1、不不 宁宁 腿腿 综综 合合 征征Restless Legs Syndrome 一种常见的中枢神经系统疾病；一种常见的中枢神经系统疾病；一种夜间性四肢，主要是下肢发生不愉快感一种夜间性四肢，主要是下肢发生不愉快感觉，而导致肢体发生异常运动的疾病；觉，而导致肢体发生异常运动的疾病；1 人群患病率人群患病率3%15%，平均，平均5%成人患病率成人患病率14%65岁患病率岁患病率25%妊娠妇女患病率妊娠妇女患病率11%33%缺铁性贫血者患病率缺铁性贫血者患病率24%尿毒症患者患病率尿毒症患者患病率17%57%2 多中年发病，儿童和青少年也可发病。多中年发病，儿童和青少年也可发病。随年龄增长随年龄增长
2、RLS 发病率呈现出增高的趋势。发病率呈现出增高的趋势。女性发病率高于男性，约为女性发病率高于男性，约为2：1。20岁以前出现症状者多达岁以前出现症状者多达45%（47例）。例）。得到正确诊断的平均年龄为得到正确诊断的平均年龄为50岁。岁。232例例RLS病人中，阳性家族史者发病年龄平均为病人中，阳性家族史者发病年龄平均为35.4岁，明显小于无阳性家族史者（平均岁，明显小于无阳性家族史者（平均47.2岁）。岁）。3 RLS的病因的病因 RLS 的病因及发病机制尚不十分明确。的病因及发病机制尚不十分明确。可分为可分为原发性原发性和和继发性继发性。与中枢神经系统兴奋性过高、多巴胺、与中枢神经系统兴
3、奋性过高、多巴胺、铁、阿片等的代谢异常有关；铁、阿片等的代谢异常有关；缺铁性贫血，叶酸、维生素缺铁性贫血，叶酸、维生素B12缺乏缺乏 妊娠妊娠 糖尿病糖尿病 毛细血管扩张毛细血管扩张 尿毒症尿毒症 周围神经病周围神经病 脊髓病脊髓病4发发 病病 机机 制制 目前认为与其发病相关的因素有：目前认为与其发病相关的因素有：遗传因素遗传因素 中枢多巴胺能功能异常中枢多巴胺能功能异常 铁代谢异常铁代谢异常 脊髓传导通路病变等异常脊髓传导通路病变等异常 其中，中枢多巴胺能功能异常在其中，中枢多巴胺能功能异常在RLS发病发病中可能起了关键作用中可能起了关键作用。5遗遗 传传 因素因素 常染色体显性遗传，常染
4、色体显性遗传，5092%原发性原发性RLS有阳性家族史，有阳性家族史，RLS 在单卵双胎孪生子中的发病率有很高在单卵双胎孪生子中的发病率有很高的一致性，的一致性，在一项对在一项对12对单卵双胎孪生子的研究中有对单卵双胎孪生子的研究中有10对呈现出对呈现出RLS发病一致性，表明遗传因素与发病一致性，表明遗传因素与RLS的发生发展有关。的发生发展有关。目前认为，目前认为，RLS为常染色体显性遗传。为常染色体显性遗传。6多巴胺障碍多巴胺障碍 多巴胺治疗试验有效，证明了多巴胺治疗试验有效，证明了RLS中存在多巴中存在多巴胺功能障碍。胺功能障碍。研究证实中枢多巴胺能系统，特别是黑质纹状研究证实中枢多巴胺
5、能系统，特别是黑质纹状体及中脑皮质边缘系统与体及中脑皮质边缘系统与RLS发病有关。发病有关。脑功能成像研究也发现，在脑功能成像研究也发现，在RLS患者纹状体有患者纹状体有轻微的多巴胺能变化，轻微的多巴胺能变化，黑质致密部的病理检查却没有发现多巴胺的减黑质致密部的病理检查却没有发现多巴胺的减少。少。中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多中枢神经其他多巴胺通路而不是黑质纹状体多巴胺通路的神经元退变与巴胺通路的神经元退变与RLS发病密切相关。发病密切相关。7缺铁缺铁 RLS病人症状波动的节律与铁代谢节律相病人症状波动的节律与铁代谢节律相似：血清铁在中午高而在午夜最低。似：血清铁在中午高而在午夜最低
6、。动物模型进行铁剥夺实验的研究结果也支持动物模型进行铁剥夺实验的研究结果也支持RLS可能与中枢神经系统铁缺乏有关，可能与中枢神经系统铁缺乏有关，RLS 的症状严重程度与血清铁蛋白水平呈负的症状严重程度与血清铁蛋白水平呈负相关。相关。8脊髓上位神经中枢的作用脊髓上位神经中枢的作用 局灶性脊髓传递通路异常及脊髓异常病变局灶性脊髓传递通路异常及脊髓异常病变可能使脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的可能使脊髓上位神经元对脊髓发放抑制冲动的作用缺失，导致脊髓屈肌反射敏感性增高，引作用缺失，导致脊髓屈肌反射敏感性增高，引起起RLS或周期性肢体运动（或周期性肢体运动（PLM）。）。脊髓麻醉后可出现短暂的脊髓麻
7、醉后可出现短暂的RLS症状。症状。脊髓病变或损伤后可引起脊髓病变或损伤后可引起PLM症状发作。症状发作。9周围神经病变周围神经病变 感觉传入通路障碍在感觉传入通路障碍在RLS发病中起重要做用；发病中起重要做用；许多许多RLS患者感觉和运动神经传导速度异常；患者感觉和运动神经传导速度异常；神经活检发现神经活检发现RLS患者的轴索有轻度萎缩；患者的轴索有轻度萎缩；糖尿病、尿毒症、维生素缺乏、癌肿等是糖尿病、尿毒症、维生素缺乏、癌肿等是 RLS的常见病因，而这些疾病多可引起周围神的常见病因，而这些疾病多可引起周围神经病变；经病变；10血管因素血管因素 由于血管疾病导致腿部代谢产物的堆积所由于血管疾病
8、导致腿部代谢产物的堆积所致；致；腿部运动可促进血液循环，使症状减轻；腿部运动可促进血液循环，使症状减轻；血管扩张剂可减轻症状；血管扩张剂可减轻症状；其它其它 有人提出有人提出RLS与脊髓、网状结构、运动神与脊髓、网状结构、运动神经元病变有关，但缺乏证据；经元病变有关，但缺乏证据；11分分 类类 原发性原发性 继发性继发性 尿毒症尿毒症 缺铁性贫血缺铁性贫血 妊娠妊娠 癌肿癌肿 临临 床床 表表 现现 各年龄组均可发病各年龄组均可发病 40岁的成人多岁的成人多 女性约多于男性女性约多于男性12感觉异常感觉异常 大多数患者出现下肢不愉快的感觉，主要表大多数患者出现下肢不愉快的感觉，主要表现为下肢肌
9、肉深部的感觉异常；现为下肢肌肉深部的感觉异常；其中其中20%的患者描述为疼痛，大多数患者对的患者描述为疼痛，大多数患者对感觉异常症状常难以描述或模糊不清，为小腿深感觉异常症状常难以描述或模糊不清，为小腿深部的一种难以忍受的非痛性不适感；部的一种难以忍受的非痛性不适感；麻刺、烧灼、蚁走、电击、抓揉感、水流在麻刺、烧灼、蚁走、电击、抓揉感、水流在下肢运行，爬虫蠕动样感觉；下肢运行，爬虫蠕动样感觉；感觉异常范围及程度因人而异，波动较大；感觉异常范围及程度因人而异，波动较大；13 生理节奏紊乱，影响睡眠。症状在清醒安静生理节奏紊乱，影响睡眠。症状在清醒安静状态下发生，卧床休息和试图入睡时加剧；状态下发
10、生，卧床休息和试图入睡时加剧；病程波动，缓慢进行性发展病程波动，缓慢进行性发展 多局限于下肢，双侧较多多局限于下肢，双侧较多 有昼夜节律，白天较轻有昼夜节律，白天较轻 修息时发病，夜间入睡后最重修息时发病，夜间入睡后最重 活动后减轻活动后减轻14周期性肢体运动症周期性肢体运动症(periodic limb movements,PLMs)在非快动眼睡眠期间出现的肢体间歇性、在非快动眼睡眠期间出现的肢体间歇性、刻板性、重复性骨骼肌一过性痉挛；刻板性、重复性骨骼肌一过性痉挛；典型患者每夜典型患者每夜5 40秒发作一次，持续秒发作一次，持续0.5 5.0秒；秒；有时呈节律性的屈曲运动；有时呈节律性的屈
11、曲运动；15 PLMS主要累及下肢，出现下肢踝、膝、主要累及下肢，出现下肢踝、膝、甚至髋关节的屈曲，大拇趾背伸；甚至髋关节的屈曲，大拇趾背伸；上肢也可累及；上肢也可累及；PLMS较常见，在老年人特别多见，大较常见，在老年人特别多见，大多数情况下与多数情况下与RLS无关，由其他疾病所致；无关，由其他疾病所致；多导睡眠图检查多导睡眠图检查70%90%RLS患者发生患者发生PLMS；随病情进展，随病情进展，RLS患者可因出现患者可因出现PLMS症症状而惊醒，影响睡眠。状而惊醒，影响睡眠。16多导睡眠图多导睡眠图(polysomnography)有助于确定有助于确定夜间睡眠障碍和夜间睡眠障碍和PLMS
12、；病人常诉说夜间有不适感；病人常诉说夜间有不适感；影响病人的社会生活；影响病人的社会生活；不自主运动有时也可见于清晨；不自主运动有时也可见于清晨；17睡眠障碍睡眠障碍 94%的的RLS 有夜间睡眠障碍，以入睡困难有夜间睡眠障碍，以入睡困难和夜间睡眠时间缩短常见；和夜间睡眠时间缩短常见；RLS入睡困难，以致很长时间才能入睡，入睡困难，以致很长时间才能入睡，导致夜间睡眠时间缩短；导致夜间睡眠时间缩短；患者因在睡眠过程中经常发生患者因在睡眠过程中经常发生PLMS症状，症状，处于似睡非睡的半睡半醒状态；处于似睡非睡的半睡半醒状态；患者常要起床活动，辗转反侧严重者患者常要起床活动，辗转反侧严重者,每夜每
13、夜睡眠仅睡眠仅1 2 h，从而导致白天睡眠过多；，从而导致白天睡眠过多；症状严重者，白天甚至发生发作性睡眠，症状严重者，白天甚至发生发作性睡眠，出现呼吸暂停；出现呼吸暂停；18不自主运动不自主运动 RLS 患者常出现下肢不自主运动；患者常出现下肢不自主运动；不自主运动随时发生，或定期发生；不自主运动随时发生，或定期发生；运动形式变化多样，典型者出现下肢踝、运动形式变化多样，典型者出现下肢踝、膝、甚至髋关节反射性屈曲和肌痉挛；膝、甚至髋关节反射性屈曲和肌痉挛；症状常在卧床休息，准备入睡时发生；症状常在卧床休息，准备入睡时发生；此时脑电图检查有重要的诊断及鉴别诊此时脑电图检查有重要的诊断及鉴别诊断
14、参考价值；断参考价值；19四个临床表现四个临床表现 希望活动肢体，并常有感觉减退和感觉异希望活动肢体，并常有感觉减退和感觉异常；常；运动性不安；运动性不安；休息（如躺下或坐着）时症状出现或加重，休息（如躺下或坐着）时症状出现或加重，活动后部分或暂时改善；活动后部分或暂时改善；早晨或夜间加重；早晨或夜间加重；20其他症状其他症状 睡眠障碍及其后果；睡眠障碍及其后果；不自主运动（睡眠时周期性肢体运动，觉醒不自主运动（睡眠时周期性肢体运动，觉醒或休息时不自主运动）；或休息时不自主运动）；慢性疾病（各年龄均可出现，中午后程度加慢性疾病（各年龄均可出现，中午后程度加重）；重）；21 家族史；家族史；原发
15、性不宁腿综合征原发性不宁腿综合征-无神经系统异常；无神经系统异常；继发性不宁腿综合征继发性不宁腿综合征-见于周围神经病、神见于周围神经病、神经根神经病或其他神经系统疾病；经根神经病或其他神经系统疾病；22RLS患者的辅助检查：患者的辅助检查：一般体格检查和神经系统检查多无阳性发现。一般体格检查和神经系统检查多无阳性发现。CSF多正常。多正常。EMG可记录到可记录到PLMS。EEG部分患者在部分患者在PLMS发作时有异常。发作时有异常。23诊诊 断断国际不宁腿综合征研究委员会诊断标准（国际不宁腿综合征研究委员会诊断标准（1995年）年）主要症状主要症状 次要症状次要症状 由于四肢感觉异常、感由于
16、四肢感觉异常、感 阳性家族史。阳性家族史。觉觉 减退驱使性运动患肢。减退驱使性运动患肢。睡眠紊乱，入睡尤为困难。睡眠紊乱，入睡尤为困难。运动不宁。运动不宁。睡眠过程中肢体周期性运动。睡眠过程中肢体周期性运动。休息时发病或加重，活休息时发病或加重，活 可发生任何年龄，老年人增多可发生任何年龄，老年人增多 动后缓解。动后缓解。病情进行性加重。病情进行性加重。夜间夜间/入睡后症状加重。入睡后症状加重。清醒清醒/安静时可出现运动症状。安静时可出现运动症状。排除继发性原因。排除继发性原因。24不宁腿综合征分级量表（最大不宁腿综合征分级量表（最大1010）出现夜间腿部不安的不适感出现夜间腿部不安的不适感
17、腿部活动可改善腿部活动可改善 0：无：无 1：罕见（每月少于：罕见（每月少于1 次）次）2：有时（每周少于：有时（每周少于1 次）次）3：经常（每周大于：经常（每周大于1 次）次）4：每晚：每晚25不适感程度不适感程度 感觉持续时间感觉持续时间 0：无：无 0：0数秒数秒 1：轻：轻 1：少于：少于30分分 2：中：中 2：大于：大于30分分 3：重：重 3：大于：大于1小时小时26治治 疗疗 一、一、一般治疗一般治疗加重病情药物：咖啡因、浓茶、酒精、加重病情药物：咖啡因、浓茶、酒精、三环抗抑郁药三环抗抑郁药避免使用药物：钙拮抗剂对抗多巴胺能功能避免使用药物：钙拮抗剂对抗多巴胺能功能 止吐剂作
18、用多巴胺能系统止吐剂作用多巴胺能系统 可不需要药物治疗；可不需要药物治疗；睡前热水浴可改善症状；睡前热水浴可改善症状；27二、二、药物治疗药物治疗 药物治疗目的：缓解药物治疗目的：缓解RLS症状症状 减轻减轻PLMS 改善睡眠障碍改善睡眠障碍281。苯氮卓类药苯氮卓类药 氯硝西泮氯硝西泮、硝西泮硝西泮、替莫西泮替莫西泮对减轻对减轻RLS有效；有效；这些药物可减少这些药物可减少PMLS患者惊醒次数，但患者惊醒次数，但不能终止运动；不能终止运动；对于轻症患者可以应用，对于重症患者可对于轻症患者可以应用，对于重症患者可与与LD或或DA激动剂联合应用；激动剂联合应用；29 苯氮卓类药可加重阻塞性睡眠呼
19、吸暂停综苯氮卓类药可加重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，其可与合征，其可与RLS并存，并可导致老年人夜间并存，并可导致老年人夜间摔倒；摔倒；2.抗惊厥剂抗惊厥剂 卡马西平卡马西平可减轻症状，但并非高度有效；可减轻症状，但并非高度有效；Gabapentin 300mg2700mg/d，分次服用，分次服用，对一些患者可能有效；对一些患者可能有效；3.神经营养药神经营养药 铁剂铁剂、叶酸叶酸、维生素维生素304.阿片类制剂阿片类制剂 对许多患者有效，由于副作用和成隐性，其对许多患者有效，由于副作用和成隐性，其应用受到限制；应用受到限制；可待因可待因（最初剂量（最初剂量30mg）对轻症或间歇发病）对轻症或间
20、歇发病的患者有效；的患者有效；氧可酮氧可酮、美散痛美散痛对其他药物治疗无效的症状对其他药物治疗无效的症状持续的患者有肯定疗效；持续的患者有肯定疗效；315.可乐亭可乐亭 可缓解可缓解RLS患者的症状，对患者的症状，对PLMS病人无病人无影响；影响；治疗以治疗以0.1mg/d开始。开始。副作用有口干、识别力降低、头晕；副作用有口干、识别力降低、头晕；铁剂、苯氮卓类药对症状控制欠佳，副作铁剂、苯氮卓类药对症状控制欠佳，副作用较多；用较多；阿片类药物有效，但药物的依赖性和耐药阿片类药物有效，但药物的依赖性和耐药性，不宜长期使用；性，不宜长期使用；326.LD制剂制剂 可减轻可减轻RLS症状，减少症状
21、，减少PLMS发作频率，发作频率，特别对睡前发作的患者有效；特别对睡前发作的患者有效；小剂量即可取得明显疗效；小剂量即可取得明显疗效；美多巴美多巴、帕金宁帕金宁125250mg睡前服；睡前服；86%的患者效果可持续的患者效果可持续2年，但有的需要增年，但有的需要增加剂量；加剂量；即使尿毒症患者严重的即使尿毒症患者严重的RLS症状，症状，LD治疗治疗也有效；也有效；33LD长期治疗有二个长期治疗有二个副作用副作用 症状反弹症状反弹、病情加重病情加重 症状反弹症状反弹：症状在：症状在2 6 h 后又复出现，后又复出现，在清晨需另外加服在清晨需另外加服LD；在在47例患者中的研究发现：例患者中的研究
22、发现：91%患者开始有良好反应；患者开始有良好反应；6月后，月后，70%仍有良好反应，但仍有良好反应，但46%患者患者夜间症状再发需加服夜间症状再发需加服LD；3419%患者出现清晨不宁腿表现；患者出现清晨不宁腿表现；无患者出现运动障碍或精神症状；无患者出现运动障碍或精神症状；短效短效 LD 治疗，约治疗，约25%出现症状反弹；出现症状反弹；长效长效 LD 治疗：可将短效治疗：可将短效LD治疗反应治疗反应3 4 h延长到延长到7 h；35 病情加重病情加重 RLS患者在旁晚一早出现症状，因此需提前、患者在旁晚一早出现症状，因此需提前、多次服用多次服用LD；LD治疗，治疗，50%82%的患者出现
23、病情加重；的患者出现病情加重；在治疗后数月内出现；在治疗后数月内出现；RLS症状严重的患者易出现病情加重，服用症状严重的患者易出现病情加重，服用LD剂量较大者也容易出现病情加重；剂量较大者也容易出现病情加重；一旦病情加重发生，一旦病情加重发生，LD不能继续使用；不能继续使用；36 病情加重较症状反弹常见。病情加重较症状反弹常见。病情加重和症状反弹限制了病情加重和症状反弹限制了LD的长期使用。的长期使用。7.D2受体激动剂受体激动剂 其作用时间长是另一种治疗手段；其作用时间长是另一种治疗手段；溴隐亭溴隐亭：D2受体激动剂，受体激动剂，D1受体拮抗剂。受体拮抗剂。7.5mg睡前睡前 服，能减少服，
24、能减少57%PLMS。培高利特培高利特：D2、D1受体激动剂。受体激动剂。0.125mg0.51mg 睡前服。睡前服。51例例RLS或或PLMS患者开始和帕金宁治疗，患者开始和帕金宁治疗，2月后月后 39%维持以前治疗。维持以前治疗。85%发生病情加重，是治疗失败的原因。发生病情加重，是治疗失败的原因。37 改培高利特治疗；改培高利特治疗；83%效果相当好；效果相当好；一例出现病情加重；一例出现病情加重；15%鼻充血、水肿、呕吐、视物模糊停服；鼻充血、水肿、呕吐、视物模糊停服；培高利特培高利特0.4mg 多中心安慰剂对照试验，多中心安慰剂对照试验，100例例RLS：治疗治疗6周后，有效周后，有
25、效 治疗组治疗组 68%，对照组对照组 15%治疗治疗1年后，有效年后，有效 治疗组治疗组 40%，副作用：恶心副作用：恶心 41%其它：头痛、鼻炎、乏力、头昏、姿势性低血压其它：头痛、鼻炎、乏力、头昏、姿势性低血压 呕吐、腹痛、咽炎呕吐、腹痛、咽炎 无幻觉、运动障碍、意识模糊无幻觉、运动障碍、意识模糊38 纵向研究表明：纵向研究表明：培高利特治疗培高利特治疗2年，年，75%中中完全缓解完全缓解 27%有轻度病情加重，增加剂量可控制。有轻度病情加重，增加剂量可控制。普拉克索普拉克索(pramipexole)(pramipexole)：15mg睡前服睡前服 对其它治疗无效对其它治疗无效RLS患者
26、患者60例例 50例平均治疗例平均治疗131月，月，93%完全或部分缓解完全或部分缓解 18%出现轻微病情加重，增加剂量可控制。出现轻微病情加重，增加剂量可控制。18%因副作用或无效停服。因副作用或无效停服。副作用：失眠副作用：失眠 13%恶心、消化不良恶心、消化不良 11%39 罗吡尼洛罗吡尼洛（ropinirole）：）：6.77%有效有效 卡麦角林卡麦角林（cabergoline）：也有效：也有效总结：总结：DA制剂为治疗制剂为治疗RLS的一线药物。的一线药物。DA治疗治疗RLS有效。有效。长效制剂能减少病情加重和症状反跳次数。长效制剂能减少病情加重和症状反跳次数。DA激动剂之间未进行比较。激动剂之间未进行比较。普拉克索耐受性较好，病情加重少。普拉克索耐受性较好，病情加重少。某种情况下，一种激动剂较另一种好。某种情况下，一种激动剂较另一种好。罗吡尼络在肝中代谢，普拉克索经肾排泄。罗吡尼络在肝中代谢，普拉克索经肾排泄。多数情况下，激动剂之间无优劣之分。多数情况下，激动剂之间无优劣之分。40
