1、急性白血病. 杜xx，男，49岁 病史：入院前1个月发现周身出现多处出血点，伴乏力，呈进行性加重，同时自觉前胸、后背、腹部疼痛，难以入睡。检查发现白细胞高，疑血液病，就诊于北京协和医院，血常规检查： WBC 56.05109/L, HB 32g/L, PLT 7109/L。给予输注红细胞2U,未进一步治疗。现为系统治疗就诊于我院。 一般状态差，重度贫血外观，周身多处出血点，以右胸壁、四肢为著，双肺底未闻及干湿性啰音，心律齐各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部无反跳痛，脾大，肋下约3cm, 边缘钝，质地硬，无压痛，肝肋下未触及。双下肢无水肿。入院后相关检查 血常规：WBC 28.7109/L，HB53
2、g/L, PLT 54109/L, Neu17.1109/L 骨髓象：增生级，粒系恶性增生，占96%，其中原始粒细胞占30.5%，异常中幼粒34.5%。POX（+）（+） 红系占1%。 诊断：AML-M2b一、白血病的定义是起源于骨髓造血干(祖)细胞恶性变的一组高度异质性疾病。白血病细胞自我更新增强、增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，停滞于细胞发育不同阶段并在骨髓和其他造血组织中大量增生累积。.What Is Leukemia?Cancer of the white blood cellsAcute or ChronicAffects ability to produce normal blood
3、 cellsBone marrow makes abnormally large number ofimmature white blood cells called blasts.HistoryMeans “white blood” in GreekDiscovered by Dr. Alfred Velpeau inFrance, 1827Named by pathologist Rudolf Virchow inGermany, 1845.二、白血病的流行病学我国发病率2.67/10 万，目前仍在上升在儿童及35岁以下人群中死亡率居第一位.Demographics of Leukemia
4、Patients (2001 Data)CLL26%ALL11%others17%CML15%Total Reported Cases = 31,500Sources from Leukemia, Lyphoma,Myeloma Facts 2001CLL=ChronicLymphocyticALL=AcuteLymphocyticCML=ChronicMylogenousAML=AcuteMylogenous.三、发病机制白血病干细胞：被认为是白血病发生、发展及治疗后复发的根源，具有其特异的性状特征，以及自我更新、增殖和分化等能力，目前已报道的表型标志包括：CD96、CD117、CD123、
5、C型外源凝集素样分子1（CLL-1）等.三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：在急性白血病中约50%以上的患者可发现特征性的非随机染色体易位.三、发病机制基因组异常在白血病发病中起关键作用：第一类突变累及酪氨酸激酶如FLT3突变、C-KIT突变及CML中的BCR-ABL融合基因第二类突变累及造血调控相关转录因子如APL中的PML/RAR融合基因、AML1-ETO融合基因和C/EBP突变.“多次打击”学说（阶梯式发病机制）上述两类基因突变单独发生时可分别引起CML样或骨髓增生异常综合症样（MDS-like）的造血异常两者合并作用方可导致白血病的发生。三、发病机制.“多次打击”学说（阶梯
6、式发病机制）在CML中，GATA-2突变可能与BCR-ABL共同作用导致CML “急变”在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突变可能是在AML1-ETO基础上的再次遗传学异常在TEL-AML1相关的儿童急性淋巴细胞白血病由正常TEL基因丢失作为第二次打击而致病。三、发病机制. 总之，遗传学的不稳定性、药物和化学物质以及环境因素等都可以成为白血病的发病因素。白血病的发生是一个多步骤的过程三、发病机制.IV. SymptomsWhen there are excessive white blood cells- InfectionsWhen there are few red blood cel
7、ls:Paleness - AnemiaWhen there are few platelets - ExcessivebleedingWhen there are too many leukemia cells -Leukemic infiltration.贫血红系受抑制所致为正细胞正色素性贫血常为进行性贫血.出血血小板减少和功能异常所致常见皮肤瘀斑、鼻衄、牙龈出血,可引起颅内出血导致死亡。M3易导致DIC.感染白血病细胞恶性增生，抑制正常白细胞的增殖，造成抗感染及免疫系统功能下降可引致机体发热.组织器官浸润白血病细胞侵入局部组织所致常为肝脾淋巴结肿大,胸骨压痛急粒可见绿色瘤急单可见牙龈肿胀
8、.急单患者牙龈浸润.1.按白血病细胞分化程度和自然病程急性白血病慢性白血病五、白血病的分类.五、白血病的分类2.按白血病细胞不同来源和系列（1）髓细胞白血病（2）淋巴细胞白血病3.临床分类将上述两种方法结合.六、白血病的分型FAB分型WHO分型MICM分型Morphology 细胞形态学Immunology 免 疫 学Cytogenetics 细胞遗传学Molecular分子遗传学.（一）急性白血病FAB分型1976年由法国（F）、美国（A）、英国（B）三国组成FAB协助组根据细胞形态、原始细胞数及细胞化学染色提出了FAB分型，将它分为ALL和AML(ANLL).（一）急性白血病FAB分型白血
9、病细胞30原始细胞包括I型和II型ANC：all nucleate cell (有核细胞百分比)NEC：non-erythroblastic cell(非红系计数)是指不包括有核红细胞，淋巴细胞，浆细胞，肥大细胞，巨噬细胞的有核细胞计数(即仅包括粒+单）.（二）急性白血病WHO分型2000年正式提出主要根据细胞系列的来源确定肿瘤类型.Steven H.Swerdlow,Elias Campo,等,周小鸽,陈辉树译.造血与淋巴组织肿瘤WHO分类（第四版上下册）.诊断病理杂志社.2011.巨噬细胞/组织细胞肿瘤造血和淋巴组织肿瘤造血和淋巴组织肿瘤WHO分类(2008)AML和相关的前驱细胞肿瘤骨髓
10、增殖性肿瘤(MPN)髓系淋系骨髓增生异常综合征(MDS)MDS-MPN髓系和淋系伴嗜酸C增多和PDGFRA等基因异常前驱淋巴细胞肿瘤（白血病/淋巴瘤）成熟B细胞肿瘤成熟T和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤移植后淋巴增殖性病变组织细胞和树突细胞树突细胞肿瘤.成人AML中国诊疗指南(2011年版)诊断标准参照WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准(2008年版)诊断AML的外周血或骨髓原始细胞 20%原始细胞20%，但有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21)( q22 ; q22 ) , inv (16 ) ( p13 ;q22)或t(16;16)(p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)AM
11、L诊断还应满足:2个髓系免疫表型阳性，且淋系标记12m）为主L3：原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主， 亦称伯基特(Burkitt)性白血病（二）急性淋巴细胞白血病（急性淋巴细胞白血病（ALL)，共分共分3 3种亚型：种亚型：L1L2L3成熟细胞过程中出现一系列免疫表型变化,某些抗原表达只见于特定系列的不同发育阶段细胞上利用一系列CD(.)对细胞系列、细胞发育阶段做出判断,即为细胞免疫分型七、实验室检查-免疫学.七、实验室检查.免疫学辅助类型判断、指导治疗方案的制定,并判断预后不能区分正常血细胞和白血病细胞,只能判断细胞系列来源、分化阶段、成熟程度.细胞免疫分型单抗的选择单抗两大类分类
12、一线用于筛选急性白血病细胞系列二线单抗用于判断系内亚型一组单抗中，至少包含一种高敏感的标志一种高特异性的标志.一线、二线单抗CD34HLA-DR,TdT*非系列B淋巴系 CD10,CD19,CyCD CD20,CD24,Cy,SmIg22,CyD79aCD1,CD4,CD5,CD8T淋巴系 CD2,CyCD3,CD7CD13,CD117,MPO CD33,CD14,CD15,CD11,CD61,CD41,CD42,血型糖蛋白A髓细胞二线单抗一线单抗系列.2008版WHO对系列确认的新标准髓细胞系MPO+或 单核分化(2个标志:NSE、CD11c、CD64、CD14、溶菌酶)T细胞系cCD3或
13、mCD3(很少表达)B细胞系强CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少一个标志强表达)或 弱CD19 + CD79a、cCD22、CD10(至少两个标志强表达).ALL免疫学分型 T细胞系：早T前体-ALLT细胞-ALL B细胞系：早B前体-ALL普通型-ALL前B-ALLB细胞-ALL.L1L2L1L2L1L3L1L2L1L2761151104247178856515312111CD19+ HLA-DR +CD10 + CyIg +CyCD3 + ，CD7 +CD2 - CD1a - sCD3CD2 + CD5 CD8 CD4 B-系早前- B-ALL CD10-普通- B-AL
14、L CD10 +前- B-ALL成熟- B-ALL CD10SIg +T-系前T-ALLT-ALL儿童 成人 FAB免疫表型急性淋巴细胞白血病的亚型和分布.AML免疫学分型CD34 ： 干细胞标志，低分化M0、M1、M2a、M5a型表达率较高。CD13、CD15、CD33：较高分化 M2b、M3CD14：与单核细胞白血病相关 M4、M5MPO：为AML特有抗血型糖蛋白A或H单抗：M6抗血小板GP单抗：M7.AML免疫学分型CD34: 阳性病人缓解率低于阴性病人。CD13:阳性预后差AML白血病细胞表达淋系抗原(CD2、CD4、CD7、CD10):预后差.七、实验室检查-细胞遗传学分型研究发现，
15、多数急性白血病有染色体异常AML异常核型检出率可高达93ALL检出率大于90多数是特异性的，表现为异位、缺失、倒位等遗传学改变与预后相关.七、实验室检查-细胞遗传学分型AML 平衡型畸形，染色体易位/倒位不平衡型畸形，染色体数目异常ALL 克隆性核型异常.七、实验室检查-细胞遗传学分型髓系白血病预后较好:t(8;21),inv(16),t(15;17)预后不良:5q-; 7q-; inv(3); t(3;3); t(6;9);t(9;22); 11q23；儿童AML t(1;22).七、实验室检查-分子生物学分型与白血病发病机制有关的基因重排及各种融合基因分子标志(molecular mark
16、er)可能对白血病危险程度及预后评估提供重要信息.八、急性白血病主要治疗手段1. 化疗：分诱导缓解治疗和缓解后治疗（巩固强化和维持治疗）。诱导化疗方案：AML：DA方案（阿糖胞苷+柔红霉素）；AML-M3：维甲酸、亚砷酸；ALL：VDLP方案（长春新碱、柔红霉素、环磷酰胺、强的松）2. 造血干细胞移植：为根治白血病的方法之一。3. 对症支持治疗：输成分血、抗生素治疗及预防感染等九、疗效观察缓解标准（临床和血液学）完全缓解(complete remission，CR)骨髓象(ALL、M1、M2a、M5）原粒细胞(原单+幼单或原淋+幼淋) 5%红细胞及巨核细胞系正常.M2b 型 原粒5，中性中幼粒
17、细胞比例在正常范围M3型M4型M6型M7型原粒十早幼粒5原粒、原单十幼稚单核5原粒5，原红十幼红以及红系细胞比例基本正常粒、红两系比例正常，原巨及幼巨核细胞基本消失.血象男性血红蛋白100g/L女性及儿童血红蛋白90g/L中性粒细胞绝对值1.5109/L血小板100109/L外周血分类中无白血病细胞.临床无白血病浸润所致的症状和体征，生活正常或接近正常。.部分缓解(partial remission，PR)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)5又20或临床、血象2项中有一项末达完全缓解标准者。.未缓解(non-remission，NR)骨髓象、血象及临床3项均未达上述标准者。.复发标准有下列
18、三者之一者称为复发(relapse)骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋) 5且20，经过有效抗白血病治疗一个疗程仍未达骨髓完全缓解骨髓原粒细胞(原单十幼单或原淋十幼淋)20骨髓外白血病细胞浸润.持续完全缓解(continuous completeremission，CCR) 指从治疗后完全缓解之日起计算，其间无白血病复发达3-5 年者。.4.长期存活白血病自确诊之日起，存活时间(包括无病或带病生存)达5年或5年以上者。.临床治愈指停止化学治疗5年或无病生存（disease free survival，DFS）达10年者。.十、微小残留白血病检测minimal residual leukemi
19、a，MRL白血病患者经过化疗或骨髓移植后，达到临床和血液学完全缓解，但体内仍残留微量白血病细胞（估计约106-108个）的状态。.常用MRL的检测方法高度敏感,定量, 有假阴性或假阳可自动分析 性10-4-10-6分子生物学方法(PCR,RT-PCR,实时PCR)需特殊探针，有时与正常细胞难以区分快速、定量、较敏感-3-10-4流式细胞仪法 10可用于间期细 受分裂象影响，胞较敏感 本底高10-2-10-3FISH可发现异常核 不敏感且受分裂型 期影响1-5细胞遗传学主要缺点主要优点灵敏度方法.常用于检测MRL的标志物PML-RARa融合基因AML1-ETO融合基因CBF-MYH11融合基因IgH、TCR基因重排.
