1、IschemiareperfusionIschemiareperfusioninjuryinjury缺血再灌注损伤缺血再灌注损伤Introduction 再灌注的手段包括溶栓治疗、经皮冠脉再灌注的手段包括溶栓治疗、经皮冠脉介入治疗介入治疗、冠状动脉搭桥术、冠状动脉搭桥术和心脏移植。冠脉血流再和心脏移植。冠脉血流再灌注对于缺血缺氧心肌复苏是十分必要灌注对于缺血缺氧心肌复苏是十分必要的。然而的。然而缺血心肌再灌注也可导致心缺血心肌再灌注也可导致心肌功能障碍肌功能障碍这一现象被称为这一现象被称为“再灌注再灌注损伤损伤”Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤2血管血管坏死组织
2、坏死组织濒危组织濒危组织正常组织正常组织缺血再灌注损伤示意图缺血再灌注损伤示意图Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤3Governing factors of reperfusion injury （再灌注损伤影响因素）（再灌注损伤影响因素）缺血时间缺血时间(Duration of ischemia)缺血程度缺血程度(Severity of ischemia)再灌速度再灌速度(Speed of reperfusion)缺血预激缺血预激(Ischemic preconditioning)再灌成分再灌成分(O2、K+、Na+、Ca2+、Mg2+）Ischemiarepe
3、rfusioninjury缺血再灌注损伤4 存在几种再灌注损伤学说：存在几种再灌注损伤学说：氧自由基氧自由基 细胞内钙超载细胞内钙超载 内皮和微血管功能障碍及心肌代谢改变。内皮和微血管功能障碍及心肌代谢改变。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤5一、氧自由基的作用一、氧自由基的作用1、自由基的概念、自由基的概念2、自由基的生成、自由基的生成3、再灌注时自由基增多的机制、再灌注时自由基增多的机制4、自由基介导确血再灌注损伤、自由基介导确血再灌注损伤Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤6氧自由基 再灌注损伤的重要机制是生成大量活性氧化物。分子
4、氧重新进入以前缺血的心肌细胞后逐步被还原生成氧自由基。除分子氧被还原外其他途径也可产生氧自由基，其中包括酶类（例如黄嘌呤氧化酶、细胞色素氧化酶、环氧合酶）和儿茶酚胺的氧化。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤7 再灌注可使中性粒细胞激活和聚集，后者可刺激活性氧再灌注可使中性粒细胞激活和聚集，后者可刺激活性氧化物的生成。氧自由基化物的生成。氧自由基 可与多不饱和脂肪酸发生反应，产生脂质过氧化物和氢过氧化物损伤细胞。氧自由基可刺激内皮系统释放血小板活化因子，后者可进一步促进中性粒细胞聚集增加氧自由基的生成，加重再灌注损伤。活性氧化物还可抑制从而加重内皮损伤和微血管功能障
5、碍。除氧自由基生成增加外同时还存在内源性氧自由基清除酶的相对缺乏从而进一步加重自由基介导的心脏功能障碍。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤8二、白细胞的作用二、白细胞的作用1、缺血再灌注时白细胞增多（活化、附、缺血再灌注时白细胞增多（活化、附 壁、聚集）壁、聚集）2、白细胞增多与再灌注损伤有关、白细胞增多与再灌注损伤有关 （无白细胞血液灌注、抗炎药物、（无白细胞血液灌注、抗炎药物、抑制补体活化、白细胞抗血清）抑制补体活化、白细胞抗血清）3、白细胞增多的原因（粘附分子、白细胞增多的原因（粘附分子、趋化因子）趋化因子）Ischemiareperfusioninjury
6、缺血再灌注损伤9白细胞组织浸润的机制白细胞组织浸润的机制趋化（趋化（PAF、LTC）粘附粘附初始粘附初始粘附牢固粘附牢固粘附定位定位释放释放组织组织NO丢失丢失CAMs 上调上调Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤10内皮功能障碍和微血管损伤 再灌注可导致明显的内皮功能障碍。内皮依赖性血管舒张减弱，而血管对内皮依赖性收缩因子的反应增强。内皮功能障碍还可促进致血栓形成表型的表达，使血小板和中性粒细胞激活。中性粒细胞一旦与受损内皮细胞接触，就被激活经过趋化、附壁、移行穿过受损的内皮细胞间的连接进入受损组织。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤
7、11Mechanisms of ischemia-reperfusion injury（缺血（缺血-再灌注损伤的机制）再灌注损伤的机制）钙超载（钙超载（Calcium overload）白细胞（白细胞（role of leukocyte）氧自由基（氧自由基（role of oxygen free radical）能量耗竭（能量耗竭（depletion of energy）无复流现象（无复流现象（no-reflow phenomenon）Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤12一、钙超载一、钙超载Calcium overload 钙超载的机制（钙超载的机制（Patho
8、genesis of calcium overload）钙超载的损伤作用钙超载的损伤作用（Detrimental effects of calcium overload）Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤14MitoSRCa2+Ca2+ATPADPCa2+Ca2+BIschemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤151.电压依靠性钙通道电压依靠性钙通道A unidirectional pump in the cell membrane;2.Na+-Ca2+交换：交换：A Na+-Ca2+exchange pump in the cell membr
9、ane;3.线粒体钙泵：线粒体钙泵：A calcium uptake system in the mito.membrane;4.内质网钙泵：内质网钙泵：A transport system in endoplasmic reticulum1、细胞内钙的代谢：、细胞内钙的代谢：At least Four energy-dependent pumping systems:Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤162、钙超载的机制、钙超载的机制（Pathogenesis of calcium overload）Na+-Ca2+交换：交换：Increased intrace
10、llular sodium Na+-H+exchange;Na+-Ca2+exchange;细胞膜通透性增加：细胞膜通透性增加：increased permeability of cellular membrane;线粒体功能障碍：线粒体功能障碍：mitochondrial dysfunction;儿茶酚胺增加：儿茶酚胺增加：increased catecholamine;Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤17H+Na+ischemiareperfusionNa+Ca2+Increased Na+-Ca2+exchangeIschemiareperfusionin
11、jury缺血再灌注损伤18钙离子转运的变化 细胞内钙离子平衡的变化在再灌注损伤中发挥重要作用。缺血和再灌注均可增高细胞内钙离子。除了细胞内钙超载外肌丝对钙离子敏感性的改变也可能与再灌注损伤有关。钙依赖蛋白酶的激活及其所导致的肌原纤维蛋白分解可加重再灌注损伤。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤19心肌儿茶酚胺心肌儿茶酚胺增多增多 ,密度增多密度增多缺血缺血受体依赖受体依赖Ca2+通道通道PKCIschemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤20Increased permeability of cellular membraneCa2+reperfu
12、sionActivation of Phospholipase（磷脂酶活化）（磷脂酶活化）Oxygen free radicals（氧自由基）（氧自由基）Cell membrane injuryMitochondrial dysfunction（线粒体结构破坏）（线粒体结构破坏）Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤21心肌代谢的变化 心肌代谢的变化可延缓心肌功能恢复。在再灌注期间一直有乳酸生成，表明正常有氧代谢恢复较慢。再灌注期间，加快心肌有氧代谢的恢复可能是减轻再灌注损伤的重要目标。促进心肌无氧代谢向有氧代谢转变的干预措施（如胰岛素，腺苷），可加快心脏手术病人再灌
13、注后有氧代谢和左室功能的恢复Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤22内源性心肌保护机制最重要的内源性保护机制是腺苷生成，敏感性钾通道的开放和的释放。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤23减轻再灌注损伤的药物减轻再灌注损伤的药物Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤24正性肌力药物与顿抑心肌再灌注后顿抑心肌对正性肌力药物较敏感。再灌注损伤使肌原纤维对钙离子的敏感性显著下降。尽管应用正性肌力药不是消除再灌注损伤的理想方法，但它是有效的，而且不影响心功能恢复，也不加重组织坏死。在各种情况下均可常规短期应用正性肌力药，
14、支持再灌注后的顿抑心肌。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤25抗氧化剂 由于氧自由基在再灌注损伤中有重要作用，人们对抗氧化剂治疗减轻再灌注损伤产生了广泛兴趣。有人曾使用人重组超氧化物歧化酶以减轻血管成形术后的再灌注损伤，但无明显疗效。目前主要用于心肌的抗氧化剂是谷胱甘肽过氧化物歧化酶而不是超氧化物歧化酶。维生素生育酚是脂溶性抗氧化剂需要长期大量口服才能在心肌达到有效的抗再灌注损伤浓度。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤26抑制钠氢交换 抑制钠氢交换可能对心肌有保护作用。缺血和再灌注导致细胞内明显酸中毒酸中毒可激活肌纤维膜钠氢逆向转运后
15、者促进氢离子的渗出钠进入细胞。细胞内高钠可激活钠钙交换体将导致细胞内钙离子浓度增高。钠氢交换抑制剂在缺血和再灌注心肌实验模型中表现出显著的心肌保护作用Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤27激活内源性心肌保护物质 腺苷是缺血时所释放的一种内源性心肌保护因子，它使线粒体通道开放，发挥有益作用。一项期临床研究的初步结果显示，腺苷可以减少心脏手术后病人正性肌力药物和或机械支持的应用Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤28通过调节生物利用度来减轻再灌注损伤是目前活跃的研究领域。通过改善内皮功能、减少血小板和中性粒细胞激活、增加冠脉血流来减轻再灌注损伤。还可能通过开放通道，对心肌存活产生直接益处。必须指出，的心脏保护作用可能取决于的生成量，生成过多的对心功能恢复有害Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤29用胰岛素刺激代谢 胰岛素可显著增强线粒体丙酮酸脱氢酶（）的活性，预防再灌注后活性的抑制。此外胰岛素治疗可减少再灌注后乳酸释放增加细胞内高能磷酸盐的水平。一项随机对照研究表明，胰岛素可促进再灌注后有氧代谢和左室功能的恢复。Ischemiareperfusioninjury缺血再灌注损伤30
