1、有机磷农药中毒有机磷农药中毒 诊治新进展诊治新进展急救中心廉蕊有机磷农药是当前临床上急性中毒发病率及死亡率均很高的毒物类别。据统计有的省发病率为0.1%左右，有的地区死亡率高达60%以上。随着有机磷农药在我国的广泛使用，中毒病人有逐渐增多趋势。因此，如何采取正确的急救措施救治中毒病人，是摆在临床医师面前的首要问题。从有机磷农药的化学结构来看，可分为五大类：磷酸脂类（敌敌畏，敌百虫等）；一硫代磷酸脂类（1605，1059）；二硫代磷酸脂类（马拉硫磷，乐果等）；磷酰胺磷酸脂类（甲胺磷等）；焦磷酸脂类（硫特普等）。其结构的共同形式为 ，进入人体内后的转化主要形式为氧化和水解两种，“Z“基团为氧时，毒
2、力增强。乐果的“Z”为“S”，在肝内转化为氧化乐果的速度较慢，故其中毒的潜伏期和病程都较长。口服中毒时，若用高锰酸钾溶液洗胃，则可增强其毒性。另外，有研究结果表时，有机磷农药对胆碱酯酶抑制作用的大小，与有机磷农药化学结构有密切关系。一般来说，在体外实验，磷酸酯类大于硫醇硫代磷酸脂类大于硫铜代磷酸脂类大于二硫代磷酸脂类。体外实验P=O结构的有机磷农药抑酶能力比P=S结构的有机磷农药强，例如氧化乐果的抑酶能力比乐果大近万倍。有机磷农药中毒的主要环节及主要临床表现有机磷农药通过各种途径进入机体后和胆碱酯酶结合成磷酰化酶，CHE失去水解乙酰胆碱活力，导致体内累积过多的乙酰胆碱作用于胆碱能受体，而产生一
3、系列的中毒症状或体征。中毒病人若急救不及时或治疗不当，将很快出现中枢呼吸抑制，呼吸循环衰竭而死亡。若采取及时正确合理的药物治疗，病人可避免死亡。有机磷农药中毒后，临床表现除有一般共性外，由于有机磷农药种类不同，中毒程度及救治早晚不同，其临床表现略有差异。目前表明，有机磷农药中毒后可引起三种临床表现，即：急性胆碱能危象中间期综合征迟发性周围神经病。急性胆碱能危象 是所有有机磷农药中毒共有的临床表现，发病为接触毒物后数分钟到数小时不等。主要表现为毒蕈碱样症状（腺体分泌增多、皮肤粘膜潮湿、肺水肿、呼吸困难、呼吸衰竭；恶心呕吐、腹痛腹泻、瞳孔缩小等）；烟碱样症状(肌颤、四肢无力、呼吸肌麻痹等)；中枢神
4、经系统症状（头晕、乏力、重者神志恍惚、阵发性惊厥、脑水肿、昏迷及中枢性呼吸衰竭）。此时化验全血胆碱酯酶活力明显降低。中间综合征 是OPS中毒的一种神经毒性表现。于1987年由斯里兰卡学者Senayake和Karaliedde首次报道。因其出现在急性Ops中毒后2-7天，急性胆碱能危象消失和迟发性周围神经病之前。故命名为IMS。IMS的突出临床表现 IMS的突出临床表现为肌无为，且以颅神经支配的肌肉、颈部肌肉和呼吸肌麻痹为特征的临床表现。发病早期，患者神志清楚。在AAC消失后，患者出现对称性肌无力，表现为声音嘶哑，吞咽困难或复视，眼球活动受限、抬头力弱，肩外展或屈髋困难，甚至胸闷憋气、呼吸困难等
5、症状时，即可诊断为IMS。有条件的单位此时测ChE活力是低下的，神经肌电图检查发现受累及肌肉在20Hz和50Hz连续高频刺激时，肌肉反应波幅进行性递减，类似重症肌无力反应。IMS发生机制 一般认为是Ach活性被抑制后，蓄积在突触间隙内的大量Ach持续作用于突触后膜上的N受体、使其失敏，导致神经肌肉接头处传递障碍而出现骨骼肌麻痹。突触后膜主要的电生理改变为持续性去极化和串终极电位消失。迟发性周围神经病 发生于中毒后23周，主要累及肢体远端肌肉，不累及颅神经和呼吸肌。初为感觉神经受累，渐及运动神经，病人可有肢体感觉和运动障碍。肌电图检查为失神经电位。其病理特征是中枢周围性远轴索病变。发病的机制可能
6、为（1）破坏能量代谢过程，使轴浆运输的能源供应障碍，动力蛋白活力受抑制；（2）损害轴索的骨架结构；（3）使轴索或胞体内质膜的离子通适性改变，轴将离子平衡破坏。有机磷农药中毒的诊断 有机磷农药中毒的诊断必须做到：1、认真仔细地询问病史；2、详细周到地体格检查；3、不择时机、不择地点、不择手段地酶学检测。具体的讲是根据患者服入或接触毒物史及气味，临床表现特点（M、N样症状及CNS表现）；呕吐物、洗胃液或残余毒物原液及剩饭菜等毒物鉴定和血胆碱酯酶活力低下即可明确诊断。对病史不清，体征又非典型，而临床又高度怀疑有机磷中毒时，可试用阿托品1-2mg作诊断疗。有机磷农药中毒的抗毒药物级其应用原则 目前、有
7、机磷农药中毒后广泛使用的药物为“两大一小”即:抗胆碱能药物胆碱酯酶重活化剂镇静催眠药（一）抗胆碱能药物有机磷农药中毒后,ChE活力下降，导致过多的Ach作用于ChR而出现M、N样及CNS症状。抗胆碱能药能和Ach争夺ChR，阻滞Ach的作用，故能对抗上述三类中毒症状。但目前无一个抗胆碱能药能同时较好地对抗这三类中毒症状。因此，只有同时应用几个作用不同的抗胆碱能药才能较全面地对抗中毒症状。但均是治标不治本的药物。1.周围作用较强的抗胆碱能药 阿托品为典型代表，此外还有山莨菪碱和樟柳碱等。阿托品的周围作用主要是阻断节后神经支配的效应器上的M-ChR，对抗Ach及各种拟胆碱药引起的毒蕈症状。表现为松
8、弛多种平滑肌，抑制多种腺体分泌、加速心率和扩大瞳孔等。较大剂量时引起中枢作用。但由于阿托品对中枢的N-ChR无明显作用，故对惊厥、躁动不安等症状对抗作用差。同时，阿托品对骨骼肌及神经节中的N-ChR在给予极大剂量时尚有阻断作用，因此不能对抗肌颤和肌肉麻痹，但对有机磷农药中毒所致呼吸中枢抑制能有效进行对抗。2.中枢抗胆碱药 常用的有东莨菪碱和苯那辛。此外，还有苯甲托品和开马君等。这类药物与阿托品等不同之处是对中枢神经M-ChR和 N-ChR均有明显作用。故有较强的中枢作用。因此，它既能较好地对抗M样症状，又能较好地减轻或消除CNS症状，但除东莨菪碱外，其它药物对抗外周的作用比阿托品弱。该类药物常
9、用剂量也不能有效对抗N样中毒症状。当用于治疗严重中毒病人时，必须与重活化剂伍用。3.抗胆碱能用药现状及利弊及早适量应用阿托品，迅速达到阿托品化是抢救有机磷农药中毒成功的关键。近几年来，受个例超大剂量抢救成功的影响，阿托品用量有明显罚增大趋势。单剂量50100mg/次，510分钟重复应用的报导并非罕见。由此产生的阿托品是临床医师必须认真对待的现实问题。阿托品滥用常见的原因为：（1）对有机磷农药中毒程度判断不准；（2）对中毒药物类别认识不清；（3）对阿托品化指征的掌握过于死板苛刻；（4）对于阿托品毒理知识了解不多。阿托品M-胆碱能受体阻滞药.M-ChR从药理学上分为M1、M2、M3亚型，M1主要分
10、布于脑和胃粘膜，M2主要分布于心脏和神经元突触前膜，M3主要分布于平滑肌和腺体，其中神经元突触前膜的M2通过负反馈调控神经末梢递质释放。阿托品对上述三种亚型受体均有作用。因此产生疗效和引起不良反应的剂量接近。当阿托品剂量过大时便可阻滞 M2受体通过负反馈调控Ach释放，导致Ach释放过增多，产生一系列类似严重有机磷农药中毒的症状，常被误认为是有机磷农药中毒加重或反跳。而进一步加大阿托品用量，会引起危及生命的恶性循环。阿托品长期反复大剂量应用后可引起的不良反应：（1）阿托品依赖现象；（2）有机磷农药中毒反跳；（3）毒蕈碱样症状加重；（4）外周呼吸机麻痹，尤其是膈肌麻痹。4.抗胆碱能药物使用原则
11、救治有机磷农药中毒时阿托品的使用原则：（1）要与复能剂伍用；（2）尽早适量使用，尽快达到阿托品化，此后视病情稍减量维持阿托品化；（3）在观察中使用，在使用中观察，切忌定时定量或持续静滴长期医嘱。总之，对阿托品的使用可概括为“虎头蛇尾，见好就收，密切观察，酌情增减”。只有这样，方可达到“三少一高”的效果。即住院时间少、花钱少、反馈症少、治愈率高。（二）胆碱酯酶复活剂有机磷农药进入体内和ChE结合形成磷酰化酶,ChE失去水解Ach的活力，导致体内的Ach蓄积而产生一系列中毒症状或体征。中毒酶在“老化”前,ChE重活化剂能使中毒酶重活化，恢复水解Ach的活力，故这类药物也称为ChE复活剂或复能剂，是
12、治本的药物。目前，国内外常用的重活化剂为两类，即单肟类和双肟类。这些药物都是肟类化合物，故又称为肟类重活化剂，它们都含有季铵基和肟基两个不同的功能基因。季铵基是一阳离子头，能与磷酰化ChE（中毒酶）的阴离子部位，通过静电引力相结合，促使药物靠近中毒酶，使肟基部位与磷酰基接近，肟基和中毒酶的磷原子亲合力较强，结合形成肟类-磷酰化酶复合物，随后，磷酰肟从中毒酶上脱落下来,使ChE游离出来，恢复水解Ach的活力。另外该类药物对有机磷农药中毒所致的肌颤，肌无力或肌麻痹有一定的直接对抗作用，亦有较弱的拟阿托品样作用。重活化剂在国外应用较广，在国内虽然也广泛应用解磷定、氯磷定治疗有机磷农药中毒，但在使用重
13、活化剂的种类、剂量和时机上尚无统一认识。另一问题是由于有机磷农药中酶大多在48小时内发生老化。因此肟类药物使用的时间普遍是1-2天。临床上救治有机磷农药中毒时不用或少用及停药过早是十分普遍的现象。我们已从临床研究和动物实验证实，肟类重活化剂应用不足可导致外周呼吸肌麻痹。外周呼吸肌麻痹使用复能剂治疗有较明显的效果，同时也告诉我们在应用复能剂时，阿托品量可减少，从而有效地预防了医源性阿托品中毒致死的发生。因此，在阿托品应用的前提下，更应重视复能剂的使用。只有如此，方能起到事半功倍之效。重活化剂的使用原则是尽早、足量、重复。根据病情轻重，决定给药剂量的多少。若有严重外周呼吸肌麻痹型呼吸衰竭发生，在气
14、管插管和呼吸机辅助通气的前提下，我们主张用氯磷定治疗，其用药方案为：氯磷定1.0,im,1次/1h3次，后改为1.0,im,1次/3-4h。直至脱离呼吸机后逐渐减量到ChE活力恢复约60左右时停用。影响肟类重活剂作用的主要因素 1、不同的有机磷农药，对重活化剂的重活化效果有一定的差异。2、重活化剂作用强弱，在很大程度上取决于中毒后首次给药时间和剂量。首次给药越早，疗效越好。3、该类药为季铵化合物，脂溶性低，小剂量难通过血脑屏障；剂量增大，对中枢神经有一定的作用。4、肟类药物的半衰期短（11.5h），应根据病情酌情重复用药，以便维持稳态有效血药浓度。5、该类药物口服疗效差，以肌肉注射为宜，采用静
15、脉滴注给药，量大可致中枢抑制和外周呼吸肌麻痹，量少达不到有效的血药浓度。总之，肟类重活化剂早期、足量、反复使用，在急救中起到的是釜底抽薪之功，因此它是治本的药物。值得提出的是，对那此曾被认为“难治性有机磷农药中毒”乐果也不要放弃尽早足量使用复能剂。因为哪怕仅有一点AchE恢复，也有极其有用的，因为Ach水解力极强，每秒钟可催化水解数以百万计的Ach，所以尽管酶活力恢复较少，对改善体内乙酰胆碱的积聚也会起相当大作用，从而可减轻中毒症状和阿托品使用量。（三）镇定静催眠药安定在国外已作为有机磷毒剂中毒的常规用药。安定作用机制与复能剂阿托品不同，对于严重有机磷农药中毒时的心脏损害，肌紧张与肌颤、抽搐有缓解作用，并使中枢神经系统镇静。因此，安定作为有机磷农药中毒的辅助用药是十分必要的。但安定的使用需正确掌握时间和剂量。安定在有机磷治疗中的作用机理：1、安定能减少中枢神经细胞Ach释放；2、安定对神经肌肉接头的作用；3、安定对心脏并发症的治疗作用；4、安定对中枢神经系统症状用后遗症的作用。（四）抗毒药物的应用原则1、确诊后尽早用药；2、多种抗毒剂伍用；3、首次足量给药；4、给药途径合理；5、酌情重复用药；6、根据酶活力停药。
