1、围产期感染相关脑损伤围产期感染相关脑损伤绒毛膜羊膜炎的定义 必要条件：孕母发热（37.8或38 ）附加条件：胎膜早破 排除其他引起发热的因素 子宫压痛、母亲及胎儿心动过速、羊水恶臭、白细胞升高 临床上：孕母发热+其中一项附加条件即可诊断围产期感染相关脑损伤临床应用 临床研究：孕母发热38 +以下其中2项：-母亲白细胞升高（15000/mm3）-母亲心动过速（100bpm）-胎儿心动过速（100bpm）-子宫压痛 -羊水恶臭围产期感染相关脑损伤 随着新生儿及母亲孕期发病率的增加，在早产儿中的定义为:羊水中存在高病原体浓度（100菌落/ml）及毒力强的病原体（GBS、革兰氏阴性菌、厌氧菌及解脲支原
2、体）围产期感染相关脑损伤临床绒毛膜羊膜炎 母亲分娩时发热（38 ）或 母亲白细胞+CRP升高（15000/mm3+CRP 30mg/L）CRP 60mg/L 母亲无诱因下白细胞升高（30000/mm3）或 羊水恶臭或脓性围产期感染相关脑损伤组织学绒毛膜羊膜炎 羊膜、脐带及绒毛膜中性粒细胞浸润 脐带炎定义：脐带血管壁及华通氏胶中性粒细胞浸润围产期感染相关脑损伤临床绒毛膜羊膜炎与组织学区别 60例神经发育损伤的极低体重儿病例中，28%为组织学证实的临床绒毛膜羊膜炎；而59例中无神经发育损伤的对照组中，12%为组织学可证实的临床改变。Redline et al,pediatr Res 2000,47
3、(6):721-726Redline et al,pediatr Res 2000,47(6):721-726 组织学绒毛膜羊膜炎中59%也具有临床表现，但有10%的病例没有组织学改变。Rivora et al,Early Human Development 2011,87:253-257Rivora et al,Early Human Development 2011,87:253-257围产期感染相关脑损伤临床绒毛膜羊膜炎与组织学区别 2472例小于27周的早产儿进行胎盘病理 两者兼备18.9%临床诊断3.3%组织学诊断36.8%无异常41%围产期感染相关脑损伤胎儿炎症反应 胎盘绒毛膜血管
4、炎或脐带血管炎（脐带炎）脐静脉炎（累及脐静脉）脐动脉炎 绒毛膜血管炎，不伴血栓形成 绒毛膜血管炎，伴非梗阻性血栓形成 脐带血管周围炎围产期感染相关脑损伤早发性败血症的危险因素 回顾性研究:在波士顿及凯撒医疗机构14个中心 随机选取210例病例组及659例对照组围产期感染相关脑损伤早发性败血症的危险因素 早发性败血症发生率：0.6/1000例新生儿 -胎龄34+0周 -母亲产前最高40 -胎膜早破144小时 -母亲GBS感染情况：+ve，-围产期抗感染使用情况：未使用或使用时间2小时围产期感染相关脑损伤早发性败血症的危险因素每1000例新生儿中的风险处理建议早发性败血症风险 642.4224小时
5、内每4小时监测生命体征辅助检查每1000例新生儿中的风险处理建议无异常 424.17经验抗感染治疗可疑 899.83经验抗感染治疗临床诊断 974.42经验抗感染治疗围产期感染相关脑损伤早发性败血症的危险因素 早发性败血症发生率：0.3/1000例新生儿 -胎龄40+0周 -母亲产前最高37.2 -胎膜早破2小时 -母亲GBS感染情况：+ve，-围产期抗感染使用情况：分娩前针GBS抗感染治 疗2小时围产期感染相关脑损伤早发性败血症的危险因素每1000例新生儿中的风险 处理建议早发性败血症风险 0.04 常规监测生命 体征辅助检查每1000例新生儿中的风险 处理建议无异常 0.02 无需特殊处理
6、可疑 0.22 无需特殊处理有临床表现 0.91 密切观察围产期感染相关脑损伤胎儿脑损伤绒毛膜羊膜炎绒毛膜羊膜炎 胎儿脑损伤胎儿脑损伤双重打击？炎症炎症围产期感染相关脑损伤早产儿脑瘫的相关因素 12个研究中提示与临床绒毛膜羊膜炎有关RR1.91.5-2.5 8个研究中提示与组织学绒毛膜羊膜炎有关RR1.50.9-2.5 注意：临床绒毛膜羊膜炎研究非同质性P=0.24，而组织学绒毛膜羊膜炎中P=0.01 与囊性脑室周围白质软化有关 对绒毛膜羊膜炎的认识增加，临床诊断的病例也增多，可能出现过度诊断 仅少数研究在矫正混杂因素后仍存在统计学差异围产期感染相关脑损伤新生儿脑瘫的相关因素（2000-200
7、9）12个研究中提示与临床绒毛膜羊膜炎有关RR 2.41.5-3.8 8个研究中提示与组织学绒毛膜羊膜炎有关RR 1.81.2-2.5 注意：其中2个研究中包含足月儿 研究中已矫正胎龄及其他混杂因素 Shatrov et al,Obstert Gynecol 2010;116:387-92围产期感染相关脑损伤挪威：绒毛膜羊膜炎 回顾性研究9618例（胎龄31周）相关结局 -脑瘫（与无孕期疾病比较：9.1%vs5.7%）82702例（32-36周）相关结局 -脑瘫（与无孕期疾病比较：2.1%vs0.4%）1442508例（37-41周）相关结局 -脑瘫（与无孕期疾病比较：0.3%vs0.1%）围
8、产期感染相关脑损伤临床/组织学绒毛膜羊膜炎与早产儿 回顾性研究 2472例27周的新生儿 比较:无胎盘病变/仅组织学改变/组织学+临床 组织学+临床病例与Bayley认知功能70分有关（14%vs7%（无病变），8%（仅组织学改变）与脑瘫、痉挛性双瘫、大运动发育落后、语言发育迟缓或行为异常无关围产期感染相关脑损伤日本：组织学绒毛膜羊膜炎 回顾性研究 5849例1500g新生儿 与3岁前以下结局无关 -脑瘫 -发育商70 -视力障碍 -严重听力障碍 -死亡围产期感染相关脑损伤绒毛膜羊膜炎与足月儿脑病 队列研究：36周，脐带血PH10,5分钟阿氏评分5分 纳入258例新生儿 与以下呈负相关 -BS
9、IDMDI70或BSID认知评分85,-第5天MRI表现为中重度脑损伤围产期感染相关脑损伤绒毛膜羊膜炎与足月儿脑病 荷兰回顾性研究：异常的辅助检查+3个以下表现：晚期减速或羊水粪染，呼吸启动延迟，脐带血PH7.1，1/5分钟阿氏评分7分,多脏器功能衰竭 纳入95例新生儿，生后15天完善MIR检查 表现为保护因素 -无MIR脑损伤，绒毛膜羊膜炎59%-任何MIR脑损伤，绒毛膜羊膜炎39%p=0.08 围产期感染相关脑损伤绒毛膜羊膜炎:新生儿预后的双刃剑 好处 坏处减低RDS风险 BPD增加 迟发型感染 早发型败血症 脑瘫Bargain et al,J Matern Fetal Neonatal
10、Med.2012Apr;25 Suppl 1:12-6围产期感染相关脑损伤母亲发热及感染与脑瘫 丹麦回顾性研究 231582记录中109例无诱因脑瘫患儿，218例对照 与以下有关 -临床绒毛膜羊膜炎：14%vs4%，OR3.8 CL1.5-10.1 -孕母发热：20%vs7%，OR3.3 CL1.5-7.0 注意：与组织学绒毛膜羊膜炎无明显相关性 多因素分析：临床绒毛膜羊膜炎、IUGR、母亲年龄、25岁、黑人、初产妇 Wu et al,JAM,2003;290:2677-2684围产期感染相关脑损伤极低出生体重儿-孤独症 91例1500g新生儿的回顾性研究 父母问卷：婴幼儿孤独症改良问卷16-
11、30月龄MCHAT 23/91 MCHAT异常 与临床绒毛膜羊膜炎有关 母亲发热：无关围产期感染相关脑损伤超声中脑白质损伤 既往研究证据：囊性PVL 2003年前，5个研究中的2个提示绒毛膜羊膜炎与超声中PVL有关 2003年后，8个研究中有3个提示与PVL有关 注意：PVL发病率逐年下降 囊性PVL对脑瘫的阳性预测值：77%其他超声指标难以预测脑瘫的发生围产期感染相关脑损伤总结与思考 年龄 需要了解其启动时间及持续时间 早产儿有别于足月儿 产科与儿科考虑问题的差异 是否中间存在触发因素导致的不可逆损伤？需要更可靠的生物标记物了解胎儿大脑、新生儿大脑与远期预后的关系围产期感染相关脑损伤糖皮质激
12、素对早产儿器官损伤的防治作用围产期感染相关脑损伤 产前应用糖皮质激素（磷酸/醋酸倍他米松或地塞米松）治疗可降低早产儿RDS，脑室内出血，NEC及死亡风险 合成糖皮质激素可进入胎儿体内并在12-30小时从胎儿血液中清除 而母体及内源性皮质激素（氢化可的松）却为早产儿机体所抵抗 胎儿持续高皮质激素活性可能导致严重胎盘功能不全引起生长受限，可能造成不良神经及认知预后围产期感染相关脑损伤 随机对照试验研究除发现产前多剂量应用糖皮质激素除降低RDS风险及严重度外，未发现其它益处 由于产前多剂量激素治疗患儿的远期随访仍未完成，目前暂不推荐 妊娠有早产征兆（胎龄10天仍无法脱机及给氧，则符合使用低于药理学剂
13、量的地塞米松（如总剂量1mg/kg，共5-10天逐渐减量）指征 重度BPD伴肺动脉高压不推荐全身使用糖皮质激素围产期感染相关脑损伤 最近有一项还未发表的随机盲法试验 纳入863名，出生胎龄在23-28周 随机吸入布地奈德或安慰剂，生后早期开始持续到纠正胎龄32周 治疗组可增加无BPD幸存者（p=0.05）,且降低纠正胎龄至36周时的中重度BPD的发生率（p=0.004），但关于该治疗的远期预后仍需进一步研究 另外一项关于出生超过2周的极早产儿（胎龄28周）的试验显示地塞米松可能阻止这些仍需给氧及机械通气患儿的肺损伤进程。围产期感染相关脑损伤振幅整合脑电图预测极早早产儿脑损伤及远期不良神经预后的
14、效果 研究对象胎龄32周，排除先天性颅脑畸形、染色体病、遗传性及代谢性疾病 至少完成aEEG、头颅超声、头颅MRI中的一项，aEEG于出生后72小时内监测，监测时间4个小时，头颅超声于生后3天内进行第1次检查，以后每周1次直至生后4周，头颅MRI于纠正胎龄40周围产期感染相关脑损伤 随访至纠正胎龄18个月，记录有无脑瘫、严重视力或听力障碍，智力低下、死亡等不良神经预后。纳入342例合格的早产儿，其中152例完成aEEG，210例完成头颅MRI，101例完善了三项检查 失访18例，预后正常262例，预后不良62例（包括死亡31例）结果结果 出生后72小时内aEEG异常程度与早产儿脑白质损伤程度呈正相关（p0.0001）,但与颅内出血的程度无关（p0.186）围产期感染相关脑损伤 早产儿生后72小时内aEEG、1月内头颅超声、纠正胎龄40周头颅MRI异常均与纠正胎龄18个月时的不良神经预后相关，敏感性和特异性分别为：aEEG（75%，60.9%）、头颅超声（65.2%，66.4%）、头颅MRI（50%，92.1%）aEEG和MRI联合对不良神经预后的预测效果与三项检查联合的效果相同，敏感性52.4%，特异性96.2%，阳性预测值78.6%、阴性预测值88.4%围产期感染相关脑损伤 结论结论 生后72小时内aEEG异常可以早期预测早产儿脑白质损伤和远期不良神经预后围产期感染相关脑损伤
