1、依达拉奉在急诊病患应用探讨依达拉奉在急诊病患应用探讨神经保护剂的研究 抗脑水肿药物70年代 钙离子调节剂8090年代 兴奋性氨基酸调节剂90年代神经细胞在心脑肺心脑肺的组织细胞中最为脆弱，最易受外界环境的影响。神经科专家在此类神经保护药物的研究方面领先于其他领域的专家。Summary of Neuroprotectants Target point neuroprotectant result Glutamate antagonists Solfotel(567)(6h)Aptiganel(628)(6h)Anti-inflammatory agents Enlimomab(625)(6h)I
2、on channel modulators Calcium channel blockers Nimodipine（1064/295/350/1215)(24-48h)Sodium channel blockers Fosphenytion Potassium channel blockers Maxipost Free-radical scavengers Tirilazad(556)(6h)NXY-059 (1722/3195)(6h)Edaravone(252)(24h/72h)Neurotrophic factros NGF，BDNF，GDNF，IGF，bFGFOthers citic
3、oline（272/259/394/899/100)(24h-14d)Neuropharmacol xx(2008)1-27心肌梗死过程中的缺血再灌注损伤机制心肌损伤无复流、心脏顿抑、心律失常、心肌细胞坏死或凋亡肺部高氧状态下和肺部受损的肺部高氧状态下和肺部受损的缺血再灌注状态缺血再灌注状态肺高氧毒性肺和肺血管损害危险最大 与肺接触的氧浓度高于其他脏器 肺部受外部损伤的情况下也容易产生缺血及再灌注状况自由基增加也是继发于非肺脏疾病的成人呼吸窘迫综合征的发生机理之一吸入氧分吸入氧分压力过高压力过高急性肺急性肺损损 伤伤发生机理发生机理自由基自由基氧自由基及其危害氧自由基及其危害p 自由基：有自由
4、基：有1个不配对电子的原子、个不配对电子的原子、分子、基团；分子、基团；特性：容易夺取其他基团的电特性：容易夺取其他基团的电子子氧化作用氧化作用p 氧自由基的危害氧自由基的危害 细胞膜、细胞膜、DNA、蛋白质等、蛋白质等 1个自由基可产生上万次破坏作个自由基可产生上万次破坏作用用p 常见的氧自由基：超氧化物、过常见的氧自由基：超氧化物、过氧化氢、氧化氢、羟自由基羟自由基、单线态氧、单线态氧、过氧化脂质。过氧化脂质。自由基的细胞损伤膜结构破坏线粒体破坏溶酶体破坏DNA破坏p 目前有目前有200200多多种种疾病的疾病的病变产病变产生和自由基有生和自由基有关关,其中包括癌其中包括癌 症、症、动脉动
5、脉硬化、血栓、硬化、血栓、脑梗死、脑脑梗死、脑出血、出血、颅脑外伤、颅脑外伤、老老 化、白內障、化、白內障、类风湿类风湿性性关节关节炎、肺炎、肺气肿气肿、老年、老年痴痴呆症、巴呆症、巴 金金森森氏症、自氏症、自体体免疫疾病、免疫疾病、过敏过敏、炎症等等、炎症等等-国际国际自由基研究自由基研究医学会医学会 （SFRRSFRR）p 循循环环系統系統：心肌梗塞心肌梗塞、动脉、动脉硬化症硬化症、貧血貧血 呼吸系统：肺气肿、呼吸系统：肺气肿、COCO中毒中毒.消化系統消化系統：肝炎肝炎、胰腺炎、胰腺炎.神经系统：脑梗死、脑出血、颅脑外伤、神经系统：脑梗死、脑出血、颅脑外伤、巴金巴金森森氏症氏症、老年老年
6、 痴呆痴呆 其它：其它：退化性眼底病退化性眼底病.白內障白內障.-美國美國医学医学中心中心（UCDUCD）依达拉奉的作用机制-自由基清除作用依达拉奉作用机制-充分穿透血脑屏障分子式分子式C10H10N2O分子量分子量174.20分子量小，亲脂性基团分子量小，亲脂性基团3 3小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化小时狗血浆和脑脊液中药物浓度变化BBB特性：阻止了特性：阻止了分子大、水溶性、分子大、水溶性、与血浆蛋白结合物与血浆蛋白结合物质的进入质的进入Takamatsu Y,Watanabe T:Studies on the concentrations of 3-methyl-1-phenyl-2-
7、pyrazolin-5-one(MCI-186)in dog plasma and cerebral spinal fluid.Jpn Pharmacol Ther 1997;25(suppl):17931797.依达拉奉具有强效的自由基清除能力，超越依达拉奉具有强效的自由基清除能力，超越VCVEVCVE数倍数倍p 17年的研发和前期工作，2001年6月在日本上市p 上市的第一年度即有约99,000名患者被处方使用该药，销售额超270亿日元；15个月内增加到146,000名患者，目前已有三十万患者使用。p 成为日本临床脑梗塞急性期治疗的一线药物。p 应用领域已经延伸至神经外科、心血管科、胸外科
8、、急症科等。p 被日本中央社会保险医学委员会授予革新奖。依达拉奉在日本的研发及临床应用情况依达拉奉的学术地位欧洲二期临床启动欧洲二期临床启动依达拉奉临床研究进展溶栓联用研究背景背景 汇总全日本截止2007年记录在案的急性脑卒中病例共计47782例入选条件入选条件 发病后3小时之内到医院就诊的病人 NIHSS：522分（n=4174）日本大样本依达拉奉与rt-PA联用病例分析日本脑卒中协会 学会总秘书 日本鹿岛大学附属病院 小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2009）出院前后JSS、NIHSS改善程度比较（一）日本脑卒中协会 学会总秘书 日本鹿岛大学附属病院 小林祥泰 日本脑卒中病例分析大全（2
9、009）rtPA与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死（一）神经保护剂溶栓治疗，可能达到延长治疗时间窗、增强溶栓效果的作用 入选标准 发病4.5h内的急性脑梗死 NIHSS25 研究方法 单纯溶栓组（44例）：rt-PA静脉注射，0.6mg/kg 联合治疗组（45例）：rt-PA静脉滴入同时给予依达拉奉 30mgbid张新宇，王力平，樊东升 等中华神经科杂志2008,Vol.41,No.3rtPA与依达拉奉联合治疗超早期脑梗死（二）张新宇，王力平，樊东升 等中华神经科杂志2008,Vol.41,No.3超早期使用rt-PA与依达拉奉联合的治疗方案可以从提高溶栓疗效和延长时间窗两个角度使缺血性脑卒中患者
10、受益脑出血STROKE杂志精选文章Edaravone may render thrombolytic therapy safer for the administration of rtPA in patients with ischemic stroke.Kenji Yagi，MD et al.Stroke.2009；40：626-631STROKE杂志精选文章依达拉奉治疗急性脑出血病人的临床疗效评依达拉奉治疗急性脑出血病人的临床疗效评价价依达拉奉治疗急性脑出血病人的临床疗效依达拉奉治疗急性脑出血病人的临床疗效评价评价两组临床疗效比较两组临床疗效比较组别组别例数例数基本基本痊愈痊愈显著显著进
11、步进步进步进步无变无变化化恶化恶化显效显效率率有效率有效率治疗治疗组组29410113148.386.2*对照对照组组2924129220.162.1*P0.05基本痊愈：减分率89%，ADL0级；显著进步：减分率46%，ADL级；进步：减分率18%；无变化：减分率18%；恶化：治疗后评分治疗前评分，死亡。以基本痊愈和显著进步两项合计计算显效率，以基本痊愈、显著进步和进步三项合计计算有效率 脑水肿*p0.05,*p0.01 vs.controlBrain water content(%)Brain water content(%)VehicleControlGlycerol 8ml/kg/20
12、 min Edaravone 3mg/kg3 h occl6 h occl3 h occl3 h reperf3 h occl6 h occl3 h occl3 h reperfIschemic CorePeripheral AreaAbe K,et al Stroke 1988依达拉奉作用机制-抑制炎症因子减轻脑水肿通过核磁共振成像评价依达拉奉对缺血性脑水肿的作用（一）依达拉奉给药之前（左）和之后（中间）的T2图象，和T2减影图象（右）。T2减影图象清楚地表明了在梗塞边界区的缩短了的T2驰豫时间（箭头）。boundary zone：边界区；infarct core：梗塞核心区通过核磁共振成像
13、评价依达拉奉对缺血性脑水肿的作用（三）Satoshi SUDA,et al.Neutol Med Chir(Tokyo)47,197-202,2007心肌梗死依达拉奉心脏保护进展EFFECTS OF EDARAVONE ON REPERFUSION INJURY IN PATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION.KENICHI TSUJITA,MD,HIDEKI SHIMOMURA,MD,PHD,HIROAKI KAWANO,MD,PHD,JUN HOKAMAKI,MD,MASAYA FUKUDA,MD,TAKURO YAMASHITA,MD,SATOR
14、U HIDA,MD,YOSHINORI NAKAMURA,MD,YASUHIRO NAGAYOSHI,MD,TOMOHIRO SAKAMOTO,MD,PHD,MICHIHIRO YOSHIMURA,MD,PHD,HIDEKAZU ARAI,MD,AND HISAO OGAWA,MD,PHDTHE AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY VOL.94 AUGUST 15,2004依达拉奉对急性心肌梗死患者再灌注损伤的疗效评依达拉奉对急性心肌梗死患者再灌注损伤的疗效评价价要点：提高要点：提高AMI患者短期心功能，减少心律失常的发生患者短期心功能，减少心律失常的发生使用方法：血
15、管再通前，静脉注射30mg依达拉奉终点指标一：对左心室射血分数（终点指标一：对左心室射血分数（LVEFLVEF）的影响）的影响571522 2终点指标二：对肌酸激酶同功酶（终点指标二：对肌酸激酶同功酶（CK-MBCK-MB）的影响）的影响3620362034634650735073442442P=0.02终点指标三：再灌注后心律失常发生情况终点指标三：再灌注后心律失常发生情况 自由基损伤在心脏介入手术的再灌注损伤中有重要的临床意义，依达拉奉用于防止自由基损伤得到了良好的治疗效果，并且可以显著降低心脏再灌注后心律失常的发生。LONG-TERM EFFICACY OF EDARAVONE IN P
16、ATIENTS WITH ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION。KENICHI TSUJITA,MD;HIDEKI SHIMOMURA,MD*;KOICHI KAIKITA,MD;HIROAKI KAWANO,MD*;JUN HOKAMAKI,MD;YASUHIRO NAGAYOSHI,MD;TAKURO YAMASHITA,MD;MASAYA FUKUDA,MD;YOSHINORI NAKAMURA,MD*;TOMOHIRO SAKAMOTO,MD;MICHIHIRO YOSHIMURA,MD;HISAO OGAWA,MDCIRCULATION JOURNAL VOL.70
17、,JULY 2006依达拉奉对急性心梗患者长期疗效评价依达拉奉对急性心梗患者长期疗效评价 要点：依达拉奉降低再灌注自由基损伤，具有改善心梗患者预要点：依达拉奉降低再灌注自由基损伤，具有改善心梗患者预后的长期疗效后的长期疗效使用方法：血管再通前，静脉注射30mg依达拉奉n肌酸激酶峰值nCK-MB同工酶峰值n再灌注心律失常n新发异常Q波P0.05依达拉奉组低于安慰剂组依达拉奉组低于安慰剂组终点指标一终点指标一:常规临床指标优于对照组常规临床指标优于对照组终点指标二：长期有效性得到验证终点指标二：长期有效性得到验证备注：1、长期观察：所有病例的平均观察期为41532 天(范围,41,185 天).2
18、、Kaplan Meier 生存曲线 用于统计病患整体生存率。结论结论 依达拉奉具有维持心肌细胞三磷酸腺苷水平，减少线粒体肿胀和细胞色素C释放，减少心肌梗死面积的作用；常规临床生化及监测指标优于对照组，长期观察疗效（41532天）证实有效肺功能保护依达拉奉肺保护作用实验研究C组为对照组，I/R组为缺血再灌注组,左肺接受60min的缺血，再接受60min再灌注，缺血前5min给予生理盐水静滴，E组依达拉奉组，左肺接受60min的缺血，再接受60min再灌注，缺血前5min给予依达拉奉10mg/kg静滴山东大学学报2007，vol.45 No.2，周庆玲，依达拉奉对肺缺血再灌注损伤保护作用的实验研
19、究肺组织干/湿重比(D/W)C组为对照组，I/R组为缺血再灌注组，E组为缺血再灌注后给予依达拉奉组山东大学学报2007，vol.45 No.2，周庆玲，依达拉奉对肺缺血再灌注损伤保护作用的实验研究依达拉奉在心肺分流术中对肺功能的保护作用在CPB前(T1)，动脉开放后60 min(T2)，120 min(T3)，180 min(T4)记录SOD和MDA两大生化参数中国医药2007 VOL.2 NO.5实验组加入了依达拉奉，明显提高了超氧化化物歧化酶（SOD）的抗氧化活性，抑制了脂质过氧化的程度（MDA的降低）依达拉奉安全性评价治疗组对照组头痛、肢痛等神经症状72hr以内55%33%日常生活功能障
20、碍72hr以内50%34%整体改善率72hr以内65%32%24hr以内73.8%25.6%48hr以内mRS改善三个月22%10%24hr34%3%副作用72hr以内7%11%Edaravone Acute Infarction Study Group,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9日本三期临床不良反应国内二期临床不良事件与不良反应（N=213）治疗组治疗组对照组对照组相关性相关性死亡死亡0(0.00%)2(1.92%)无关无关再次中风再次中风1(0.92%)1(0.96%)无关无关梗死后出血梗死后出血2(1.83%)0(0.00%)可能无
21、关可能无关肺栓塞肺栓塞1(0.92%)0(0.00%)可能无关可能无关房颤房颤1(0.92%)1(0.96%)无关无关头昏头痛头昏头痛0(0.00%)2(1.92%)可能无关可能无关转氨酶升高转氨酶升高3(2.75%)2(1.92%)可能有关可能有关尿路感染尿路感染0(0.00%)1(0.96%)无关无关蛋白尿蛋白尿1(0.92%)0(0.00%)无关无关皮疹皮疹1(0.92%)1(0.96%)可能有关可能有关肢体酸痛肢体酸痛1(0.92%)1(0.96%)无关无关咳嗽咳嗽1(0.92%)0(0.00%)无关无关体温升高体温升高0(0.00%)1(0.96%)无关无关合计合计12(11.01%
22、)12(11.54%)依达拉奉临床应用安全性评价 目的:回顾分析依达拉奉治疗急性脑梗死等国内文献资料中依达拉奉不良反应,了解依达拉奉不良反应的发生率及安全性。方法:计算机检索Pubmed 中国生物医学文献数据库及所获文献的参考文献,对8833例数据进行不良反应分析,同时对急性脑梗死病人行随机对照试验来全面分析依达拉奉的安全性 中华神经科杂志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一附属医院依达拉奉临床应用安全性评价 结果:药物不良反应最多见的是轻度转氨酶升高,皮疹及肾功能的损害,急
23、性脑梗死病人行随机对照试验显示依达拉奉及对照组无显著差异。结论:少量的患者存在轻度转氨酶升高,皮疹和肾功能的损害与依达拉奉可能相关，是记录数据中最常见的药物不良反应,其发生率很低,临床应用较为安全。中华神经科杂志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一附属医院不良反应发生率汇总不良反应发生率汇总 Odds ratio.007020 1 142.435 Study Odds ratio(95%CI)%Weight He XD 2007 2.21(0.51,9.70)9.7 Zhan
24、g M 2007 0.57(0.16,2.00)26.2 Cui M 2006 1.13(0.24,5.37)11.7 Song CJ 2005 1.00(0.18,5.67)10.0 Yang YZ 2006 0.83(0.20,3.42)16.6 Li HJ 2007 2.89(0.29,28.39)3.9 Liu ZH 2007 3.28(0.13,83.32)1.8 Chen L 2007 0.48(0.04,5.63)7.6 Wang QC 2007 7.15(0.36,142.44)1.9 Chen LC 2007 1.00(0.19,5.39)10.7 Overall 1.18(0.70,2.00)100.0 不良事件发生率不良事件发生率中华神经科杂志 2009 年7 月第 42 卷第 7 期 Chin J Neurol,July 2009,vol.42,NO.7丁新生 印卫兵 柏建岭 等南京医科大学第一附属医院日本多领域研究与应用日本多领域研究与应用Cardiovascular Therapeutics 26(2008)101114日本方面已经在急性期脑梗塞、脑出血、颅脑损伤、动脉瘤手术、脑梗康复期、心梗术后、糖尿病周围病变、肝脏移植、肾病、神经性耳聋等等方面均已广泛应用，并已积累大量的文献及数据，证实了此药具备广阔的应用潜力。THANK YOU！
