1、ICUICU患者侵袭性真菌感患者侵袭性真菌感染染概述概述 在过去的几十年中在过去的几十年中ICU患者患者IFI的发病率不断增加，的发病率不断增加，约占医院获得性感染的约占医院获得性感染的815%其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌(如如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染感染的比例在逐渐增加的比例在逐渐增加2ICU患者侵袭性真菌感染Hilmar W,et al.CID 2004;39:30917美国医院院内血流感染（美国医
2、院院内血流感染（BSL）：）：对对24,179 个病例的分析个病例的分析病原菌病原菌10000例入院患者例入院患者中的中的BSL病例病例BSL比例比例总数总数ICU病房病房非非ICU病房病房粗死亡率粗死亡率%金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌b肠球菌属肠球菌属c念珠菌属念珠菌属c非非ICU病房病房大肠埃希菌大肠埃希菌克雷伯菌属克雷伯菌属铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌肠杆菌属肠杆菌属沙门菌属沙门菌属包氏不动杆菌包氏不动杆菌总数总数ICU病房病房ICU病房患者与非病房患者与非ICU病房患者相比病房患者相比P0.05在非中性粒细胞减少患者中更常见在非中性粒细胞减少患者中更常见在中性粒细胞减少患者中更常见在中性粒
3、细胞减少患者中更常见3ICU患者侵袭性真菌感染 念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率念珠菌属（念珠菌属（占分离菌的百分比占分离菌的百分比）粗死亡率粗死亡率%白色念珠菌白色念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌所有念珠菌美国医院院内血流感染（美国医院院内血流感染（BSL）：）：对对24,179 个病例的分析个病例的分析Hilmar W,et al.CID 2004;39:309174ICU患者侵袭性真菌感染 ICU侵袭性真菌感染诊断的困境侵袭性真菌感染诊断的困境 病情复杂，临床症状不典型病情复杂，临床症
4、状不典型 影像学表现特异性差影像学表现特异性差 实验室水平的限制实验室水平的限制 常不能进行活检常不能进行活检 部分机构没有条件做血清学试验部分机构没有条件做血清学试验5ICU患者侵袭性真菌感染 近年来，非白色念珠菌的分离率有所上升近年来，非白色念珠菌的分离率有所上升全球全球ARTEMIS Disk研究结果显示：研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高年非白色念珠菌分离率有所升高10.5%(n=2475)9.3%(n=20479.2%(n=1112)10.7%(n=243110.2%(n=2635)11.5%(n=3974)分离率分离率(%)MA Pfaller,et al
5、.J Clin Microbiology.2005:5848-5859.6ICU患者侵袭性真菌感染C.glabrata 在美国医院感染分离率上升在美国医院感染分离率上升 1992-2001(N=3683)2001-2007(N=2536)PN(%)C.glabrata559(18%)642(25%)0.001%Flu-R among C.glabrata9%14%0.006Pfaller,et al.J Clin Microbiol 2003;41:2176.Pfaller,et al.J Clin Microbiol 2009;47:3185.7ICU患者侵袭性真菌感染北美北美2019名念珠
6、菌血症患者念珠菌分布：非白念感染超过名念珠菌血症患者念珠菌分布：非白念感染超过50%Prospective Antifungal Therapy(PATH)Alliance DatabaseHorn DL,CID 2009:48(15 June):1695-17038ICU患者侵袭性真菌感染Prospective Antifungal Therapy(PATH)Alliance Database总体上看，念珠菌血症很容易发生在使用激素治疗的患者中；总体上看，念珠菌血症很容易发生在使用激素治疗的患者中；同时，克柔念珠菌等少见念珠菌血症也容易发生在粒缺的患者中。同时，克柔念珠菌等少见念珠菌血症也容
7、易发生在粒缺的患者中。Horn DL,CID 2009:48(15 June):1695-1703北美北美2019名念珠菌血症患者不同免疫功能下的念珠菌分布名念珠菌血症患者不同免疫功能下的念珠菌分布9ICU患者侵袭性真菌感染美国底特律美国底特律Receiving Hospital(1997-2002)Davis SL.Ann Pharmacother.2007,41(4):568-73 念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%念珠菌血症白念与非白念患者比例：念珠菌血症白念与非白念患者比例：50%vs 50%10ICU患者侵袭性真菌感染美国波士顿
8、美国波士顿ICU(1995-2005)Chow JK.CID 2008:46(15 April):1206-1213念珠菌血症白念与非白念患者比例：念珠菌血症白念与非白念患者比例：54%vs 46%念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%11ICU患者侵袭性真菌感染Leroy O,et al.,Critical Care.2010;14(3).Epub ahead of print 法国法国ICU(2005-2006)念珠菌血症白念与非白念患者比例：念珠菌血症白念与非白念患者比例：57.4%vs 42.6%念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染
9、超过念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%12ICU患者侵袭性真菌感染浙医一附院浙医一附院ICU（2002-2006）程旭萍，中国急救医学 2009.29（1）：13-16念珠菌血症白念与非白念患者比例：念珠菌血症白念与非白念患者比例：52.7%vs 47.3%念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过念珠菌血症中非白念珠菌分布：非白念感染超过50%13ICU患者侵袭性真菌感染Fluconazole不敏感念珠菌对不敏感念珠菌对Voriconazole也不敏感也不敏感Pfaller MA,JCM,2010,48(4):13661377念珠菌对主要唑类的体外药敏结果念珠菌对主要唑类的体外
10、药敏结果全球全球ARTEMIS Disk研究结果研究结果(1997-2007)14ICU患者侵袭性真菌感染法国法国ICU念珠菌对氟康唑体外敏感率（念珠菌对氟康唑体外敏感率（%）念珠菌对主要唑类的体外药敏结果念珠菌对主要唑类的体外药敏结果Leroy O,et al.,Crit Care Med 2009.37(5):1612-1618有过唑类暴露的患者体内分离到的念珠菌对氟康唑的敏感性明显下降（有过唑类暴露的患者体内分离到的念珠菌对氟康唑的敏感性明显下降（P=0.07）15ICU患者侵袭性真菌感染Davis SL.Ann Pharmacother.2007,41(4):568-73 抗真菌治疗费
11、用：抗真菌治疗费用：白念白念 Vs 非白念非白念$780 Vs.$2030 P=0.05 光滑念珠菌的治疗费用最高光滑念珠菌的治疗费用最高$2920 念珠菌血症病程：念珠菌血症病程：白念白念 Vs 光滑菌光滑菌 6.2天天 Vs.7.8天天 P=0.03住院死亡率：住院死亡率：白念白念 Vs 光滑菌光滑菌 25%Vs.60%P=0.006美国底特律美国底特律Receiving Hospital(1997-2002)白念与非白念血流感染的临床预后差异白念与非白念血流感染的临床预后差异16ICU患者侵袭性真菌感染如何如何更好的治疗更好的治疗念珠菌引起的感染？念珠菌引起的感染？Albicans？no
12、n-Albicans？or选择恰当的抗真菌药物选择恰当的抗真菌药物17ICU患者侵袭性真菌感染美国波士顿美国波士顿ICU(1995-2005)参数参数OR95%CIP value使用使用CVC的天数的天数1.951.10-3.47.01使用使用fluconazole11.62.28-58.8.001TPN天数天数0.160.05-0.47.04Chow JK.CID 2008:46(15 April):1206-1213146个念珠菌血症患者个念珠菌血症患者唑类暴露是发生非白念珠菌血症相关危险因子之一唑类暴露是发生非白念珠菌血症相关危险因子之一18ICU患者侵袭性真菌感染澳大利亚澳大利亚ICU
13、(2001-2004)参数参数OR95%CIP value近期有系统性抗真菌药物使用近期有系统性抗真菌药物使用4.601.36-15.53.01近期胃肠部手术近期胃肠部手术2.871.68-4.91.001静脉注射药物静脉注射药物11.371.17-110.19.04年龄年龄(per each 10-yr increase)1.191.02-1.39.03Playford EG.Crit Care Med 2008,36(7):2034-2039183个念珠菌血症患者个念珠菌血症患者唑类暴露是发生非白念珠菌血症相关危险因子之一唑类暴露是发生非白念珠菌血症相关危险因子之一19ICU患者侵袭性真菌
14、感染西班牙巴塞罗那（西班牙巴塞罗那（2002-2003）Rodrguez D,Clin Microbiol Infect.2010 Mar 6.Epub ahead of print 参数参数OR95%CIP value之前之前30天内有大于天内有大于3天的天的Fluconazole使用使用4.472.12-9.43.001新生儿新生儿ICU滞留滞留4.421.63-12.04.004之前之前30天内有大于天内有大于3天的抗生素使用天的抗生素使用0.420.21-0.85.017之前有白念菌定植之前有白念菌定植0.330.19-0.5712h Delay早期抗念珠菌治疗明显提高患者生存率早期抗
15、念珠菌治疗明显提高患者生存率 全体 延迟0 2h 延迟2 12h 延迟 12h细菌性菌血症（n=2686）念珠菌性菌血症（n=308）023ICU患者侵袭性真菌感染 起始抗真菌治疗与念珠菌血症起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系预后的关系 134例念珠菌血症例念珠菌血症Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-364524ICU患者侵袭性真菌感染“恰当的经验性治疗可以提高病人生存率，尽管目前该策略应用还很少恰当的经验性治疗可以提高病人生存率，尽管目前该策略应用还很少”Parkins MD,et al.J Antimicrob Chem
16、other.2007,60:613-618“对所有发生念珠菌血症的对所有发生念珠菌血症的ICU患者，在获得念珠菌培养结果和药敏结果患者，在获得念珠菌培养结果和药敏结果前使用棘白菌素作为一线治疗药物可以减少不恰当经验性治疗的发生，也前使用棘白菌素作为一线治疗药物可以减少不恰当经验性治疗的发生，也同时了提高治疗侵袭性念珠菌病的疗效同时了提高治疗侵袭性念珠菌病的疗效.”Leroy O,et al.,Critical Care.2010;14(6).ICU患者侵袭性念珠菌感染：患者侵袭性念珠菌感染：治疗策略治疗策略25ICU患者侵袭性真菌感染 针对的是拟诊针对的是拟诊IFI的患者的患者 争论多、难掌握
17、、很重要争论多、难掌握、很重要 ICU患者一旦感染患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率，则病情的危重度和高死亡率 使得经验治疗的地位极为重要使得经验治疗的地位极为重要 高危高危,临床表现临床表现,但没有真菌感染证据但没有真菌感染证据 存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始-长时间、严重的粒缺长时间、严重的粒缺-持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但或起初有效但 3-7d后再发热后再发热-侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染可能性可能性不能被排除不能被排除经验性治疗经验性治疗26ICU患者侵袭性真菌感染 在广谱抗
18、生素治疗中出现严重的进行性加重的低在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低 氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像 有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即 可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因要积极寻找病因 注意免疫功能变化注意免疫功能变化 监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是 肠功能肠功能 就目前国内的情况来看，正确的早期经验性治疗就目前国内的情况来看，正确的早期经验性治疗 是降低是降低IFI死
19、亡率的关键死亡率的关键经验性治疗经验性治疗27ICU患者侵袭性真菌感染药物的选择药物的选择:考虑可能的病原真菌 患者预防用药的种类 药物的抗菌谱、安全性和效价比等 脏器功能 危重程度，APACHE评分 local epidemiology 药物相互作用经验性治疗经验性治疗28ICU患者侵袭性真菌感染 真菌感染治疗失败的主要原因真菌感染治疗失败的主要原因 诊断困难诊断困难 临床表现复杂、诊断手段滞后临床表现复杂、诊断手段滞后 治疗延迟治疗延迟 病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间 有效药物的选择不当有效药物的选择不当 剂量不足，疗程不足剂量不足，疗
20、程不足29ICU患者侵袭性真菌感染ICU患者念珠菌血症的高危因素患者念珠菌血症的高危因素一项一项10年年(1990-2000)的回顾性荟萃分析的回顾性荟萃分析患者比例患者比例(%)Charles PE et al.Intensive Care Med.2003;29:2162-2169.31ICU患者侵袭性真菌感染 有关治疗的基本问题有关治疗的基本问题I FD What？菌种？药物？菌种？药物？When？我们应该在何时我们应该在何时开始治疗开始治疗?32ICU患者侵袭性真菌感染全球全球ARTEMIS Disk研究结果研究结果(1997-2007)光滑和热带念珠菌敏感性较低光滑和热带念珠菌敏感性
21、较低Pfaller MA,JCM,2010,48(4):13661377念珠菌对主要唑类的体外药敏结果念珠菌对主要唑类的体外药敏结果33ICU患者侵袭性真菌感染Leroy O,et al.,Critical Care.2010;14(3).Epub ahead of print 氟康唑耐药和中介的念珠菌比例：氟康唑耐药和中介的念珠菌比例：白念：白念：3.3%Vs.非白念：非白念：38.3%(p0.0001).ICU念珠菌对氟康唑体外敏感率（念珠菌对氟康唑体外敏感率（%）非白念对氟康唑耐药比例明显高于白念非白念对氟康唑耐药比例明显高于白念念珠菌对主要唑类的体外药敏结果念珠菌对主要唑类的体外药敏结
22、果34ICU患者侵袭性真菌感染CaspofunginAnidulafunginMicafunginNo.isolatesMIC90%2MIC90%2MIC90%2所以血流分离株所以血流分离株53460.2599.9298.81100氟康唑耐药株氟康唑耐药株3150.2510011000.5100棘白菌素对棘白菌素对血流感染分离株或氟康唑耐药株血流感染分离株或氟康唑耐药株体外活性体外活性Pfaller MA.JCM 2008.46(8):26202629念珠菌对主要棘白菌素的体外敏感性念珠菌对主要棘白菌素的体外敏感性35ICU患者侵袭性真菌感染以下患者更适合使用棘白菌素：以下患者更适合使用棘白菌
23、素：a a、中重度患者，、中重度患者，b b、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（、近期接受过氮唑类药物治疗或预防性用药的患者（AIIIAIII）。）。非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南（菌病治疗指南（IDSA 2009）光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗（光滑念珠菌感染推荐使用棘白菌素类治疗（B-IIIB-III）。）。氟康唑、棘白菌素类推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（氟康唑、棘白菌素类推荐作为绝大部分成年患者初始治疗选择（AIAI）。）。36ICU患者侵袭性真菌感染非中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者非中性粒细胞缺乏念珠菌血症患者强烈推荐拔除
24、静脉导管强烈推荐拔除静脉导管（A-IIA-II）。）。伏立康唑伏立康唑首剂首剂400mg(6mg/kg)400mg(6mg/kg)一日两次，以后维持一日两次，以后维持200 mg(3mg/kg)200 mg(3mg/kg)一日两次，对一日两次，对于念珠菌血症有效（于念珠菌血症有效（A-IA-I），），但伏立康唑对于氟康唑优势有限但伏立康唑对于氟康唑优势有限，推荐作为由克柔，推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗（B-IIIB-III）。）。无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征
25、消失后无转移病灶念珠菌血症的治疗疗程是，初次血培养阴性，相关症状体征消失后继续治疗继续治疗1414天（天（A-IIIA-III）。）。非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠非中性粒细胞减少患者侵袭性念珠菌病治疗指南（菌病治疗指南（IDSA 2009）37ICU患者侵袭性真菌感染非中性粒细胞减少患者疑似念珠菌病的非中性粒细胞减少患者疑似念珠菌病的经验性治疗（经验性治疗（IDSA 2009)非中性粒细胞减少患者中疑似念珠菌病的经验性治疗与确诊患者相似非中性粒细胞减少患者中疑似念珠菌病的经验性治疗与确诊患者相似推荐使用：推荐使用：氟康唑或氟康唑或棘白菌素棘白菌素初始治疗（初始治疗（BIIIBIII）；）；棘
26、白菌素类推荐用于：棘白菌素类推荐用于：近期使用过三唑类药物，近期使用过三唑类药物，或中度或重度感染的患者，或中度或重度感染的患者，或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（或具有光滑念珠菌及克柔念珠菌感染的高危因素患者（B-IIIB-III）。）。38ICU患者侵袭性真菌感染卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌症卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌症(systematic review)系统分析了系统分析了5个使用卡泊芬净单药治疗确诊念珠菌症的临床试验数据个使用卡泊芬净单药治疗确诊念珠菌症的临床试验数据39ICU患者侵袭性真菌感染卡泊芬净有效治疗侵袭性念珠菌症卡泊芬净有效治疗侵袭性念珠菌症(血流感染血流感染)C
27、olombo AL.Antimicrob Agents Chemother.2010 May;54(5):1864-71血培养阳性比例血培养阳性比例%18.6%26.4%17.5%16.7%25.5%9.3%8.3%10.5%0%6.6%光滑光滑近平滑近平滑热带热带克柔克柔白念白念40ICU患者侵袭性真菌感染Colombo AL.Antimicrob Agents Chemother.2010 May;54(5):1864-71卡泊芬净治疗由卡泊芬净治疗由非白念非白念引起的侵袭性念珠菌症（血流感染）的疗效与治疗白色念珠引起的侵袭性念珠菌症（血流感染）的疗效与治疗白色念珠菌疗效相当。菌疗效相当。
28、卡泊芬净有效治疗侵袭性念珠菌症卡泊芬净有效治疗侵袭性念珠菌症(血流感染血流感染)41ICU患者侵袭性真菌感染一线选择卡泊芬净一线选择卡泊芬净N=73一线选择氟康唑一线选择氟康唑N=96P 值值总体应答率总体应答率(%)79.561.50.018达到临床稳定的病人比例达到临床稳定的病人比例(%)71.256.30.046确诊后的住院时间确诊后的住院时间(天天)15(926.5)23(1231.5)0.021一线选择卡泊芬净治疗非免疫抑制病人侵袭一线选择卡泊芬净治疗非免疫抑制病人侵袭性念珠菌感染疗效优于氟康唑性念珠菌感染疗效优于氟康唑J Antimicrob Chemother.2010 Aug;
29、65(8):1765-70 42ICU患者侵袭性真菌感染器官功能障碍患者抗真菌药物治疗器官功能障碍患者抗真菌药物治疗 ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害。43ICU患者侵袭性真菌感染肝功能不全患者应用唑类药物应密切监肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨
30、酶升高达正常转氨酶升高达正常5 5倍以上并出现肝功能不全的倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。临床表现时，应考虑停药。器官功能障碍患者抗真菌药物治疗器官功能障碍患者抗真菌药物治疗44ICU患者侵袭性真菌感染肾功能障碍或衰竭时药物的选择肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整和剂量调整45ICU患者侵袭性真菌感染血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整药物名称药物名称CVVHCVVHD或或CVVHDFIHD氟康唑氟康唑200400mg q24h400800 mg q24h每次血透后给药一每次血透后给药一次次伏立康唑伏立康唑4mg/kg po q1
31、2h4mg/kg po q12h伊曲康唑伊曲康唑血液透析前给药血液透析前给药卡泊芬净卡泊芬净无需调整剂量无需调整剂量两性霉素两性霉素B两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐两性霉素脂质复合体两性霉素脂质复合体两性霉素两性霉素B脂质体脂质体0.41.0mg/kg q12h0.41.0mg/kg q12h35mg/kg q24h35mg/kg q24h 35mg/kg q24h 35mg/kg q24h表表1 CVVH、CVVHD及及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整时抗真菌药物剂量调整 注：注：CVVH、CVVHD及及CVVHDF时，置换液、透析液均为时，置换液、透析液均为1L/h46ICU患者侵袭性真菌感染47ICU患者侵袭性真菌感染
