1、127、药学研究资料综述。8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10、质量研究工作的试验资料及文献资料。11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12、样品的检验报告书。13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。3创新药物质量研究基本步骤质量标准建立的基本过程4创新药物质量研究基本步骤创新药物质量研究基本步骤 5l 确定质量研究的内容l 进行方法学研究l 确定质量标准的项目及限度l 制订及修订质量标准
2、6 名称 性状 鉴别 检查 含量测定 贮藏7通用名：通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。化学名：化学名：根据根据IUPAC命名原则命名原则 （Nomenclature of organic chemistry）商品名：商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。专利名：专利名：别名、曾用名别名、曾用名：（一）外观与嗅味（一）外观与嗅味（二）理化常数（二）理化常数溶解度溶解度 熔点熔点比旋度比旋度 晶型晶型吸收系数吸收系数 相对密度相对密度馏程馏程 凝点凝点折光率折
3、光率 粘度粘度8 曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料均与日本药典上该品种项下的熔点不一致,有点差别,这几家研究机构均认为是日本药典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果发现仿制药的理化常数与原研或报道的不完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能忽视.9 很多时候,性状的研究中忽视了平衡溶解度,及油水分配系数的研究,前者提供了该药物在不同的PH条件下的溶解度,后者是在不同的PH条件下脂溶性和水溶性的情况,这两参数对于体内药物吸收,及体外溶出度的设计都有参考价值,这些参数提供后,也有助于审评专家对该药物有更深的了解.10
4、用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。可选用的方法可选用的方法 化学法化学法 官能团鉴别官能团鉴别 仪器分析法仪器分析法:紫外紫外 液相液相 红外红外鉴别法选择的基本原则鉴别法选择的基本原则1 1 方方法具专属性、灵敏性，法具专属性、灵敏性，2 2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2424种方法进行鉴别试验种方法进行鉴别试验3 3 尽可能采用药典中收载的方法尽可能采用药典中收载的方法11 制剂的红外鉴别,现在国外药典里该项目比较多见,实际制定标准时,也可
5、以更多的考虑增加该项目,因为红外光谱的专属性很强,12检查项目检查项目安全性安全性 热源检查、内毒素试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检热源检查、内毒素试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查查有效性有效性纯度要求纯度要求 杂质检查杂质检查 均一性均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、均匀性、溶出度、释放度、装量差异、杂质检查方法的基本要求杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法还要研究其分离能力谱法还要研究其分离能力杂质检查及其限度的基本原则杂质检查及其限度的基本
6、原则1、针对性、针对性 一般杂质：尽可能多做几项；一般杂质：尽可能多做几项；特殊杂质：选择特殊杂质：选择1-2项进行；项进行；毒性较大的杂质：严格控制毒性较大的杂质：严格控制2合理性合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。13常用的法定方法常用的法定方法 容量分析法容量分析法 重量分析法重量分析法 分光光度法分光光度法 色谱法色谱法其他其他选择含量测定法的基本原则选择含量测定法的基本原则1 1原料药原料药 容量、
7、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。2 2制剂制剂色谱（色谱（HPLCGCHPLCGC、TLCTLC）、）、UVUV，少用容量法。，少用容量法。3 3酶类、抗生素类等酶类、抗生素类等4 4计算分光光度法计算分光光度法14 质量研究用样品及对照品质量研究用样品及对照品 关于晶型问题关于晶型问题 手性药物的质量研究手性药物的质量研究 有关物质的检查有关物质的检查 残留溶剂的检查残留溶剂的检查 溶出度研究的主要内容和要注意的问题溶出度研究的主要内容和要注意的问题 方法转移的问题方法转移的问题15质量研究用样品质量研究用样品 采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺
8、和质量应稳定采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定测定理化常数的样品：精制品测定理化常数的样品：精制品质量研究用对照品质量研究用对照品 所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应使用中检所提供的现行批号对照品使用中检所提供的现行批号对照品 新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据,对照品对照品纯度最好不要只用面积归一化法测定纯度最好不要只用面积归一化法测定,有条件的话
9、应该再建一个有条件的话应该再建一个通用检测器的方法通用检测器的方法 如如ELSD,来验证面积归一化法的可靠性来验证面积归一化法的可靠性16晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变化化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化原料药晶型研究原料药晶型研究 全新药物全新药物 仿制已上市的药品仿制已上市的药品
10、制剂晶型研究制剂晶型研究难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性晶型检查晶型检查 目的目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性 方法方法:熔点、熔点、IR、DSC、粉末、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等17 如果有必要,在性状中应加入晶型的测定18对映异构体的构型与药理作用的关系对映异构体的构型与药理作用的关系：药物的药理作用完全或主要由其
11、中的一个对映体产生药物的药理作用完全或主要由其中的一个对映体产生 两个对映体具有完全相反的药理作用两个对映体具有完全相反的药理作用 一个对映体有严重的毒副作用一个对映体有严重的毒副作用 一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无一种药理作用具有高度的立体选择性，而其他药理作用的立体选择性很低或无 两个对映体的药理作用不同两个对映体的药理作用不同原料药质量研究：原料药质量研究：1、应制订合理的比旋度范围、应制订合理的比旋度范围 2、如含量测定采用非立体专属性方法，应在、如含量测定采用非立体专属性方法，应在“有关物质有关物质”项中增加对映异构体检项中增加对映异构体检查查
12、3、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对、对于含有多个手性中心的药物，若根据所用的合成路线及质量研究的结果，对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体不可能存在，则可不订入对映异构体检查项，但应对其他可能产生的非对映异构体进行控制映异构体进行控制制剂质量研究：制剂质量研究：如果该手性药物在制剂的如果该手性药物在制剂的制备及放置过程中有外消旋化发生制备及放置过程中有外消旋化发生，则制剂的标准中，则制剂的标准中需制需制订对映异构体的检查项订对映异构体的检查项 如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，
13、则制如无外消旋化发生，但同时有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中须要剂的标准中须要制订对映异构体的检查项制订对映异构体的检查项，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别，但应订入立体专属性的鉴别项以进行区别 如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，如无外消旋化发生，并且也没有该手性药物的外消旋体或对映异构体上市销售，则制剂的标准中既则制剂的标准中既不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项不必制订对映异构体的检查项，也不必订入立体专属性的鉴别项19分析方法分析方法 分离技术与检测手段的结合分离技术与检测手段的结合:HPLC:HPLC
14、、GCGC、TLCTLC 注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证注意不同原理的分析方法间的相互补充与验证 有关物质的定量方式有关物质的定量方式 分析方法的验证：专属性、灵敏度分析方法的验证：专属性、灵敏度分析方法（专属性研究）分析方法（专属性研究）设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，设法获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达分离证明能达分离 不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，不能获得杂质或未知杂质，则可用含杂质的样品（未精制或粗品）进行试验，证明能达分离证明能达分离 原料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试原
15、料药经光照、高温、高湿等影响或经酸碱加热、分解、氧化后的样品进行试验，证明能达分离验，证明能达分离分析方法（专属性研究中存在问题）分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在80%-90%80%-90%范围（归范围（归一化法）一化法）遗漏了药物敏感条件下的破坏试验遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.缺少制剂的辅料考核和未排除辅料产生的杂质干扰缺少制剂的辅料考核和未排
16、除辅料产生的杂质干扰.20 辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰,没有紫外吸收的杂质 在测定波长下几乎没有响应的 杂质之间分离不好,21杂质限度的制订杂质限度的制订 一般原则一般原则 创新药物创新药物 仿制已有国家标准的药品仿制已有国家标准的药品 临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究临床研究与上市生产申请阶段的杂质研究原料药的杂质限度原料药的杂质限度最大日剂量最大日剂量报告限度报告限度鉴定限度鉴定限度质控限度质控限度2g0.05%0.10%或或1.0mg(取最小值取最小值)(1g为界为界)0.15%或或1.0mg(取最小值取最小值)(0.67g)2g0.03%0.05%0.05%22 注意0.10%和0
17、.1%的区别 如果某药物日使用量为1.5g,那其鉴定限将不再是0.10%,而是1mg/1.5g=0.067%可以将其鉴定限定为0.07%23制剂的杂质限度制剂的杂质限度报告限度最大日剂量 1g 1g限度 0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量10mg2g2g限度1.0%或5g(取最小值)0.5%或20g(取最小值)0.2%或2mg(取最小值)0.10%质控限度最大日剂量100mg2g2g限度1.0%或50g(取最小值)0.5%或200g(取最小值)0.2%或3mg(取最小值)0.15%24杂质含量是否大于鉴定限度？合格结构确证有无与人体有关的危险性？降低到安全限度合格合格合格是否大于质控限度？是
18、否与临床不良反应有关？考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。降低到鉴定限度以下？降低到质控限度？降低到安全限度决决策策树树否否否否否否是是是是是是有无25 仿制药的杂质限度:有原研药进行参比,只要杂质个数量及含量未超过参比药品就可以.报告限是整个有关物质定量的基础,以该浓度为定量限(s/n=10)浓度,用来确定供试品浓度.26 有关物质出现问题的一些对策,分析方法（专属性研究中存在问题）分析方法（专属性研究中存在问题）破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与破坏条件太剧烈，主药峰太低，提供的色谱图主峰与降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消
19、失，失去破坏性降解物或降解物间分离不好，甚至主峰消失，失去破坏性试验意义。一般样品含量控制在试验意义。一般样品含量控制在80%-90%80%-90%范围（归一化范围（归一化法）法）,降低破坏条件降低破坏条件 遗漏了药物敏感条件下的破坏试验遗漏了药物敏感条件下的破坏试验.增加敏感条件测试增加敏感条件测试 辅料产生的杂质干扰辅料产生的杂质干扰.在标准扣除辅料干扰在标准扣除辅料干扰,要注意的是要注意的是同种辅料不同生产厂家的产品同种辅料不同生产厂家的产品,有时杂质不同有时杂质不同.标准中最好标准中最好直接注明扣除辅料峰直接注明扣除辅料峰,而不要写而不要写 保留时间保留时间XXXX分钟前为辅料分钟前为
20、辅料峰峰 27 辅料和溶剂峰对杂质峰的干扰,一般来说用流动相溶解样品,消除溶剂峰,溶剂干扰杂质峰最常见又很难处理的现象是,供试品色谱图中溶剂色谱峰明显比自身对照色谱图中的溶剂峰来的高,有时真是没有杂质,就是有这种现象,但如不做验证,往往会被提出补充,这种情况,1)换波长2)可以用柱切换的手段,将该段色谱流出物,切换到另一根色谱拄里,此时,这根色谱柱可以任意改变流动相组成,及比例,来证实是否真有杂质混溶剂峰中3)可以用ELSD或RI检测器,这类通用检测器,流动相要相应变动,有时也能证明是否有杂质,当然也可以收集上述段的流出物,用手动进样的方式,再另一台配有ELSD或RI检测器的仪器上检测.辅料的
21、干扰,换辅料会影响工艺.不可取,那可以考虑色谱条件的微调,流动相比例改变,还是不行的话,更换不同填料的色谱柱,还不行的话,还可以加预柱,还不行,考虑针对该杂质改边波长,特别是用更高的波长往往会消除干扰,也可以用上述柱切换的方法 没有紫外吸收的杂质,一般用ELSD或RI检测器,也可以适当找个较经典的衍生法,28 杂质之间分离不好,往往会造成杂质的真实含量无法判断,调流动相比例,更换柱子,也可以尝试选用柱切换或收集该段流出物,手动再进到另一台液相.多种办法配合使用,减少建立标准的时间,而且会得到更准确的结果.另外要提的是要时刻观注主成份自身对照面积和供试品主峰面积之间的倍数关系,正常情况下,肯定是
22、倍数关系,也有供试品主峰拖尾时,不成倍数关系,此时往往也会造成对杂质含量的误判,一定要查明原因,排除操作问题后,最好要解决拖尾问题29 如果自身对照和供试品主峰都出现拖尾,而一些杂质峰又没有拖尾,此时会出现实际超过限度的杂质此刻是合格的,因为自身对照主峰因拖尾而虚大,如果被仿制标准中出现自身对照为1%时,而某些单杂却要求不得过0.1%或0.2%时,要保证主成份的1%0.1%之间呈线性关系.不能只观注0.05%的定量限(报告限)是否大于10 良好的仪器维护是保证准确测定的基础,因为现在很多原料都要求了0.10%的杂质限度.较大的基线波动会干扰判断,日常使用的液相要每隔一阵,进一下这种低浓度溶液,
23、测定其基线波动,和信噪比S/N,并记录,一旦某次信噪比有明显变话,就因该提起警觉.而不能看计量局的那种检定.30 微量杂质检查微量杂质检查纯度试验纯度试验HPLC手性分离手性分离 晶型检查晶型检查异构体检查异构体检查有关物质检查有关物质检查红外光谱法热分析法X射线粉末衍射法31 残留溶剂研究的基本原则l 确定残留溶剂的研究对象l 残留溶剂分类及研究原则 研究结果的分析及质量标准的制定l 残留溶剂表示方法 A.允许日接触量 PDE B.浓度限度(%)=l 质量标准制定的一般原则及阶段性要求%100)/(1000)/(天剂量天gmgPDE32第一类溶剂溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)苯0.0
24、20.0002四氯化碳0.040.00041,2-二氯乙烷0.050.00051,1-二氯乙烷0.080.00081,1,1-三氯乙烷15.00.1533溶剂名称PDE值(mg/天)限度(%)乙腈4.10.041氯苯3.60.036三氯甲烷0.60.006环己烷38.80.3881,2-二氯乙烯18.70.187二氯甲烷6.00.06乙二醇6.20.062甲酰胺2.20.022正已烷2.90.029甲醇30.00.3甲基环已烷11.80.118N-甲基吡咯烷酮5.30.053吡啶2.00.02甲苯8.90.089N,N-二甲氧基甲酰胺8.80.0881,4-二氧六环3.80.03834溶剂名称
25、PDE值(mg/天)限度(%)乙酸50.00.5丙酮50.00.5正丁醇50.00.5二甲亚砜50.00.5乙醇50.00.5乙酸乙酯50.00.5乙醚50.00.5正丙醇50.00.5异丙醇50.00.5异丁醇50.00.535尚无足够毒性资料的溶剂 1,1-二乙氧基丙烷 1,1-二甲氧基甲烷 2,2-二甲氧基丙烷 异辛烷 异丙醚 甲基异丙基酮 甲基四氢呋喃 石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸36 残留溶剂要注意的是顶空进样方法验证中不能盲目的按药典里附录中提到的顶空时间一般为30min.根据实际情况,一些如正己烷这类溶剂.很快会气液平衡,而象乙醇这类溶剂特别在水中,因氢健原因,气液平衡较慢,有时3
26、0分钟也不够,因此实际上可以用多选几个时间点都考查一下,37 还有就是基质效应,出现回收率很高的情况的解决,对照品溶液里只有溶剂,而样品溶液里有溶剂还有很浓的样品在里面,实际对照品溶液和样品溶液的组成差很大,样品溶液中含有样品(基质),有可能在顶空过程中,会促进溶剂的气化,造成样品虚大,这在回收率会看出来,回收明显偏大,此时要采用标准加入法,用样品溶液来溶解对照品,具体说明在药典该附录下38需要注意的问题需要注意的问题 1.设计溶出度测定方法时，应考虑体内外相关性 2.对治疗量与中毒量接近的口服固体制剂，应控制两个时间点的溶出量 3.难溶性药物溶出度的研究要加强主要的研究内容主要的研究内容 1
27、.测定方法的选择 2.介质的选择 3.转速的选择 4.检测方法的选择 5.考察方法的重现性 6.考察工艺的稳定性 7.制定可行的限度标准39 含量测定因为大家都很熟悉的方法,各种测定方法需验证的项目应该都掌握了,但实际上都忽略了方法的转移,现在是研究所建立一个方法,研究所也进行了方法验证,结果方法就拿到工厂里,工厂里的质检部门一般也就按该方法检验,但这里面缺了一个方法转移验证的过程,研究所因该将自己的样品进行检测,然后寄给工厂方,工厂方也进行测定,结果数据要求,按药典里重现性的要求进行判定,然后再由工厂方生产的样品,先由工厂检测.再寄给研究方再检测,其结果数据要求依旧要符合重现性的要求.此刻工厂才能正式接收该检验方法.含量尤为重要.
