1、肾功能障碍患者药物剂量调整药物的体内过程药物的体内过程肾功能障碍患者药物剂量调整2血药浓度血药浓度-时间曲线时间曲线肾功能障碍患者药物剂量调整3峰值、谷值和稳态血药浓峰值、谷值和稳态血药浓度度肾功能障碍患者药物剂量调整4半衰期与稳态的关系肾功能障碍患者药物剂量调整5v 肾脏易受各种药物或毒物的损害肾脏易受各种药物或毒物的损害肾脏 vs 药物肾功能障碍患者药物剂量调整623 13 3内 容肾功能障碍患者药物剂量调整7肾衰对药物代谢的影响肾衰对药物代谢的影响肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾脏对原形药和代谢产物排泄情况的改变肾脏对原形药和代谢产物排泄情况的改变肾功能
2、障碍患者药物剂量调整8肾衰时药物的调整策略肾衰时药物的调整策略v 整体把握患者病情整体把握患者病情v 判断肾功能损害程度判断肾功能损害程度v 进行药物的调整进行药物的调整v 监测血药浓度监测血药浓度v 重新评价药物的效果和副作用重新评价药物的效果和副作用v 维持足够的疗效，最大限度的减低副维持足够的疗效，最大限度的减低副作用作用肾功能障碍患者药物剂量调整9患者病情的整体把握患者病情的整体把握v 患者的现病史、既往史、个人史患者的现病史、既往史、个人史v 尤其是用药史及药物过敏史尤其是用药史及药物过敏史v 详细的体格检查，如身高、体重、身体水详细的体格检查，如身高、体重、身体水潴留状态、慢性肝病
3、表现等潴留状态、慢性肝病表现等v 结合临床辅助检查结合临床辅助检查肾功能障碍患者药物剂量调整10判断肾功能损害程度判断肾功能损害程度v 患者的尿量患者的尿量v 血清肌酐、尿素氮血清肌酐、尿素氮v 内生肌酐清除率内生肌酐清除率v 肾功能损伤多以肌酐清除率表示肾功能损伤多以肌酐清除率表示v Cockcroft-GaultCockcroft-Gault公式：公式：CCr=(140-CCr=(140-年龄年龄)BW(kg)/72BW(kg)/72SCr(mg/dl)SCr(mg/dl)女性：女性：CCrX0.85 CCrX0.85 肾功能障碍患者药物剂量调整11药药 物物 的的 调调 整整药物分为：药
4、物分为：肾功能损害时仍能正常给药肾功能损害时仍能正常给药肾功能损害后应禁用的药物肾功能损害后应禁用的药物肾功能损害后应调整用药方法或剂量肾功能损害后应调整用药方法或剂量药物种类选择药物种类选择药物剂量调整药物剂量调整药物的调整：药物的调整：肾功能障碍患者药物剂量调整12v 检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物v 准备使用的药物确实是必要的准备使用的药物确实是必要的v 尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物物v 分析药物的相互作用：所选药物与正在使用分析药物的相互作用：所选药物与正在使用的药物不产生不良相互作用，不使
5、毒性增加。的药物不产生不良相互作用，不使毒性增加。药物种类选择肾功能障碍患者药物剂量调整13 应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。系统毒性小。如果不能避免，应监测药物浓度，如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化。监测肾功能变化。药物种类选择肾功能障碍患者药物剂量调整14v 减少给药剂量减少给药剂量v 延长药物使用间期延长药物使用间期v 减量减量+延长间期延长间期v 透析后补充透析后补充药物调整方法药物调整方法方方 法：法：肾功能障碍患者药物剂量调整15药物调整方法药物调整方法v 减少给
6、药剂量减少给药剂量v 延长药物使用间期延长药物使用间期v 减量减量+延长间期延长间期v 透析后补充透析后补充肾功能障碍患者药物剂量调整16药物剂量调整药物剂量调整v 药物及其代谢产物非经肾脏途径药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄，无需调整剂量排泄，无需调整剂量v 药物及其代谢产物主要经肾脏途药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量径排泄，则需要调整剂量肾功能障碍患者药物剂量调整17确定负荷剂量确定负荷剂量 许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到有效的治疗血药浓度。有效的治疗血药浓度。肾功能不全时肾功能不全时,负荷剂量是否需要调整取决于负荷剂量是否需
7、要调整取决于药物分布容积的变化。药物分布容积的变化。修正的负荷剂量修正的负荷剂量=通常的负荷剂量通常的负荷剂量 病人的病人的Vd正常人正常人Vd 负荷剂量负荷剂量=C CinitialinitialVdVd Cinitial:Cinitial:开始要达到的目标血药浓度开始要达到的目标血药浓度 Vd:Vd:药物分布容积药物分布容积(L/kg)(L/kg)肾功能障碍患者药物剂量调整18确定维持剂量确定维持剂量v 维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。v 维持剂量维持剂量=平均血药浓度平均血药浓度药物的清除率药物的清除率v 维持剂量调整：维持剂量调整：根
8、据根据CcrCcr粗略估计粗略估计 根据血清肌酐根据血清肌酐 根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据肾小球滤过率和肾脏排泄率 根据半衰期根据半衰期 根据教科书、文献、厂商推荐根据教科书、文献、厂商推荐肾功能障碍患者药物剂量调整19确定维持剂量确定维持剂量v 每次剂量不变，改变给药间期每次剂量不变，改变给药间期 适用于治疗窗较宽的药物适用于治疗窗较宽的药物 适用于半衰期较短的药物适用于半衰期较短的药物v 给药间期不变，改变每次剂量给药间期不变，改变每次剂量 适用于治疗窗较窄的药物适用于治疗窗较窄的药物 适用于半衰期较长的药物适用于半衰期较长的药物v 同时改变给药间隔和每次剂量同时改变给药间隔和每次剂量
9、调整后的维持剂量调整后的维持剂量=通常的维持剂量通常的维持剂量病人的清除率病人的清除率通常的清除率通常的清除率肾功能障碍患者药物剂量调整20根据肾衰程度粗略估计根据肾衰程度粗略估计粗略估计粗略估计 Ccr Ccr ml/min ml/min41-6041-6010-4010-4010884884药物用量药物用量正常量正常量%75-10075-10051-7551-7525-5025-50肾功能障碍患者药物剂量调整21根据血肌酐调整药物剂量根据血肌酐调整药物剂量v 假设前提假设前提 药物全部经肾脏排泄药物全部经肾脏排泄 药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性v 延长
10、给药间期延长给药间期 病人用药间期病人用药间期=正常人用药间期正常人用药间期病人病人Scr(mg/dl)Scr(mg/dl)v 减少每次剂量减少每次剂量 病人所需剂量病人所需剂量=正常人剂量病人正常人剂量病人Scr(mg/dl)Scr(mg/dl)肾功能障碍患者药物剂量调整22根据肾小球滤过率根据肾小球滤过率v 假设前提假设前提 药物经肾脏排泄的百分数（药物经肾脏排泄的百分数（fefe）不变）不变;公式中公式中 fe fe 可从药理学书籍中获得；可从药理学书籍中获得；药物的代谢产物没有活性也没有毒性；药物的代谢产物没有活性也没有毒性；肾脏病对药物代谢没有影响；肾脏病对药物代谢没有影响；药物的总
11、体清除率和药物的总体清除率和GFRGFR成正比。成正比。v 首先计算药物调整因子首先计算药物调整因子QQQ Q=1-=1-f e f e(1-(1-）正常正常GFRGFR病人病人GFRGFR肾功能障碍患者药物剂量调整23v 每次剂量不变，延长用药间隔每次剂量不变，延长用药间隔 用药间隔用药间隔=正常间隔正常间隔QQv 用药间隔不变，减少每次剂量用药间隔不变，减少每次剂量 每次剂量每次剂量=正常剂量正常剂量 QQv 同时改变用药间隔和用药剂量同时改变用药间隔和用药剂量 每次剂量每次剂量=(=(正常剂量正常剂量 QQ 选定间隔选定间隔)/)/正正常间隔常间隔根据肾小球滤过率根据肾小球滤过率肾功能障
12、碍患者药物剂量调整24根据半衰期调整药物剂量根据半衰期调整药物剂量v 假设前提假设前提 药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄v 延长给药间隔，每次剂量不变延长给药间隔，每次剂量不变 给药间隔给药间隔=正常间隔正常间隔(T1/2(T1/2肾衰肾衰/T1/2/T1/2正常正常)v 减少每次剂量，给药间隔不变减少每次剂量，给药间隔不变 每次剂量每次剂量=正常剂量正常剂量(T1/2(T1/2正常正常/T1/2/T1/2肾衰肾衰)v 同时改变每次剂量和给药间隔同时改变每次剂量和给药间隔 每次剂量每次剂量=正常剂量正常剂量(T1/2(T1/2正常正常/T1/2/T1/2肾衰
13、肾衰)(选选定间隔定间隔/正常间隔正常间隔)肾功能障碍患者药物剂量调整25参考教科书、文献和厂商推荐参考教科书、文献和厂商推荐v 可参考的书目可参考的书目 美国医师学院出版的美国医师学院出版的成人药物剂量调整指南成人药物剂量调整指南 美国医院药师协会出版的美国医院药师协会出版的药物信息药物信息 Brenner BM Brenner BM主编的主编的肾脏病学肾脏病学 Owen WF Owen WF主编的主编的透析与移植透析与移植 各种期刊数据库各种期刊数据库v 文献、临床实践指南文献、临床实践指南v 厂商推荐厂商推荐肾功能障碍患者药物剂量调整26v 机体对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢机体
14、对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢的因素很多。的因素很多。v 上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬套用套用v 书本上总结的也是某药物的一般规律书本上总结的也是某药物的一般规律v 临床病人复杂多样，必须个体化考虑临床病人复杂多样，必须个体化考虑v 要考虑药物要考虑药物-药物相互作用药物相互作用v 要考虑药物要考虑药物-食物相互作用食物相互作用注 意肾功能障碍患者药物剂量调整27 治疗药物监测治疗药物监测 v 治疗药物监测治疗药物监测 Therapeutic Drug Mornitoring，TDMv 又称为临床药代动力学监测又称为临床药代动力学
15、监测 Clinical Pharmacokinetic Mornitoring,CPM 定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。治疗的有效性和安全性。肾功能障碍患者药物剂量调整28TDM的临床意义的临床意义v 使给药方案个体化使给药方案个体化 v 诊断和处理药物过量中毒诊断
16、和处理药物过量中毒 v 进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨 新药的给药方案新药的给药方案 v 节省患者治疗时间，提高治疗成功率节省患者治疗时间，提高治疗成功率 v 降低治疗费用降低治疗费用 v 避免法律纠纷避免法律纠纷肾功能障碍患者药物剂量调整29药物调整总结药物调整总结减少每次用量减少每次用量增加用药间隔增加用药间隔监测监测重新评价和调整剂量重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用决定是否进行血药浓度检测决定是否进行血药浓度检测减少每次用量减少每次用量增加用药间隔增加用药间隔监测监测重新评价和调整剂量重新评价和调整剂量检查药物间的相
17、互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用减少每次用量减少每次用量增加用药间隔增加用药间隔监测监测重新评价和调整剂量重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用减少每次用量减少每次用量增加用药间隔增加用药间隔监测监测重新评价和调整剂量重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用肾功能障碍患者药物剂量调整3023 13 3内 容肾功能障碍患者药物剂量调整31血液净化患者药物治疗的特点v 病情危重复杂病情危重复杂 急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、多器官
18、功能衰竭等。多器官功能衰竭等。v 需要多种药物治疗需要多种药物治疗 抗微生物药物、抗心律失常药物、血管活性药物、抗微生物药物、抗心律失常药物、血管活性药物、抗神经精神疾病药物、化疗药物等。抗神经精神疾病药物、化疗药物等。v 体内环境紊乱、酸碱失衡体内环境紊乱、酸碱失衡v 药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命肾功能障碍患者药物剂量调整32血液净化患者药物的调整 CBPCBP完成其有效治疗的同时对药物也起到清完成其有效治疗的同时对药物也起到清除作用。因此在除作用。因此在CBPCBP治疗的同时要保证药物治疗治疗的同时要保证药物治疗的有效性与安全性。的有效性与安
19、全性。影响CBP病人药物代谢及药效的因素：v 药物因素药物因素v 血液净化的方式及相关参血液净化的方式及相关参数数v 病人因素病人因素肾功能障碍患者药物剂量调整33CRRT中影响药物代谢因素v 吸收：吸收：CRRTCRRT治疗时治疗时 因患者病情危重，大多因患者病情危重，大多数药物为静脉给药，如口服给药，胃肠道功能、数药物为静脉给药，如口服给药，胃肠道功能、酸碱度、肝脏功能可能影响药物吸收。酸碱度、肝脏功能可能影响药物吸收。v 分布：分布：和表观分布容积（和表观分布容积（VdVd）有关，）有关，VdVd一一般为一不变常数，但有文献认为，重症患者氨基般为一不变常数，但有文献认为，重症患者氨基糖苷
20、类糖苷类VdVd可增加可增加25%25%。v 转化：转化：主要和肝脏功能有关。主要和肝脏功能有关。v 清除：清除：肾脏清除、非肾脏清除、体外清除。肾脏清除、非肾脏清除、体外清除。肾功能障碍患者药物剂量调整34药药 物物 因因 素素一、药物清除途径：一、药物清除途径：CLT=CLR+CLNR+CLERCLT=CLR+CLNR+CLER CLT CLT：总清除率：总清除率 CLRCLR：肾脏清除率：肾脏清除率 CLNRCLNR：非肾脏清除率：非肾脏清除率 CLERCLER：体外清除率：体外清除率 非肾脏清除：胆道、呼吸道、皮肤等非肾脏清除：胆道、呼吸道、皮肤等 体外清除：透析、滤过、灌流、吸附、置
21、换等体外清除：透析、滤过、灌流、吸附、置换等肾功能障碍患者药物剂量调整35v 若局部药物清除占总清除率的若局部药物清除占总清除率的2530%2530%以以上，局部清除的改变则具有重要临床意义。上，局部清除的改变则具有重要临床意义。v 主要由非肾脏途径清除的药物，主要由非肾脏途径清除的药物，CRRTCRRT对对其清除影响小，一般无需调整药物剂量。其清除影响小，一般无需调整药物剂量。v 如药物主要经肾脏清除，如药物主要经肾脏清除，CRRTCRRT一般也可一般也可将其清除，需按照将其清除，需按照CRRTCRRT剂量调整药物剂量。剂量调整药物剂量。药药 物物 因因 素素一、药物清除途径：一、药物清除途
22、径：肾功能障碍患者药物剂量调整36二、血浆蛋白结合率：二、血浆蛋白结合率：v 血浆蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运血浆蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运速度，作用强度及清除速率。速度，作用强度及清除速率。v 大部分药物的分子量在大部分药物的分子量在500Da500Da以下（少数分子量较大，以下（少数分子量较大，如万古霉素为如万古霉素为1448Da1448Da）v 白蛋白分子量约为白蛋白分子量约为60000Da60000Da，只有不与蛋白结合的游离，只有不与蛋白结合的游离药物可通过透析或滤过被清除。药物可通过透析或滤过被清除。v 血浆蛋白结合率高的药物，由于药物血浆蛋白结合
23、率高的药物，由于药物-蛋白结合的复合物蛋白结合的复合物分子量多大于分子量多大于60000Da60000Da，因此无论传统血透还是，因此无论传统血透还是CBPCBP，其清，其清除效率均较差。除效率均较差。药药 物物 因因 素素肾功能障碍患者药物剂量调整37二、血浆蛋白结合率：二、血浆蛋白结合率：v 如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除，如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除，CRRTCRRT剂量大小与药物剂量密切相关，当剂量大小与药物剂量密切相关，当CRRTCRRT剂剂量较小时，需谨防药物蓄积中毒。量较小时，需谨防药物蓄积中毒。v 如果药物蛋白结合率高，但主要经非肾脏途径如果药物蛋白结合率高，
24、但主要经非肾脏途径清除，清除，CRRTCRRT治疗时一般可按照常规计量给药，而治疗时一般可按照常规计量给药，而与与CRRTCRRT剂量无关。剂量无关。药药 物物 因因 素素肾功能障碍患者药物剂量调整38 三、药物分布容积（三、药物分布容积（VdVd）：）：VdVd为一数学概念，是假设药物以血浆浓度均匀分布为一数学概念，是假设药物以血浆浓度均匀分布 于机体的水容积。于机体的水容积。Vd(L/kg)=Vd(L/kg)=药物剂量药物剂量(mg/kg)/(mg/kg)/药物血浆浓度药物血浆浓度(mg/L)(mg/L)VdVd过大，可能在特定组织或器官中蓄积。过大，可能在特定组织或器官中蓄积。CBPCB
25、P由于由于治疗时间的延长，可为组织与血管间药物转移提供时治疗时间的延长，可为组织与血管间药物转移提供时间，因而可显著影响该类药物的总体清除效率。间，因而可显著影响该类药物的总体清除效率。药药 物物 因因 素素肾功能障碍患者药物剂量调整39血液净化方式及相关参数血液净化方式及相关参数 v 血液净化方式：不同方式药物清除率的不同，取决于血液净化方式：不同方式药物清除率的不同，取决于透析液或血滤置换液的流量、超滤率及血流量的大小。透析液或血滤置换液的流量、超滤率及血流量的大小。CVVHCVVH、CVVHDFCVVHDF药物清除率优于药物清除率优于CVVHDCVVHDv 血液净化参数：血液净化参数：C
26、AVH/CVVH/SCUFCAVH/CVVH/SCUF：滤器特性、超滤率：滤器特性、超滤率 CAVHD/CVVHDCAVHD/CVVHD：滤器特性、透析液流量：滤器特性、透析液流量 CAVHDF/CVVHDFCAVHDF/CVVHDF：滤器特性、透析液流量、超滤率：滤器特性、透析液流量、超滤率 此外：血流量此外：血流量肾功能障碍患者药物剂量调整40滤器对药物清除的影响 影响影响CBPCBP药物清除的主要因素：药物清除的主要因素：超滤率超滤率 滤器的筛选系数（滤器的筛选系数（SC,sieving coefficientSC,sieving coefficient）一些研究证实丁胺卡那、亚胺培南、
27、万古霉素等一些研究证实丁胺卡那、亚胺培南、万古霉素等在在CBPCBP时药物清除率与超滤率呈正相关。时药物清除率与超滤率呈正相关。由于血滤过程中滤器的凝血、搬运病人导致治疗由于血滤过程中滤器的凝血、搬运病人导致治疗中断和除水量的变化都可影响超滤率，导致实际中断和除水量的变化都可影响超滤率，导致实际CBPCBP时超滤率可变性较大，目前临床时超滤率可变性较大，目前临床CBPCBP治疗过程中，往治疗过程中，往往假定超滤率不变，这样常导致计算所得的药物清除往假定超滤率不变，这样常导致计算所得的药物清除率高于实际值。率高于实际值。肾功能障碍患者药物剂量调整41v 滤器的筛选系数滤器的筛选系数 SCSC：为
28、超滤液中药物浓度与滤：为超滤液中药物浓度与滤器前血浆药物浓度的比值，是药物透过滤器膜的能力器前血浆药物浓度的比值，是药物透过滤器膜的能力的一个定量指标。的一个定量指标。v 因只有游离药物可被滤器清除，许多药物的因只有游离药物可被滤器清除，许多药物的SCSC近似于药物的血浆非蛋白结合率。近似于药物的血浆非蛋白结合率。v 理论上理论上SC=1-SC=1-血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率v SC SC 越高，表明血液净化治疗清除的药物越多，越高，表明血液净化治疗清除的药物越多，SCSC接近接近100%100%，提示药物近乎可自由通过滤器膜。，提示药物近乎可自由通过滤器膜。滤器对药物清除的影响 肾功能障碍
29、患者药物剂量调整42v 研究表明，实际测定的研究表明，实际测定的SCSC与理论推算并无与理论推算并无明显差异。明显差异。v 然而有一些药物的然而有一些药物的SCSC值与血浆非蛋白结合值与血浆非蛋白结合率相差较大，因此单纯以药物的血浆非蛋白结率相差较大，因此单纯以药物的血浆非蛋白结合率预计合率预计SCSC，进而预计药物的清除率必然与实，进而预计药物的清除率必然与实际情况发生偏差。际情况发生偏差。v 此外此外SCSC值还受滤器膜成分的影响。值还受滤器膜成分的影响。滤器对药物清除的影响 肾功能障碍患者药物剂量调整43CRRT治疗参数CRRTCRRT方式：药物清除以对流为主，还是以弥散为主方式：药物清
30、除以对流为主，还是以弥散为主肾功能障碍患者药物剂量调整44CRRT治疗参数肾功能障碍患者药物剂量调整45CRRT治疗参数v 血流量：清除率不可能超过血流量，如果血流量：清除率不可能超过血流量，如果药物完全经滤器清除，清除率等于血流量药物完全经滤器清除，清除率等于血流量v 透析液流量：以弥散为主要清除方式时，透析液流量：以弥散为主要清除方式时，清除率不超过透析液流量清除率不超过透析液流量v 超滤率：以对流为主要方式，清除率不超超滤率：以对流为主要方式，清除率不超过超滤率过超滤率肾功能障碍患者药物剂量调整46CRRT治疗方式血液滤过（后稀释）：血液滤过（后稀释）：药物清除率（药物清除率（mL/mi
31、nmL/min）=超滤率（超滤率（mL/minmL/min）SCSC血液滤过（前稀释）：血液滤过（前稀释）：药物清除率药物清除率=超滤率超滤率SCSC血流量血流量/(/(血流量血流量+置换液流量置换液流量)v 血液透析：药物清除主要与透析液流量和药物分血液透析：药物清除主要与透析液流量和药物分子量有关子量有关肾功能障碍患者药物剂量调整47透析膜(滤过膜)特性v 孔径：孔径较小，对药物的滤过有屏障作用孔径：孔径较小，对药物的滤过有屏障作用v 膜表面积：膜表面积增加，药物的滤过增加膜表面积：膜表面积增加，药物的滤过增加v 吸附性：某些种类透析膜对药物有吸附作用吸附性：某些种类透析膜对药物有吸附作用
32、，PAMMPAMM、AN69AN69膜的吸附能力最强，药物因吸膜的吸附能力最强，药物因吸附于膜上而清除增加附于膜上而清除增加肾功能障碍患者药物剂量调整48病病 人人 因因 素素v病人残余肾功：较为准确地评价病人残余肾功：较为准确地评价CBPCBP对对病人总体清除率的影响。病人总体清除率的影响。v病人容量状况病人容量状况v其他脏器功能状态：尤其肝功能状态，其他脏器功能状态：尤其肝功能状态，对于药物的清除、蛋白结合、分布容积对于药物的清除、蛋白结合、分布容积均有影响。均有影响。肾功能障碍患者药物剂量调整49其 他v 药物电荷：根据药物电荷：根据Gibbs-DonnanGibbs-Donnan效应，
33、携带阴效应，携带阴离子的药物更易被清除离子的药物更易被清除v 血中游离脂肪酸浓度：可影响某些药物与血浆血中游离脂肪酸浓度：可影响某些药物与血浆蛋白的结合，如头孢孟多、头孢噻吩等蛋白的结合，如头孢孟多、头孢噻吩等v 疾病种类：腹膜炎可改变万古霉素疾病种类：腹膜炎可改变万古霉素VdVdv 影响超滤率的因素：血压、血浆渗透压、血浆影响超滤率的因素：血压、血浆渗透压、血浆粘稠度等粘稠度等肾功能障碍患者药物剂量调整50Clinical Infectious Diseases 2005;41:115966肾功能障碍患者药物剂量调整51Antibiotic dosing in critically ill
34、adult patients receiving continuous renal replacement therapy肾功能障碍患者药物剂量调整52v CRRTCRRT中药物剂量大小与药物清除密切相关，后者受药中药物剂量大小与药物清除密切相关，后者受药物清除途径、血浆蛋白结合率、物清除途径、血浆蛋白结合率、VdVd、滤器性质等多种因素、滤器性质等多种因素影响。影响。v 药物负荷剂量一般无需调整（较常规剂量），维持剂量药物负荷剂量一般无需调整（较常规剂量），维持剂量可查阅已有资料，也可监测药物浓度或根据公式计算。可查阅已有资料，也可监测药物浓度或根据公式计算。v 文献对文献对CRRTCRRT
35、治疗时药物调整的基础可能是常规剂量或治疗时药物调整的基础可能是常规剂量或无尿剂量，需仔细鉴别。无尿剂量，需仔细鉴别。v 一般情况下，如以无尿剂量为基础，经一般情况下，如以无尿剂量为基础，经CRRTCRRT清除的药清除的药物需加量或缩短间隔；而以常规剂量为基础时，很多药物都物需加量或缩短间隔；而以常规剂量为基础时，很多药物都需要减量或延长给药间隔。需要减量或延长给药间隔。肾功能障碍患者药物剂量调整53万古霉素万古霉素v 在肾衰患者中其半衰期明显延长，达到稳态在肾衰患者中其半衰期明显延长，达到稳态血药浓度的时间也将延长。所以要保证万古霉素血药浓度的时间也将延长。所以要保证万古霉素的负荷剂量的负荷剂
36、量1520 mg/kg1520 mg/kg。v 对于接受对于接受CVVHCVVH的患者，万古霉素的维持剂的患者，万古霉素的维持剂量可从量可从500 mg q24h 500 mg q24h 到到 1500 mg q48h1500 mg q48h。v 对于接受对于接受CVVHD CVVHD 或或 CVVHDFCVVHDF的患者的患者,我们我们推荐其维持剂量为推荐其维持剂量为 11.5 g q24h11.5 g q24h。举 例肾功能障碍患者药物剂量调整54v 推荐对万古霉素血浆浓度和对随后治疗调整推荐对万古霉素血浆浓度和对随后治疗调整进行药物浓度监测。进行药物浓度监测。v 510 mg/L 510
37、 mg/L 的谷浓度：对药物浸透适当的的谷浓度：对药物浸透适当的部位的感染，例如皮肤和软组织感染或不严重的部位的感染，例如皮肤和软组织感染或不严重的败血症。败血症。v 较高的较高的1015 mg/L1015 mg/L的谷浓度：对药物浸透的谷浓度：对药物浸透依赖于被动弥散，以作用到无血管部位的感染，依赖于被动弥散，以作用到无血管部位的感染，例如骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎。例如骨髓炎、心内膜炎或脑膜炎。举 例肾功能障碍患者药物剂量调整55碳氢霉烯类：碳氢霉烯类：v 血浆蛋白结合率较低，非肾清除比例较小，血浆蛋白结合率较低，非肾清除比例较小，CRRTCRRT中一般需延长给药时间。中一般需延长给药时间。
38、v 泰能的两种成份（亚胺培南和西司他丁），泰能的两种成份（亚胺培南和西司他丁），均可在均可在CRRTCRRT中清除，但亚胺培南清除效率显著中清除，但亚胺培南清除效率显著高于西司他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有高于西司他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有效浓度，后者已达到蓄积中毒剂量，可能诱发癫效浓度，后者已达到蓄积中毒剂量，可能诱发癫痫。痫。举 例肾功能障碍患者药物剂量调整56透析对药物代谢的影响透析对药物代谢的影响v 临床中肾衰患者替代治疗主要以血液透析临床中肾衰患者替代治疗主要以血液透析v 透析改善机体状况，药物吸收可增强透析改善机体状况，药物吸收可增强v 某些药物通过透析被清除这些药物往
39、往是水溶性较某些药物通过透析被清除这些药物往往是水溶性较好好,且和组织或蛋白质结合比较少的。因此有时可以利且和组织或蛋白质结合比较少的。因此有时可以利用透析来治疗药物中毒用透析来治疗药物中毒,如能使用血液灌流则更佳。如能使用血液灌流则更佳。v 透析可改善机体代谢透析可改善机体代谢,有可能使药物的氧化、还原、有可能使药物的氧化、还原、乙酰化、水解等灭活过程增加。对于这类药物乙酰化、水解等灭活过程增加。对于这类药物,最好在最好在透析后给药透析后给药,或透析后给予适当补充剂量。或透析后给予适当补充剂量。肾功能障碍患者药物剂量调整57v 对于脂溶性大、和蛋白质结合紧密的药物对于脂溶性大、和蛋白质结合紧
40、密的药物,透析透析不能将药物清除。对于这类药物不能将药物清除。对于这类药物,给药时间不受透析给药时间不受透析限制限制,也无须透析后补充剂量。也无须透析后补充剂量。v 但必须注意许多药物因体内分为游离部分和蛋白但必须注意许多药物因体内分为游离部分和蛋白结合部分结合部分,药物靠游离部分发挥作用。尿毒症患者由药物靠游离部分发挥作用。尿毒症患者由于体内血液于体内血液pH pH 值改变、低蛋白血症等等因素均可使值改变、低蛋白血症等等因素均可使药物和蛋白质的亲和力发生变化药物和蛋白质的亲和力发生变化,导致药物游离部分导致药物游离部分浓度升高或降低浓度升高或降低,而透析仅能清除药物的游离部分。而透析仅能清除
41、药物的游离部分。这些因素在临床用药中都应加以考虑。这些因素在临床用药中都应加以考虑。透析对药物代谢的影响透析对药物代谢的影响肾功能障碍患者药物剂量调整58v 药物特点：分子量，脂溶性、蛋白结合情况等药物特点：分子量，脂溶性、蛋白结合情况等v 药物及其代谢产物的分子量：药物及其代谢产物的分子量：50090%90%者透析清除率低者透析清除率低 药物分布容积：分布容积大者透析清除率低药物分布容积：分布容积大者透析清除率低v 透析器特点透析器特点 ：透析膜的化学性质、膜面积：透析膜的化学性质、膜面积 v 透析液透析液 ：流速，流量，温度：流速，流量，温度v 透析时间透析时间 ：时间长清除率高：时间长清
42、除率高透析影响药物清除的因素肾功能障碍患者药物剂量调整59血液透析对药物的清除血液透析对药物的清除v肾脏替代治疗病人的药物清除量肾脏替代治疗病人的药物清除量=机体清除量机体清除量+替替代治疗清除量代治疗清除量v对于非蛋白结合的药物对于非蛋白结合的药物 透析清除率透析清除率=尿素清除率尿素清除率 6060药物分子量药物分子量v高通量透析能清除分子量较大的药物。可通过选高通量透析能清除分子量较大的药物。可通过选择大面积透析器、提高血流速和透析液流速、延择大面积透析器、提高血流速和透析液流速、延长透析时间来提高药物的清除率长透析时间来提高药物的清除率肾功能障碍患者药物剂量调整60透析病人药物调整透析
43、病人药物调整v对于可经透析清除的药物，必须给与相应的对于可经透析清除的药物，必须给与相应的补充剂量补充剂量 v由于血液透析是一种间断治疗由于血液透析是一种间断治疗,应每次透析应每次透析后补充被清除的药物后补充被清除的药物v由于腹膜透析是一种持续治疗由于腹膜透析是一种持续治疗,应根据机体应根据机体清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂量清除量与腹膜透析清除量之和调整药物剂量和用药间隔和用药间隔肾功能障碍患者药物剂量调整61透析病人药物调整透析病人药物调整v药物调整必须结合临床情况做综合判断，药物调整必须结合临床情况做综合判断，参考书籍、文献、临床实践指南、厂商资参考书籍、文献、临床实践指南、厂商资
44、料等，决定透析病人药物剂量调整方法；料等，决定透析病人药物剂量调整方法；v并根据疗效不断修正治疗方案。并根据疗效不断修正治疗方案。肾功能障碍患者药物剂量调整6223 13 3内 容肾功能障碍患者药物剂量调整63肾衰时抗感染药物调整肾衰情况下抗感染药物的应用可分为以下情况：肾衰情况下抗感染药物的应用可分为以下情况：v 肾衰时可按常规剂量继续使用：肾衰时可按常规剂量继续使用：红霉素、克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、红霉素、克林霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、克拉霉素、哌拉西林、美洛西林、苯唑西林、克拉霉素、林可霉素、头孢克洛、头孢三嗪、头孢哌酮、林可霉素、头孢克洛、头孢三嗪、
45、头孢哌酮、头孢噻肟、氯霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、头孢噻肟、氯霉素、异烟肼、利福平、乙胺丁醇、环丙沙星、甲硝唑、酮康唑、伊曲康唑等环丙沙星、甲硝唑、酮康唑、伊曲康唑等肾功能障碍患者药物剂量调整64v 肾衰时需调整剂量使用：肾衰时需调整剂量使用：青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢氨苄、头孢拉定、青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢唑啉、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢唑啉、头孢西丁、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、阿齐霉素、氨曲南、阿齐霉素、氨曲南、亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、亚胺培南、复方新诺明、氧氟沙星、依诺沙星、氟康唑等。依诺沙星、氟康唑等。v 肾衰时不宜使
46、用：肾衰时不宜使用：氨基糖甙类（包括庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替氨基糖甙类（包括庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、奈替米星等）米星等）万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素类、四环素类等。万古霉素、去甲万古霉素、多粘菌素类、四环素类等。肾衰时抗感染药物调整肾功能障碍患者药物剂量调整65v 抗感染药物的首次剂量可用正常人的一次量。抗感染药物的首次剂量可用正常人的一次量。使用初始剂量是为使药物尽快达到一个有效的治疗使用初始剂量是为使药物尽快达到一个有效的治疗剂量水平。若不用负荷剂量，需经过剂量水平。若不用负荷剂量，需经过3 34 4个半衰个半衰期，血药浓度才能达到稳态。期，血药浓度才能达到稳态。v 对
47、于合并严重的感染时，首次剂量可加量，以对于合并严重的感染时，首次剂量可加量，以便使药物迅速地达到有效血浓度，有必要时可使用便使药物迅速地达到有效血浓度，有必要时可使用该药物正常剂量的该药物正常剂量的1.51.5 2 2倍。以后则根据患者的倍。以后则根据患者的肌酐清除率（肌酐清除率（CcrCcr）情况，使用维持量。）情况，使用维持量。肾衰时抗感染药物调整肾功能障碍患者药物剂量调整67v 常规的减量方法有两种：常规的减量方法有两种：第一种，用药剂量不变，但延长用药的时间间隔第一种，用药剂量不变，但延长用药的时间间隔第二种，减少每次的用药计量，但间隔时间不变第二种，减少每次的用药计量，但间隔时间不变
48、 临床上有时也将上面两种方法结合起来应用。临床上有时也将上面两种方法结合起来应用。由于第一种方法与第二种方法相比，其有效血药浓由于第一种方法与第二种方法相比，其有效血药浓度保持不稳定，对于有严重感染者，可能达不到有效的度保持不稳定，对于有严重感染者，可能达不到有效的治疗目的。治疗目的。肾衰时抗感染药物调整肾功能障碍患者药物剂量调整68v 不能一味的照搬公式，真正在临床上还应不能一味的照搬公式，真正在临床上还应考虑具体的实际情况：考虑具体的实际情况：v 如有严重水肿或腹水的患者应该适当增加如有严重水肿或腹水的患者应该适当增加负荷计量，相反，身体瘦弱或有脱水情况的患负荷计量，相反，身体瘦弱或有脱水
49、情况的患者应相应地减少初始计量。者应相应地减少初始计量。v 四环素的抗代谢作用可导致血尿素氮增加四环素的抗代谢作用可导致血尿素氮增加，应用时应注意避免增加代谢负荷。，应用时应注意避免增加代谢负荷。肾衰时抗感染药物调整肾功能障碍患者药物剂量调整69v 老年人或严重衰弱的患者，由于肌肉的减少可老年人或严重衰弱的患者，由于肌肉的减少可造成血肌酐偏低，有可能使得计算出来的药物使用造成血肌酐偏低，有可能使得计算出来的药物使用剂量偏大，从而导致严重的超剂量与药物的蓄积。剂量偏大，从而导致严重的超剂量与药物的蓄积。v 肥胖患者计算时应按参考的标准体重计算肥胖患者计算时应按参考的标准体重计算v 因肾衰患者有很
50、大的个体差异性，如有条件，因肾衰患者有很大的个体差异性，如有条件，最好监测患者抗感染药物的血中浓度，以防止药物最好监测患者抗感染药物的血中浓度，以防止药物浓度太低而无效，或药物浓度太高而引起副反应的浓度太低而无效，或药物浓度太高而引起副反应的增加。增加。肾衰时抗感染药物调整肾功能障碍患者药物剂量调整70 常用抗生素的调整常用抗生素的调整肾功能障碍患者药物剂量调整71 常用抗生素的调整常用抗生素的调整肾功能障碍患者药物剂量调整72 常用抗生素的调整常用抗生素的调整肾功能障碍患者药物剂量调整73常用抗生素举例常用抗生素举例 头孢哌酮头孢哌酮 减量法减量法 GFR50ml/min GFR50ml/m
