1、神经外科阳性菌感染神经外科阳性菌感染的诊治的诊治Part Part 1 1Part Part 2 2Part Part 3 3Part Part 4 423概述u医院感染（hospital-acuqired infection,HAI）是神经外科患者常见并发症，不仅影响患者的预后及转归，同时增加医疗费用，延长住院时间，给患者和社会带来巨大的经济负担。u近期临床研究显示，我国神经外科医院感染患病率在6.37%9.6%，高于同期平均医院感染患病率的3.23%14不同神经外科疾病的HAI发生率2.余英教等.中华医院感染学杂志 2004;14(9):996-998.3.73%4.50%5.34%33.
2、81%67.36%颅内肿瘤轻中型颅脑损伤其他手术重型颅脑损伤高血压脑出血感染发生率5神经外科院内获得性感染高危因素u侵入性操作是神经外科医院感染的首要危险因素3u意识障碍，吞咽、咳嗽等生理反射有不同程度的减弱和消失4u高龄，60 岁，老年人免疫力低下，易发生医院感染3u住院时间长5u手术持续时间长（4小时）u再次手术者u NNIS危险评分0分66手术、穿刺、有创监护增加感染机会 7神经外科感染常见部位8下呼吸道中枢神经系统切口皮肤软组织菌血症胸膜腔其他上呼吸道 泌尿道胃肠道邓敏等。中华医院感染学杂志。2005;15(7):739-7429神经外科术后肺部感染多发的原因u术前吸烟、术中/术后长时
3、间机械性通气u吞咽、咳嗽等生理反射有不同程度的减弱和消失，痰、血和呕吐物等不易排出8.罗良生,李英斌,张健,等.中国临床神经外科杂志.2008;13(10):600-603.1010其它1%念珠菌8%其他G-12%铜绿假单孢菌6%嗜麦芽寡养单孢菌7%肠杆菌9%克雷伯菌16%其他G+6%肠球菌6%溶血葡萄球菌4%表皮葡萄球菌8%金葡菌17%吴承等.神经外科下呼吸道感染5年临床研究.中华医院感染学杂志.2005;15(8):888-91N=547株细菌株细菌11金黄色葡萄球菌是肺炎的主要致病菌 金黄色葡萄球菌是院内肺炎最主要的致病菌2003年美国国家院内感染监测系统报告的ICU院内感染相关致病菌株
4、百分比。Gaynes R.et al.Clin Infect Dis.2005;41:848-54检出率(%)金黄色葡金黄色葡萄球菌萄球菌铜绿假单胞菌肠杆菌属肺炎克雷件菌不动杆菌12不同时期院内获得性肺炎的可能致病菌早期中期晚期1 3 5 10 15 20链球菌 流感杆菌金葡菌金葡菌 MRSA肠杆菌肺克，大肠绿脓杆菌不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌入院时间(天)ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.13神经外科手术部位感染（SSI）u神经外科手术按照切口污染程度可分四类手术类型术后感染率感染手术感染手术脑脓肿、硬脑膜下脓肿、骨髓炎等脑脓
5、肿、硬脑膜下脓肿、骨髓炎等30%80%污染手术污染手术伴有开放性颅骨骨折、头皮裂伤的脑外伤或头伴有开放性颅骨骨折、头皮裂伤的脑外伤或头皮裂伤超过皮裂伤超过4h的手术的手术10%25%清洁污染手术清洁污染手术进入鼻旁窦或乳突的手术，修补颅骨骨折或无进入鼻旁窦或乳突的手术，修补颅骨骨折或无菌技术有明显缺陷者菌技术有明显缺陷者6.8%15%清洁手术清洁手术选择性非急症手术选择性非急症手术2.6%5%靳桂明,董玉梅,余爱荣,等.开颅手术后颅内感染流行病学调查的荟萃分析J.中国临床神经外科杂志,2007,12(3):149-151.14神经外科手术部位相关感染病原菌分布Mohnarin脑脊液常见分离菌株
6、及分离率王进,肖永红.中华医院感染学杂志.2010;20(16):2405-2408.15神经外科术后颅内感染危险因素分析严勇，于明琨*。神经外科术后颅内感染危险因素分析。中华神经外科杂志。2008；24（11）：862-863。16前言u文献报道开颅手术后颅内感染的发生率为8 8，手术后脑膜炎的发生率为6 6。长征医院神经外科从20042004年到20072007年2 2月开展手术33893389例，其中5959例发生了颅内感染，大多数为细菌性脑脊膜炎或脑室炎。u通过对长征医院从20042004年20072007年2 2月及神经外科手术相关颅内感染的病例资料的统计分析，旨在找出颅内感染的主要
7、原因，寻找避免颅内感染的对策。17对象和方法 颅内感染的诊断标准（根据卫生部医院感染诊断标准（试行）中有关颅内感染的规定）u1发热、颅高压症状(头痛、呕吐、婴儿前囟张力高、意识障碍)之一、脑膜刺激征(颈抵抗、布、克氏征阳性、角弓反张)之一、脑脊液(CSF)呈典型的炎性改变；或虽脑脊液白细胞仅轻至中度升高，但经抗菌药物治疗，症状体征消失，脑脊液恢复正常。18u 2在应用抗生素过程中，出现发热、不典型颅高压症状体征、脑脊液白细胞轻度增多，并具有下列情况之一:脑脊液涂片找到细菌。有颅脑侵袭性操作(如颅脑手术、颅内穿刺、颅内植入物)史，或颅脑外伤或腰椎穿刺史。脑膜附近有感染灶(如头皮切口感染、颅骨骨髓
8、炎等)或有脑脊液漏者。u依据此标准，本组颅内感染病例均诊断为细菌性脑脊膜炎或脑室炎。19颅内感染组的临床资料u性别：男性39例，女性20例；u年龄：672岁，平均45.25岁；u治疗结果：治愈46例，好转6例，无效2例，死亡6例。u颅内感染的发生时限：140天，平均9.25天。20u疾病分类：n中枢神经系统肿瘤（包括脑膜瘤、听神经瘤、胶质瘤、垂体瘤、室管膜瘤等）31例，n外伤及高血压脑出血16例，n血管病（包括动脉瘤、血管母细胞瘤、海绵状血管瘤等）7例，n其他（包括脑脓肿、颅底凹陷畸形、蛛网膜囊肿等）5例。21对照组：共60例：性别比：男性26例，女性34例；年龄：1371岁之间，平均43.2
9、8岁；疾病分类：中枢神经系统肿瘤31例，外伤及脑出血共11例，血管病4例，其他14例（包括颅底凹陷畸形、蛛网膜囊肿、脑积水和颅骨缺损）。22统计学方法 单因素分析：n四格表2检验、nX列2检验，n两个独立样本非参数检验（Kolmogorov-Smirnow Z双样本检验法）。多因素分析：n二项logistic多元线性回归23危险因素：u 性别u 年龄u 手术部位u 手术时机u 手术次数（单次住院时间）u 手术持续时间u 颅内感染发生时的GCS评分u 是否开放气窦是否置入人工硬脑膜、u 硬脑膜的缝合方式u 脑室外引流u 引流管、u 腰大池引流、u 分流（包括脑室腹腔分流、蛛网膜囊肿腹腔分流、脑室
10、心房分流等）u 脑脊液漏u 全身合并症（包括高血压、糖尿病、冠心病等）u 合并感染u 腰穿次数（颅内感染前）u 二次手术（肿瘤复发）24结果：u单因素分析：（P0.05)n男性n后颅窝手术n置入人工硬脑膜n硬脑膜未予严密缝合n脑室外引流n术后伤口置管引流n腰大池引流n脑脊液漏n合并全身其他部位感染2526多因素分析：（P0.05)u后颅窝手术u置入人工硬脑膜u脑室外引流u术后置管u合并全身其他部位的感染2728讨论u后颅窝手术及颅内感染n枕骨骨质坚硬，手术区域暴露困难，操作空间小，后颅窝内解剖结构复杂，手术常需借助显微镜，手术时间长，术中感染机会增加；n手术入路临近乳突气房，术中可能造成气窦开
11、放；n后枕部脂肪等软组织肥厚，需分多层缝合肌肉和皮肤，术后仰卧体位可造成伤口受压，易发生伤口感染、裂开和脑脊液漏；29u脑室外引流及颅内感染n脑室外引流造成中枢神经系统和外界环境的开放性沟通，在更换引流瓶、引流袋等操作过程中，或通过引流管腔内或及周围组织间的固有空隙，细菌可逆行进入脑室系统，引发中枢神经系统感染。n本组59例颅内感染中有17例行脑室外引流，而对照组60例中仅6例行脑室外引流，两者具有显著性差异。n有研究进一步报道：颅内感染的发生率及脑室外引流的持续时间呈正相关，这也从另一个角度证实了脑室外引流是颅内感染的危险因素 30u伤口置管引流及颅内感染n及脑室外引流相似，同样造成深部组织
12、和外界环境的开放性通道，但可能由于引流管内端未直接通入中枢神经系统，作为颅内感染的危险因素，并不如脑室外引流那样显著。n目前大多数报道认为伤口（皮下、帽状腱膜下或骨瓣下）引流不是颅内感染的危险因素n本组数据单因素分析和多因素分析的结果其p值分别为0.009和0.014，具有显著统计学意义；这及Kourbeti等的研究结果一致 31u合并其他部位感染及颅内感染n合并其他部位感染者全身条件差，外界和/或自身细菌可能通过血液、手术切口、引流管等途径进入颅内，引起中枢神经系统感染 n59例颅内感染中有18例合并全身感染，其中有5例为两处以上感染，10例培养出两种以上的细菌；60例对照则仅有4例有合并感
13、染，全为单一部位，仅一例培养出两种以上细菌。（p0.015）32u人工硬脑膜及颅内感染n人工硬脑膜由于材料的特殊性，细菌易在表面和微孔中贴附，如果术中无菌操作不严格，一旦有细菌侵入，抗菌药物和机体免疫系统均难以发挥有效的抗菌效应，使颅内感染迁延不愈；n临床上遇到这种情况，常需经再次手术将人工补片取出，颅内感染才能得到控制。n有报道称异物植入是术后颅内感染最显著的危险因素，但也有研究认为植入人工材料不会增加颅内感染的发生率，这一问题的解决尚依赖更多有说服力的研究数据。33MRSA感染导致患者病情加重6.430.29.726.501020304032%49%15%29%0102030405060C
14、ombes A.et al.Am J Respir Crit Care Med Vol.2004;170:786-79234l 肺炎和手术部位感染是院内最常见的感染类型，病死率高l G+菌是院内肺炎最主要的致病菌之一，G+菌耐药现象日益严重、危害极大l 早期诊断、早期治疗，是提高患者生存率的有效手段小 结3536MRSA 院内感染的危险因素危险因素患者自身因素u年龄：老年人和新生早产儿u免疫力低下，基础疾病严重uMRSA定植：定植的患者比未定植者易感医源性因素l长期使用抗生素者：多变量分析发现使用氨基糖苷类、大环内酯类和碳青霉烯类等都是单独的具有显著意义的危险因素l介入性或手术操作：各种插管、
15、人工瓣膜、假体植入等可损伤人体的正常屏障，使MRSA易于侵入l医院的级别：MRSA感染及医院的级别呈正比，三级教学医院最易发生MRSA医院感染l科室：烧伤科、脑外科、新生儿和早产儿病房及重症监护病房的MRSA感染率最高l住院时间：住院时间越长，越易发生MRSA感染l消毒隔离措施：执行严格的消毒隔离措施病房MRSA发生率低MRSA感染复发的危险因素u入住疗养所u过去6个月内曾接受住院治疗者u过去3个月内曾接受抗菌药物治疗者u留置导尿管37早期诊断尤为关键痰涂片的预报性；在痰涂片的预报性；在1-2h内报告可能有内报告可能有G+菌感染：菌感染：革兰染色可缩短感染诊断时间:第一组第一组第二组第二组P值
16、值诊断方法诊断方法临床症状临床症状+影像学影像学临床症状临床症状+革兰染色革兰染色阳性结果阳性结果N28387.91.74.50.6Matsushima.A.et al.The Journal of TRAUMA Injury,Infection,and Critical Care.2007,2(65):309-315呼吸道感染患者诊断例数分析38诊断其他相关指标l 其他重要指标：ESR(血沉)、CRP（C反应蛋白）、PCT（降钙素原）、NAP（碱性磷酸酶染色）、白介素、肿瘤坏死因子等l CRP(临床上一般8mg/L为正常,感染时升高)、PCT均可早期快速鉴别细菌感染，且PCT的敏感性及特异度
17、均优于CRPl 合格痰标本、PSB（保护性毛刷）、BALF（肺泡灌洗液）等标本的定量、半定量培养+药敏3940MRSA 经验性治疗具有特殊地位nMRSAMRSA早期诊断和治疗明显改变预后早期诊断和治疗明显改变预后q等待病原学诊断，延误经验性治疗等待病原学诊断，延误经验性治疗q升阶梯治疗并不能改善预后升阶梯治疗并不能改善预后n需要改变的抗感染策略需要改变的抗感染策略q具有高危因素的重症患者具有高危因素的重症患者q经验性治疗应覆盖经验性治疗应覆盖MRSAMRSAq积极寻求病原学证据从而针对性治疗积极寻求病原学证据从而针对性治疗Rubinstein E et al.Clinical Infectio
18、us Diseases 2008;46:S3788541具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强 万古霉素临床应用中国专家共识（2011版）J.中国新药及临床杂志,2011,30(8):e561-573.MRSA肺炎的经验性治疗42经验性选择恰当抗菌药物原则神经外科病人颅内感染及肺部感染等并发症多，应神经外科病人颅内感染及肺部感染等并发症多，应选择选择安全性高安全性高的抗菌药物的抗菌药物G+球菌是肺炎主要致病菌，且耐药现象严重，应选球菌是肺炎主要致病菌，且耐药现象严重，应选择择抗菌活性强抗菌活性强的药物的药物 符合药物经济学原则、耐药选择压力小耐药选择压力小、局部浓度 高、快速起效43
19、三种G+G+菌药物抗菌活性比较致病菌致病菌斯沃斯沃万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁粪肠球菌粪肠球菌屎肠球菌屎肠球菌MSSAMRSA凝固酶阴性凝固酶阴性葡萄球菌葡萄球菌 Gllbert DN 主编。热病中国医药科技出版社出版。2007年第37版69页*+通常临床有效或敏感菌超过60；缺乏临床试验或3060敏感菌；临床无效或敏感菌少于3044抗生素血脑屏障渗透情况易透入易透入炎症时达有效浓度炎症时达有效浓度炎症时达一定浓炎症时达一定浓度度不易透入不易透入利奈唑胺 青霉素头孢呋辛 万古霉素二性霉素B磺胺药氨苄西林 头孢噻肟 氨基糖苷类多粘菌素类甲硝唑哌拉西林 头孢曲松 耐酶青霉素类克林霉素异烟肼氧氟
20、沙星 头孢他啶 第一代头孢菌素利福平环丙沙星 头孢唑肟 头孢哌酮乙胺丁醇 亚胺培南 头孢吡肟吡嗪酰胺 帕尼培南 头孢匹罗氟康唑美罗培南 氨曲南氟胞嘧啶磷霉素45IDSA MRSA指南的推荐 对于院内/社区的MRSA 肺炎，在对于抗菌药物敏感的情况下，利奈唑胺600mg q12h静脉/口服（AII）或者静脉使用万古霉素（AII）或者克林霉素600mg静脉/口服一天三次（BIII）。被推荐使用7-21天，疗程取决于感染的程度Liu C,et al.CID 2011;52(3):e18-e5546各种 MRSA 感染抗生素使用疗程 感染类型治疗时间 肺炎721d 非复杂性2周 复杂性4-6周 儿童2
21、-6周 中枢神经系统感染 脑膜炎2周 脑脓肿、硬膜下积脓和硬脊膜下脓肿4-6周 细菌性海绵窦或静脉窦栓塞4-6周中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染及化疗杂志.2011;11(6):401-41447感染类型治疗时间中性粒细胞减少伴发热持续直至ANC0.5109/L骨关节感染 化脓性骨髓炎至少8周 化脓性关节炎3-4周心内膜炎 天然瓣膜感染性2周 人工瓣膜感染性2周皮肤及软组织感染1-2周中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染及化疗杂志.2011;11(6):401-414各种 MRSA 感染抗生素使用疗程48我国MRSA感染治疗策略专家共
22、识药物种类药物特点去甲万古霉素u其抗菌谱及抗菌作用及万古霉素相仿，临床适应证及万古霉素相同u但本品临床应用剂量较小，治疗MRSA感染的临床资料少替考拉宁u本品对多数金葡菌的抗菌作用及万古霉素相仿，但凝固酶阴性葡萄球菌中部分溶血葡萄球菌耐药u临床用于严重感染（如菌血症、心内膜炎、脑膜炎等）的临床资料极少利奈唑胺u主要作用于革兰阳性球菌包括金葡菌及MRSA，本品对VISA、VRSA、万古霉素耐药肠球菌（VRE）和部分厌氧菌亦具抗菌活性u主要适用于耐药革兰阳性球菌所致严重感染，包括MRSA复杂性SSTI、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎u组织穿透性好，尤其在肺泡衬液内药物浓度高。对革兰阳性球菌包括MR
23、SA感染的疗效和安全性良好利福平u本品对葡萄球菌属包括金葡菌中MSSA和部分MRSA（包括CA-MRSA）及凝固酶阴性葡萄球菌具强大抗菌活性u单独应用利福平细菌易产生耐药性，因此很少单独用于细菌感染。有学者认为不宜推荐本品用于MRSA感染中华医学会甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染治疗策略专家组.中国感染及化疗杂志.2011;11(6):401-414用于治疗 MRSA 的抗菌药物特点49中枢神经系统感染抗菌药物经验治疗 感染类型/伴随情况病原体首选治疗备选治疗细菌性脑膜炎金黄色葡萄球菌，链球菌，流感嗜血杆菌万古霉素1g iv q12h+头孢曲松利奈唑胺600mg iv q12h+头孢曲松颅脑手术
24、后肺炎链球菌，金葡球菌，表皮葡萄球菌，肠杆菌科，铜绿假单胞菌万古霉素1g iv q12h+头孢他啶或头孢吡肟或美洛培南或帕尼培南/倍他米隆或头孢哌酮/舒巴坦利奈唑胺0.6g iv q12h+抗革兰阴性菌药物脑室腹腔分流术后(脑室炎/脑膜炎)表皮葡萄球菌，金葡球菌，革兰阴性杆菌美罗培南+万古霉素1g iv q12h利奈唑胺0.6g iv q12h+抗革兰阴性菌药物国家抗微生物治疗指南.人民卫生出版社.2012年12月第1版.海绵静脉窦炎5051病例1u患者，魏XX，8岁，2013年10月8日以“步态不稳，双下肢乏力2周”为主诉入院，行走呈“醉酒状”，伴头晕，视物模糊，症状反复，入院求诊。门诊行头
25、颅CT示“四脑室区占位，幕上脑室积水”，眼底检查示“双眼视乳头水肿”，拟“四脑室区占位”收治入院。入院后结合病史，体征及辅助检查，患者目前“四脑室区肿瘤伴梗阻性脑积水，”有手术指征，相关检查未见明显禁忌症，拟限期手术治疗。52术前53手术情况u10月10日患者在全麻下行“枕下开颅四脑室肿瘤切除术+脑脊液漏修补术+右侧脑室枕角穿刺脑室外引流术”。u10月19日病理报告(四脑室肿瘤)髓母细胞瘤，WHOIV级。u10月22日，患者在全麻下行“右侧脑室穿刺置管皮下储液安置术+右侧脑室枕角脑室外引流管拔除术”u12月12日，患者在全麻下行“右侧脑室引流管及皮下储液囊摘除术”54术后55患者体温10-10
26、第一次手术12-13第三次手术12/13-12/26美平美平0.5g q8h10-22第二次手术56白细胞计数57腰穿记录5811-14送检药敏结果59病例2 患者李某，男，60岁，以“反复头部胀痛2个月，加重10天为主诉入院”就诊于中国人民解放军第92医院，查鼻咽部CT提示：1、左侧鼻窦及鼻腔内占位，符合嗅神经母细胞瘤影响表现。2、全副鼻窦炎：鼻中隔偏曲；双侧下鼻甲肥大。3、双侧颈部淋巴结肿大。为进一步诊治，于2015年1月26日就诊我院，门诊以“鼻腔鼻窦嗅神经母细胞瘤”收治入院。60入院查体 T：36.7，P：109次/分,R：18次/分,BP：130/84mmHg。神志清楚，双肺呼吸音清
27、。未闻及干湿性啰音。左鼻腔鼻中隔前端亦可见一肿物，表面尚光滑，未见溃疡，边界尚清，表面未见渗血。双侧中鼻道少许分泌物，伴嗅觉减退。鼻窦MR提示肿物及颅内有沟通，鼻腔分泌物送脑脊液培养提示葡萄糖6.37mmol/L，考虑脑脊液鼻漏。61术前621-26鼻道分泌物检查63手术情况 2月3日患者在全麻下行“鼻内镜下左鼻腔前颅底肿瘤切除+脑脊液漏修补+左上颌窦筛窦、蝶窦、额窦开放术”。64术后情况 患者术后2月4日予舒普深3g/q12h抗感染治疗，2月15日予复查MR副鼻窦平扫，提示左侧额叶异常信号灶，周边可见水肿带，脑中线略向右偏，考虑脑脓肿可能，请神经外科会诊，予利奈唑胺 600mg/q12h 口
28、服。65术后MRI66转诊神外2月17日病人转诊神外，考虑脑脓肿，予哌拉西林他唑巴坦3.375g/q6h+利奈唑胺 600mg/q12h 口服抗感染治疗。67抗菌治疗后复查CT682-26日左额钻孔穿刺取脓液69脓肿穿刺后复查CT70脓液培养71体温72影像学732011年IDSA指南推荐利奈唑胺治疗MRSA所致的中枢神经系统感染疾病推荐治疗方案推荐等级中枢神经系统感染 脑膜炎万古霉素利奈唑胺B-IIB-II脑脓肿硬膜下脓肿脊硬膜外脓肿海绵体脓毒性血栓及硬脑膜静脉瘘万古霉素利奈唑胺TMP-SMXB-IIB-IIC-III/ND74利奈唑胺治疗MRSA肺炎及SSTI的推荐级别及万古霉素相当疾病推
29、荐治疗方案推荐等级肺炎利奈唑胺(600 mg PO/IV BID)万古霉素(15-20 mg/kg IV Q8-12)克林霉素(600 mg PO/IV TID)A-IIA-IIB-III/A-IISSTI化脓性蜂窝织炎利奈唑胺、克林霉素、TMP-SMX、多西环素、米诺环素A-II非化脓性蜂窝织炎利奈唑胺、内酰胺类(如：头孢菌素和双氯西林)、克林霉素、内酰胺类和/或TMP-SMX或四环素A-II复杂性皮肤软组织感染利奈唑胺万古霉素达托霉素特拉万星克林霉素A-I/A-IIA-I/A-IIA-I/NDA-I/NDA-III/A-II75斯沃的组织分布浓度是治疗MRSA肺炎的重要保证1.Grazia
30、ni 1988;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 2000;9.Stahl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.SmPC;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.762014年亚洲年亚洲MRSA院内获得性肺炎共识指出院内获得性肺炎共识指出年龄65岁；肾功能不全或正在使用肾毒性药物；万古霉素MIC值1.5mg/LVISA/hVISA（万古霉素中介金黄色葡萄球菌异质性金黄色葡萄球菌）万古霉素治疗失败或无法耐受万古霉素治疗时此时应选用利奈唑胺（斯沃）作为MRSA肺炎治疗的一线药物Cao B,et al.Clin Respir J.2014 Apr 14.77总结 肺部和手术部位感染是神经外科患者除中枢外的感染的主要部位，MRSA已成为神经外科患者感染最主要的致病菌，且耐药严重。早期诊断尤为关键，多种诊断指标结合相关的高危因素为临床诊断提供重要参考 指南对利奈唑胺在G+的治疗有较高推荐地位，并在我科内得到一定的临床验证。7879谢谢！
