭，造成很高的死亡率。这一种新的临床综合征引起医学界的广泛重视，并称其为“序贯性器官衰竭”、“多器官衰竭、“多系统器官衰竭”。但是，“多器官衰竭”这一名词过于强调器官衰竭这一终点，未反映衰竭以前的状态。1991年美国胸科医师学会与危重病医学会联合召开大会，将“多器官衰竭”这一术语改为“多器官功能障碍综合征（MODS）”。在第四届国际休克会议，对MODS和SIRS之间的关系进行了争论，有学者认为MODS=SIRS，也有学者认
17、为MODS比SIRS更严重，SIRS是一个过程，MODS是它的结局,MODS发生的本质是SIRS。29全身炎症反应综合征讲义MODS患者发病前器官功能良好；衰竭的器官往往不是原发因素直接损伤的器官；从最初打击到远隔器官功能障碍有几天的间隔；MODS病情发展迅速，死亡率高；除非到终末期，MODS可以逆转，治愈后功能完全恢复。单相速发型单相速发型又称一次打击型，常在休克和创伤后迅速发生，如患者常在休克复苏后1236小时发生呼吸衰竭，继而发生其他器官系统的功能障碍和衰竭，患者在短期内恢复或死亡。双双相相迟迟发型发型又称二次打击型。部分患者在创伤、休克、失血等致伤因素作用下出现第一个器官衰竭高峰后，1
18、2天内经处理即缓解，但35天后病情急剧恶化，发生第二个器官衰竭高峰，可能的原因是机体异常反应。图10MODS的分型30全身炎症反应综合征讲义图11MODS发生时系统器官衰竭的发生率表5553例MODS衰竭器官的数目与死亡率的关系MODS发生过程中肺功能不全的发生率最高，其次是肝，MODS中衰竭器官的数目越多，死亡率越高。31全身炎症反应综合征讲义 发生急性呼吸窘迫综合征ARDS 进行性呼吸困难和紫绀 PaO234.2mol/L ALT、AST、LDH、AKP在正常值上限的2倍以上创伤、休克和全身感染都可引起肝血流量减少，直接影响肝实质细胞和枯否细胞的能量代谢；各种损伤因素促发内源性细菌与毒素的
19、吸收、迁移，进入血液循环，细菌或毒素到达肝脏后，可直接损害肝实质细胞或通过肝枯否细胞合成并释放TNF-、IL-1等多种活性介质造成对肝细胞的损害。33全身炎症反应综合征讲义 急性肾功能衰竭 血浆肌酐持续高于177 mol/L（2 mg/dl）尿素氮大于18 mmol/L（50 mg/ml）休克、创伤等致伤因素引起血流在体内重新分布，肾血液灌流量减少，先损害肾皮质造成肾小球缺血，继而累及髓质造成肾小管缺血；循环中的一些有毒物质（如肌红蛋白、内毒素等）可损伤已缺血的肾小管，造成急性肾小管坏死。34全身炎症反应综合征讲义三、三、防治原则防治原则二、二、多器官功能障碍多器官功能障碍一、一、全身炎症反应
20、综合征全身炎症反应综合征四、小结四、小结35全身炎症反应综合征讲义防治防治感染和感染和创伤创伤及时及时补足血容量，防治休克和缺血补足血容量，防治休克和缺血-再灌注损伤再灌注损伤尽可能尽可能由胃肠道由胃肠道进食进食阻断阻断炎症瀑布炎症瀑布反应反应代谢支持代谢支持36全身炎症反应综合征讲义阻断炎症瀑布反应阻断炎症瀑布反应 由于MODS是多种炎症介质引起的失控性全身炎症反应的结果，因此适当应用炎症介质的阻断剂和拮抗剂在理论上有重要的意义。近年来，阻断瀑布式炎症反应重点放在一些重要的炎症介质，如TNF-和IL-1。但是，如下表所示，随机的多中心的临床实验表明仅仅针对单个炎症介质进行阻断或拮抗效果并不理
21、想。可能原因是炎症介质网络是属于没有“蜘蛛”的网络，应该针对多个靶目标来进行治疗。表6败血症和感染性休克的免疫治疗的随机对照试验37全身炎症反应综合征讲义三、三、防治原则防治原则二、二、多器官功能障碍多器官功能障碍一、一、全身炎症反应综合征全身炎症反应综合征四、小结四、小结38全身炎症反应综合征讲义 全身炎症反应综合征（SIRS）是指感染或非感染因素作用于机体而引起的一种难以控制的全身性瀑布式炎症反应综合征，常在严重创伤、休克、感染时发生，并可能伴有医源性因素，其病因往往是复合性的。在创伤、感染过程中出现的器官微循环障碍、肠道细菌移位、内毒素启动失控性炎症级联反应是SIRS的始动环节。在它们的共同作用下，炎症细胞活化，导致大量炎症介质包括细胞因子、氧自由基与活性酶类大量释放、黏附分子介导中性粒细胞-内皮细胞相互作用增强及补体与激肽系统激活。上述诸因素可引起细胞代谢障碍并进一步导致多器官功能障碍综合征(MODS)。MODS是SIRS进行性发展的严重结局。从SIRS到MODS是一个有规律的循序发展过程，典型的MODS的发病通常要经过局限性炎症反应阶段、有限性全身炎症反应阶段和SIRS/CARS失衡阶段。MODS一旦发生，救治十分困难，因此，应注意预防。目前临床主要采用对症治疗和器官功能支持疗法。39全身炎症反应综合征讲义40全身炎症反应综合征讲义
