1、静脉溶栓后神经功能恶化 溶栓后大面积脑梗死病例分析深圳宝安人民医院神经内科1.溶栓后大面积脑梗死1例2.临床特点u患者，女，73岁。u因“突发晕倒伴左侧肢体无力2小时”于2017-8-12 19:23入院。u患者于入院前2小时，在活动中突发晕倒在地，数分钟后自行苏醒，无大小便失禁，醒后不能回忆发病过程，醒后发现左侧肢体无力，不能站立，无言语含糊，有胸闷、心悸，无胸痛，无头晕、头痛，无恶心呕吐，家人发现后立即送入我院，查头颅CT（19:01）示可疑双侧基底节区陈旧性腔隙性脑梗死，左侧额部头皮软组织损伤。故以“右侧脑梗死”收入我科。u既往有冠心病 陈旧性心肌梗死、高血压病、2型糖尿病病史。3.临床
2、特点u查体：T：36.5，P：95次/分，呼吸：24次/分，血压：192/102mmHg。神志清楚，烦躁不安，言语清楚，双侧瞳孔等大同圆，直径2mm，对光反射灵敏，双眼稍向右侧凝视，左侧鼻唇沟稍变浅，无吞咽困难、饮水呛咳，伸舌居中。颈软、无抵抗。左侧肢体肌力3-级，右侧肢体肌力5级，左侧肢体肌张力减低，右侧肢体肌张力正常，四肢腱反射（+），左侧病理征（+）。左侧肢体痛温觉减退。NIHSS评分（凝视1+面瘫1+左上肢运动2+左下肢运动2+左侧肢体感觉1=7分）u入院前急查：头颅CT示可疑双侧基底节区陈旧性腔隙性脑梗死。心电图示窦性心律，ST-T改变，异常Q波（III呈QR型）。常规生化示：肾功能
3、 Cr 128umol/l，血糖 20.76mmol/l，余无明显异常。血常规、凝血功能无异常。u入院诊断：1 右侧脑梗死（大脑中动脉供血区）；2 冠心病 陈旧性下壁心肌梗死；3 高血压病3级（极高危）；4 左侧额部头皮软组织挫伤，左侧额部头皮血肿；5 慢性肾功能不全，代偿期；6 2型糖尿病4.诊治经过u入院后立即予以监控血压、血糖，将血压控制在180/105 mmHg以下，同时将血糖控制在11.1mmol/l以下。u在距发病约2.5小时，予以rtPA静脉溶栓（总量40mg，先静脉推注 4mg，余量1小时内滴完）。u同时予以依达拉奉清除氧自由基、扩容、强化降脂等，溶栓24小时后加用抗血小板凝集
4、、改善循环等对症支持治疗。u2017-8-13 早晨查房时，发现患者左侧肢体肌力下降，NIHSS 评分（凝视2+面瘫2+左上肢运动4+左下肢运动3+左侧肢体感觉2=13分）。5.诊治经过u2017-8-13 8:43 复查头颅CT示右侧额叶、颞叶、顶叶大面积脑梗死。立即予以脱水降颅压及其他对症支持治疗。u2017-8-15 21:30 患者出现意识水平下降伴右侧瞳孔稍增大，考虑有轻度脑疝可能，立即予以加强脱水降颅压治疗。急查头颅CT（23:31）与2017-8-13比较，右侧额颞顶叶见大片状低密度影，右侧脑室受压变窄，中线结构约向左偏移1.1cm，建议行去颅瓣减压术。患者家属拒绝手术治疗。u2
5、017-8-16 患者家属签字出院。u出院主要诊断：右侧大面积脑梗死（大脑中动脉供血区）溶栓术后伴脑疝形成6.入院头颅CT动态变化2017-8-12 19:01红色箭头示大脑中动脉高密度征2017-8-13 8:43 2017-8-13 13:16右侧额叶、颞叶、顶叶 大面积脑梗死2017-8-15 21:30右侧额颞顶叶见大片状梗死灶伴脑疝形成7.溶栓后早期神经功能恶化u 急性缺血性卒中患者静脉溶栓24小时内出现早期神经功能恶化（END）的情况相对比较常见，见于约14%的病例中。END是指在溶栓24小时内NIHSS评分较低基线增加4分。u END与不良预后显著相关。Seners P,Hurf
6、ord R,Tisserand M,Turc G,Legrand L,Naggara O,Mas JL,Oppenheim C,Baron JC.Stroke.2017 Feb;48(2):348-352.Seners P,Turc G,Oppenheim C,Baron JC.J Neurol Neurosurg Psychiatry.2015;86:8794.Seners P,Turc G,Tisserand M,Legrand L,Labeyrie MA,Stroke.2014;45:20042009.8.溶栓后早期神经功能恶化u 已知原因的已知原因的END脑出血、恶性水肿、早期卒中复发
7、u 不明原因的不明原因的END（约2/3病例）：与继发血流动力学改变相关高血糖没有规律服用抗血小板药物小血管病扩散-灌注高度不匹配持久的近端闭塞或再闭塞DWI显示缺血体积增大Seners P,Hurford R,Tisserand M,Turc G,Legrand L,Naggara O,Mas JL,Oppenheim C,Baron JC.Is Unexplained Early Neurological Deterioration After Intravenous Thrombolysis Associated With Thrombus Extension?Stroke.2017 F
8、eb;48(2):348-352.9.溶栓后早期神经功能恶化u 溶栓后早期神经功能恶化最严重的结局溶栓后早期神经功能恶化最严重的结局严重的溶栓后症状性出血溶栓失败所致大面积脑梗死10.溶栓后大面积脑梗死u 大面积脑梗死（large area cerebral infarction）定义为CT或DWI上ASPESCTS评分1/3MCA供血区。通常是颈内动脉，大脑中动脉主干或皮质支完全性卒中，导致该动脉供血区的脑组织坏死、软化。u该病是脑卒中较为严重的一类，发病突然，病情严重，即使抢救成功后生活质量仍然低下。u急性期病死率为5%15%，多死于肺炎、脑疝、心衰等。11.溶栓后大面积脑梗死u 恶性脑水
9、肿恶性脑水肿 溶栓后若颅内主干大血管（颈内动脉、大脑中动脉）不能开通，溶栓后仍可出现一侧半球该血管供血区域的大面积脑梗死，而且会出现溶不开恶性脑水肿。恶性脑水肿的发生，与血脑屏障的破坏及纤溶状态的血液成分有关。患者会在短时间内迅速病情加重，甚至死亡。12.大血管病变静脉溶栓的困境与挑战13.大血管病变静脉溶栓的困境u 颅内大血管近端（包括颈内动脉末端、颅内大血管近端（包括颈内动脉末端、M1、M2近端、近端、P1、P2近端、椎动脉远端、基底动脉）闭塞，大血管病近端、椎动脉远端、基底动脉）闭塞，大血管病变再通率低变再通率低对于大血管闭塞及心源性栓塞所致卒中，静脉溶栓的血管再通率较低，治疗效果欠佳。
10、如颈内动脉闭塞的再通率小于 10%，大脑中动脉 M1 段的再通率也不超过 30%。针对老年中风患者，予以rtPA静脉溶栓，大血管堵塞和初始的NIHSS评分是独立恶性结局的预测因素。Zhu W et al.Large-Vessel Occlusion Is Associated with Poor Outcome in Stroke Patients Aged 80 Years or Older Who Underwent Intravenous Thrombolysis.J Stroke Cerebrovasc Dis.2016 Nov;25(11):2712-271614.大血管病变静脉溶栓
11、的困境u 颅内血管再通不充分，尤其在一些颅内大血管近端闭塞的病颅内血管再通不充分，尤其在一些颅内大血管近端闭塞的病例，可引起在有效溶栓恢复血流后再闭塞。溶栓后再闭塞的例，可引起在有效溶栓恢复血流后再闭塞。溶栓后再闭塞的机制可能与以下几点有关：机制可能与以下几点有关：溶栓时，纤溶酶不但降解纤维蛋白和纤维蛋白原，而且通过激活因子V加速凝血酶的形成，并直接激活血小板，导致血浆和溶栓局部呈高凝状态，尤其是在溶栓后短期内更为明显。血栓溶解的同时，原有斑块仍然存在，是血栓再次形成的发源地，残留血栓具有高度致栓性，是血栓扩大和再形成的根源。15.大血管病血栓的特征u 颅内大血管近端血栓的长度颅内大血管近端血
12、栓的长度血栓长度（8mm）与临床预后差及治疗的安全性差密切相关。临床结局差与长血栓堵塞了分支血管、血栓溶解再通困难有关。分析90天的mRS，每增加5mm 的血栓，临床结局将恶化33%。增加的血栓长度被认为是临床疗效及预后不良的生物标记。Riedel CH1,Zimmermann P,Jensen-Kondering U,Stingele R,Deuschl G,Jansen O.Stroke.2011 Jun;42(6):1775-7.Hasan TF,Rabinstein AA,Middlebrooks EH,Haranhalli N,Silliman SL,Meschia JF,Tawk
13、RG.Diagnosis and Management of Acute Ischemic Stroke.Mayo Clin Proc.2018 Apr;93(4):523-538.16.大血管病血栓的特征u 血栓的溶解性血栓的溶解性CTA评价卒中患者9小时内，阻塞的颅内血管的血栓衰减程度，证实可溶性血栓与rtPA静脉溶栓的成功相关。Santos EM,Dankbaar JW,Treurniet KM,Horsch AD,Roos YB,Kappelle LJ,Niessen WJ,Majoie CB,Velthuis B,Marquering HA;DUST Investigators.Pe
14、rmeable Thrombi Are Associated With Higher Intravenous Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator Treatment Success in Patients With Acute Ischemic Stroke.Stroke.2016 Aug;47(8):2058-65.17.大血管病血栓的特征u 血栓扩展或重栓塞血栓扩展或重栓塞磁敏感血管征（SVS）可预测血栓的变化。磁敏感血管征（SVS）是急性缺血性卒中患者在GRE或SWI序列上，大脑中动脉（MCA）走行范围内的低信号影，与责任血管闭塞的
15、部分相对应，可作为预测血栓存在的影像学特征。MCA的SVS与CT上的大脑中动脉高密度征（HMCAS）高度相关。溶栓后不明原因END与磁敏感血管征扩展独立相关，表明在原位置有血栓扩展或重栓塞。Seners P,Hurford R,Tisserand M,Turc G,Legrand L,Naggara O,Mas JL,Oppenheim C,Baron JC.Is Unexplained Early Neurological Deterioration After Intravenous Thrombolysis Associated With Thrombus Extension?Strok
16、e.2017 Feb;48(2):348-352.18.大血管病变静脉溶栓的困境u 高龄患者溶栓失败除上述原因外，可能还包括：侧枝循环差，高龄患者溶栓失败除上述原因外，可能还包括：侧枝循环差，脑组织氧利用能力低；低灌注、栓子清除能力下降等因素。脑组织氧利用能力低；低灌注、栓子清除能力下降等因素。不同年龄组卒中患者在发病不同年龄组卒中患者在发病2小时后，小时后，rtPA溶栓后的转归溶栓后的转归Arora R1,Salamon E1,Katz JM1,Cox M1,Saver JL2,Bhatt DL1,Fonarow GC1,Peterson ED1,Smith EE1,Schwamm LH1,
17、Xian Y1,Libman RB1.Stroke.2016 Sep;47(9):2347-54.19.大血管病变静脉溶栓的困境u 机械血栓清除术针对颅内大血管近端闭塞可能更有效机械血栓清除术针对颅内大血管近端闭塞可能更有效大动脉闭塞患者可能应早期行机械血栓清除术以减少不明原因END的发生。如果患者是不适合静脉溶栓的大动脉闭塞，血管内介入治疗是目前唯一明确获利的医疗措施。（2015年5大取栓RCT研究迎来了急性脑梗死血管内治疗的春天。）针对急性缺血性卒中，血管内介入治疗在2015年成为标准治疗方案。20.直接取栓 PK 静脉溶栓+取栓u问题是：问题是：对于急性大血管闭塞的缺血性卒中患者，选择直
18、接取栓与静脉溶栓+取栓的桥接方案相比，那个更好？静脉溶栓失败（rtPA静注1小时血管未再通、临床无改善），可考虑桥接取栓治疗。2016年HERMES协作组汇总了5大取栓RCT的结果，及随后多项临床研究结果，发现未接受静脉溶栓的患者和接受了静脉溶栓的患者，取栓治疗后，效果无显著差异，出血风险与死亡率等指标也相仿。故符合rtPA静脉溶栓的患者，指南仍首选推荐rtPA静脉溶栓，不应考虑是否行进一步的动脉血管造影或血管内介入治疗。Bellwald,S.,et al.,Direct Mechanical Intervention Versus Bridging Therapy in Stroke Pat
19、ients Eligible for Intravenous Thrombolysis:A Pooled Analysis of 2 Registries.Stroke,2017:p.STROKEAHA.117.018459.急性大血管闭塞性缺血性卒中血管内治疗中国专家共识(2017).中华神经外科杂志,2017.33(9).21.静脉溶栓的挑战u 机械血栓清除术开启了治疗大动脉闭塞的缺血性卒中的新纪元，然而对于无条件行血管内治疗的医院或不愿行血管内介入治疗的患者，其他的协同增效的静脉溶栓治疗方法仍需要被采用。u 抗栓制剂联合静脉溶栓治疗减少早期神经功能恶化抗栓制剂联合静脉溶栓治疗减少早期神经
20、功能恶化（END）的临床研究正在进行中，作为一种非侵入的方法，若被证明有效，将作为血管内治疗的补充方法，被广泛被采纳。Hasan TF,Rabinstein AA,Middlebrooks EH,Haranhalli N,Silliman SL,Meschia JF,Tawk RG.Diagnosis and Management of Acute Ischemic Stroke.Mayo Clin Proc.2018 Apr;93(4):523-538.22.静脉溶栓的挑战急性脑梗死静脉溶栓联合抗栓制剂的研究评价阿司匹林阿司匹林低分子量肝素低分子量肝素依替巴肽依替巴肽依替巴肽依替巴肽依替巴肽
21、依替巴肽阿加曲班阿加曲班阿加曲班阿加曲班23.静脉溶栓的挑战CLEAR-FDR 临床试验中证实临床试验中证实标准量标准量rtPA静脉溶栓联合静脉溶栓联合依替巴肽依替巴肽抗血小板治疗的安全性抗血小板治疗的安全性Adeoye O,Sucharew H,Khoury J,Vagal A,Schmit PA,Ewing I,Levine SR,Demel S,Eckerle B,Katz B,Kleindorfer D,Stettler B,Woo D,Khatri P,Broderick JP,Pancioli AM.Stroke.2015 Sep;46(9):2529-33.24.静脉溶栓的挑战r
22、tPA静脉溶栓联合静脉溶栓联合阿加曲班阿加曲班静脉抗凝静脉抗凝 -ARTSS（Argatroban tPA stroke study）2临床试验临床试验25.静脉溶栓的挑战u rtPA静脉溶栓联合阿加曲班静脉抗凝治疗被证明是安全有效的改良静脉溶栓方法。ARTSS临床试验证实了rtPA静脉溶栓联合阿加曲班静脉抗凝治疗的安全性。ARTSS 2临床试验进一步证实对于颅内动脉近端闭塞或中度以上神经功能缺颅内动脉近端闭塞或中度以上神经功能缺损损（NIHSS10分）分），可能产生比rtPA更好的再通效果。Derex L,Paris C,Nighoghossian N.J Am Heart Assoc.20
23、18 Jan 13;7(2).Combining Intravenous Thrombolysis and Antithrombotic Agents in Stroke:An Update.Stroke.2012 Mar;43(3):770-5;Stroke.2017 Jun;48(6):1608-1616.26.静脉溶栓的挑战u替奈普酶（tenecteplase，TNK-tPA）是阿替普酶（alteplase，rtPA）三个位点的变异体，具有更长的半衰期和更强的纤维蛋白结合特异性。2017-8-2，Lancet Neurol杂志发表了挪威TNK卒中临床试验（NOR-TEST）的结果。u354例轻型卒中患者（NIHSS8，均值4）0.4 mg/kg TNK-tPA（一次性静脉推注），与标准剂量0.9 mg/kg rt-PA治疗的345例患者相较，临床效果及出血并发症与标准剂量是相同的。u该研究也被纳入了新版指南，TNK-tPA可作为轻型卒中rt-PA的替代疗法（推荐水平IIb，证据级别B-R）。27.thanks28.
