1、药物对心血管系统的毒性文档 心肌细胞Ca2+池容量小，对细胞外Ca2+的依赖性高。药物或毒性对Ca2+转运的影响易导致心脏毒性。Ca2+的转运是心脏毒性的常见靶点二、生理功能基础二、生理功能基础通过血液循环不断将氧气、营养物质和激素等运送到全身各组织器官，并将器官、组织所产生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器官排出体外，以保证机体物质代谢和生物功能的正常进行。心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及营养供应，新陈代谢不能正常进行，造成生命正常活动不能进行。短时间药物心血管的毒性作用：大多可逆：心肌酶谱变化、心律失常等长时间药物心血管的毒性作用：l早期出现代偿性变化：如心肌肥厚l持续作用导致心肌
2、细胞死亡（凋亡和坏死）l药源性心力衰竭药源性心力衰竭l药源性心律失常药源性心律失常l药源性高血压药源性高血压l药源性低血压药源性低血压l其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等、瓣膜病等一、药源性心力衰竭一、药源性心力衰竭药源性心力衰竭主要原因：药源性心力衰竭主要原因：临床特点：发病急骤，进展较快，死亡率高药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学药品的不断问世，罹患者与日俱增，已成为严重威胁人类健康的疾病之一。1 1抗心律失常药抗心律失常药l常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等l抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对较低，多发生
3、在原有心脏病的患者。2 2强心药强心药3 3抗高血压药抗高血压药4 4拟交感药拟交感药l氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用，可阻断1受体等复杂的影响。长期应用氯丙嗪可出现心电图异常、脉搏加快、血压下降，严重者可因心衰致死；l锂离子可抑制心肌去极化，长期使用锂盐治疗的精神病人，偶尔出现右心衰竭，患者早期常出现各种可逆性心律失常；l三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取，使心肌去甲肾上腺素浓度升高；并有奎尼丁样的心肌直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌收缩力，治疗剂量即可使原有心衰加剧。5 5抗精神失常药物抗精神失常药物6 6抗肿瘤药抗肿瘤药药源性心律失常药源性心律失常是指药物非治疗目的引起的心律失常，或
4、导致原有的心律失常加重。心律失常主要由冲动传导异常和冲动形成异常冲动传导异常和冲动形成异常引起，前者包括单向、双向传导阻滞，后者包括自律性增高和触发活动(早后或迟后除极)。二、药源性心律失常二、药源性心律失常lI类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加重心律失常：IcIaIbIcIaIblIc类药物：氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙吗噻嗪抗心律失常作用极强，但容易致心律失常。lIa类药物：奎尼丁治疗期间有9病人出现昏厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。丙吡胺导致致命性心律失常的发生率为1一6。lIb类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律失常发生率较低(1)l类、类较少引起心律失常1 1、抗心
5、律失常药、抗心律失常药l抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速，该药能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。l静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直接抑制作用，动物实验发现可导致低血钾，并有Ia类药物延长动作电位时程及降低Vmax效应。l复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速和扭转型室速，机制尚不明了，可能与特异质反应有关。2 2抗病原体药抗病原体药3 3抗抑郁药抗抑郁药l三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速的报道较多见。l单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高儿茶酚胺水平及加压反应有关。4 4皮质激素类皮质激素类 大剂量给皮质激素类药引起猝死，推测与严重心律失常有关。皮质激素冲击治疗期间47病人出现心悸、
6、室性早搏。动物实验证实，地塞米松所致的心律失常与引起儿茶酚胺释放有关。钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常，较常见的是传导异常、窦性心动过缓。例如：维拉帕米引起传导阻滞，机制：维拉帕米剂量过大或在体内蓄积时，其L-异构体含量相应增高（L-异构体引起房室传导阻滞的作用比消旋体强10倍）。抑制窦房结，导致心动过缓、心脏骤停、低血压等。诱发房颤、室颤等快速型心律失常。5 5钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂l抗组胺药特非那定、阿司咪唑：SFDA通报阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。l有机磷农药中毒可导致室速、心室颤动
7、等。l降胆固醇药丙丁酚可致实验动物室颤猝死。l正性肌力药多巴胺、多巴酚丁胺、米尔利酮可致室性早搏，其机制可能与刺激肾上腺系受体、影响细胞内钙离子、儿茶酚胺效应和延迟后除极有关。6.6.其它药物其它药物包括M型超声、二维超声、三位超声心动图等技术钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常，较常见的是传导异常、窦性心动过缓。降低肾小球滤过率，促进肾小管钠重吸收常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等其他：如硝苯地平等也可引起体位性低血压Ia类药物：奎尼丁治疗期间有9病人出现昏厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。抗组胺药特非那定、阿司咪唑：SFDA通报阿司咪唑的可疑不良反应以
8、过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。抗组胺药特非那定、阿司咪唑：SFDA通报阿司咪唑的可疑不良反应以过敏反应和心血管系统反应为主,严重过敏性休克7例,心律失常5例,心律失常者中4例为尖端扭转性室性心动过速。9抗高血压药物的反常效应与停药综合征心肌细胞Ca2+池容量小，对细胞外Ca2+的依赖性高。甲基多巴：兴奋延髓脑血管运动中枢的受体，抑制外周交感神经，引起小动脉扩张，外周血管阻力降低而致血压下降，过量容易导致体位性低血压。如果换药，中间至少要停药2周以上才可使用另一种药物。其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜病等常见为
9、有负性肌力作用的抗心律失常药物：如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等短时间药物心血管的毒性作用：长期应用哌唑嗪后突然撤药，可显现原有心衰而致病情恶化。9抗高血压药物的反常效应与停药综合征凡能激动末梢受体或受体的药物，均具有一定的升高血压作用。静脉内注入四环素类、红霉素、青霉素、万古霉素、两性霉素B、放线菌素D、丝裂霉素等抗生素也可引起血栓栓塞性疾病。三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速的报道较多见。（五）心包炎：包膜炎症促进ACTH分泌，增加心输出量等引起血压升高。心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性、坏死钙通道阻滞剂易致多种缓慢型心律失常，较常见的是传导异常、窦性心动过缓。甲状腺素、苯丙胺
10、、受体激动药、咖啡因、双嘧达莫、麦角胺、茶碱、长春碱、长春新碱等均可引起心肌缺血。持续作用导致心肌细胞死亡（凋亡和坏死）大剂量给皮质激素类药引起猝死，推测与严重心律失常有关。洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰,这与其诱导心律失常、增强交感活性有重要关系。包括M型超声、二维超声、三位超声心动图等技术长期使用抗高血压药停药过快，可诱发高血压。药物的化学刺激或对机体凝血功能的影响，可引起动脉或静脉血栓形成，以静脉栓塞最常见，死亡率为12。长期使用抗高血压药停药过快，可诱发高血压。三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂合用，易引起高血压危象，应严禁合用。长时间药物心血管的毒性作用：1 1含钠盐药物含钠盐药物
11、钠与高血压发病关系密切，血细胞内和或血管平滑肌细胞钠离子含量增加，可直接或间接地使外周阻力增加。原发性高血压患者约有13为钠敏感。含钠药物可引起细胞内水钠潴留，血管壁增厚，对升压物质更为敏感。含钠药物主要有抗生素、制酸剂和输液制品等。2 2皮质激素皮质激素 使用糖皮质激素的病人，20出现血压升高。机制：l盐皮质激素效应l增加儿茶酚胺的敏感性l促进脂肪分解，引起高脂血症和动脉粥样硬化。l引起肝损伤的药物也可导致药源性高血压，其机制为肝脏灭活皮质激素的能力降低。3.3.性激素与同化激素性激素与同化激素l刺激血管紧张素的生成l刺激骨髓造血功能，使红细胞与血红蛋白增加，导致血液流变学改变，并能促进肾小
12、管对水、钠重吸收，从而引起血压升高。4 4非甾体抗炎药非甾体抗炎药l抑制环氧化酶，阻碍前列腺素合成，减少了前列腺素对血管的扩张作用；促进近曲小管对钠的重吸收，使血压升高。l拮抗抗高血压药物的作用：影响利尿药和血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的降压作用，而使病人血压升高。5 5口服避孕药口服避孕药l刺激肝脏合成血管紧张素原，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增高，外周血管阻力增加，水钠潴留l降低肾小球滤过率，促进肾小管钠重吸收l促进ACTH分泌，增加心输出量等引起血压升高6 6抗抑郁药抗抑郁药l三环类抗抑郁药与单胺氧化酶抑制剂合用，易引起高血压危象，应严禁合用。如果换药，中间至少要停药2周以
13、上才可使用另一种药物。l单胺氧化酶抑制剂不宜与利血平、胍乙啶、左旋多巴、多巴胺、麻黄碱等合用，以免发生高血压。7 7直接作用于血管平滑肌的药物直接作用于血管平滑肌的药物l凡能激动末梢受体或受体的药物，均具有一定的升高血压作用。l治疗偏头痛的麦角胺和具有缩宫作用的麦角新碱等直接收缩血管平滑肌而具有升压作用。8 8麻醉药品麻醉药品l氯胺酮和-羟丁酸钠等具有阻断迷走神经和兴奋交感神经作用而使血压升高。l血管收缩剂和可卡因同时应用可引起严重的高血压，甚至诱发高血压危象。l大量应用可卡因可使血压一过性升高，而中毒致死者则是由于交感兴奋、心肌损害和高血压引起。9 9抗高血压药物的反常效应与停药综合征抗高血
14、压药物的反常效应与停药综合征l高血压病人服用抗高血压药物治疗可出现血压升高的反常现象，如甲基多巴、可乐定、胍乙啶、利血平等静脉注射会引起短暂的血压升高，忌用于高血压危象和嗜铬细胞瘤的病人。l长期使用抗高血压药停药过快，可诱发高血压。四、致药源性低血压的药物四、致药源性低血压的药物1 1血管扩张药血管扩张药l硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等：对小静脉和小动脉均有明显的扩张作用，易导致血压急剧下降。l硝普钠：作用机制与硝酸甘油相似，静脉滴注速度过快或过量可引起严重的低血压。l其他：如硝苯地平等也可引起体位性低血压l溴丙胺太林：M胆碱受体阻滞药，大剂量时阻滞神经节，引起体位性低血压。l利血平：耗竭下丘脑及交
15、感神经末梢的儿茶酚胺类物质，使交感神经张力降低，外周小动脉扩张而降低血压，作用缓慢而持久。l甲基多巴：兴奋延髓脑血管运动中枢的受体，抑制外周交感神经，引起小动脉扩张，外周血管阻力降低而致血压下降，过量容易导致体位性低血压。l可乐定：作用于延髓腹外侧核咪唑啉受体，抑制交感神经的传递，从而发挥中枢降压作用，偶见体位性低血压。2 2中枢神经和周围神经抑制药中枢神经和周围神经抑制药3 3抗精神病药抗精神病药 氯丙嗪：可阻滞受体、抑制心肌ATP酶，易引起老年人、高血压和动脉粥样硬化患者发生低血压。4 4其他药物其他药物l青霉素、链霉素、庆大霉素、磺胺类和某些头孢菌素类等抗病原微生物药物，容易导致过敏反应
16、，一般均可引起血压下降，低血压持续时间长短不等，严重者导致过敏性休克。l少数阿司匹林过敏体质患者用药后可出现低血压；年老体弱、血容量不足的患者，过量使用后导致大量出汗，造成血容量减少、血压下降，甚至易出现低血容量性休克。(一一)药源性心肌缺血药源性心肌缺血(二二)药源性血栓栓塞疾病药源性血栓栓塞疾病（三）（三）心肌炎与心肌病心肌炎与心肌病（四）瓣膜病变：心脏瓣膜炎症（四）瓣膜病变：心脏瓣膜炎症（五）心包炎：包膜炎症（五）心包炎：包膜炎症（六）血管炎：血管炎症（六）血管炎：血管炎症第三节第三节 药物对心血管系统损伤的评价药物对心血管系统损伤的评价一、在体评价一、在体评价1.1.心电图心电图l心脏在收缩和舒张的同时产生微弱的电流，可从心肌组织传导到周围组织，使体表各个部位在同一周期中发生电位的变化。l心电图可记录心脏动作电流在体表的电位差，反映心室复杂化的过程。l心电图检测具有简便、实用、经济、无创等优点2.2.超声心动图超声心动图l显示心脏形态结构和心内血流动力学状态l包括M型超声、二维超声、三位超声心动图等技术l具有无创、无痛苦、无射线污染、重复性好和准确度高等优点一、在体评价一、在体评价
