1、金华市中心医院 徐建新不完全川崎病的诊断和治疗1 1病例（一）患儿，男，2月12天发热2天伴右颈部肿块2天前无明显诱因下出现发热，体温最高达39.6，间隔4-6h发热，并发现右侧颈部肿大，无咳嗽、无恶心呕吐，无皮疹，无抽搐。曾口服“头孢克洛、泰诺林”等治疗，仍发热，拟：“脓毒血症、颈淋巴结炎”收住。既往史、个人史无殊体检：T38.3，神志清，精神可，口唇红，右侧颈部可触及约3*4cm肿块，边界不清，表面红、热，心肺无殊，腹软，肝脾未及异常，四肢温，无明显肿胀。NS（-）2 2辅助检查血常规：WBC 19.6109/L,N 79%,Hb 96g/L，PLT 256109/L,CRP123mg/L
2、生化：GPT 98IU/L，总蛋白 55.3g/L，白蛋白32.5g/L，K+3.23mol/l Na+127mmol/L.PCT：0.91ng/ml尿常规：白细胞:128/ul血培养：阴性胸片：两肺纹理增多、增粗颈部肿块B超:右侧颈部可见数个肿大淋巴结，最大约3.3*2.6cm3 3治疗经过入院后诊断：1、脓毒血症 2、颈淋巴结炎予以“凯福隆 0.2 ivgtt q8h”治疗2天，体温降至正常，复查血常规WBC降至正常，CRP 43.6mg/L，PLT 562109/L、,颈部淋巴结明显缩小，改为“凯福隆 0.2 ivgtt bid”2天，血培养报告阴性，复查血常规CRP25.8mg/L,P
3、LT 721109/L,ESR 89mm/h继续“凯福隆 0.2 ivgtt bid”2天，复查血常规CRP 5.6mg/L,PLT 895109/L,ESR 108 mm/h，颈部淋巴结基本消失心脏超声：心脏结构未见明显异常。左冠脉2.8mm，右冠脉2.6mm4 4诊断及治疗？5 5Kawasaki disease 川崎病(Kawasaki disease，KD)是一种急性、自限性且病因不明的血管炎，最常见于婴幼儿。目前已经成为最常见的小儿获得性心脏病。该病于1967年由日本学者Kawasaki Tomisaku博士首先报道，以后在全世界各地及各种族均有报道。Kawasaki T.Acute
4、 febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children in Japanese.Arerugi.1967;16:178.6 6Circulation.2004,110(17):2747-2771 7 7流行病学KD在日本和日本裔的儿童更为流行，每年每10万名5岁以下的儿童就有约112例KD患者，在美国，KD在亚洲人及太平洋岛人的后裔中最为常见（每10万名5岁以下的儿童有35.5例），发病率最低的为白种人（每10
5、万名5岁以下的儿童有9.1例）。日本裔夏威夷土著亚裔汉族白人复发率：在日本，KD复发率的报道约为3%。死亡率：在日本，KD的病死率约为0.1%；美国住院病人中为0.17%。Circulation.2004,110(17):2747-2771 8 8发病季节特点高峰1-3月，40%低谷8-10，高峰5-6月，30%低谷2、3、10月Burns J C,Herzog L,Fabri O,et al.Seasonality of Kawasaki disease:a global perspectiveJ.PLoS ONE,2013,8(9):e74529.9 9发病机制发病假说KD只发生在有特定遗
6、传背景的且又暴露在广泛存在的感染原的个体，特别是亚洲人。内皮细胞的激活，其中单核细胞/吞噬细胞、CD8+（细胞毒性）淋巴细胞和单克隆IgA浆细胞参与了冠状动脉炎的发生。Circulation.2004,110(17):2747-2771 1010Circulation.2012;125:1542-15501111病理KD是一种累及全身血管的系统性血管炎，而非仅累及冠状动脉，动脉瘤可以发生在外周肌型动脉，如腹主动脉、肠系膜动脉、股动脉、回肠动脉、肾动脉、腋动脉和手臂的动脉。Circulation.2004,110(17):2747-2771 1212Kawasaki Disease1313随着人
7、们对该病认识的不断深入，一些表现不典型或不完全符合川崎病诊断标准的病例在国内外的报道越来越多。日本的研究表明，不完全KD占KD患儿的13.8，国内研究发现，19.4的KD患儿的表现不典型或不完全。1414典型典型KDKD的诊断主要根据患儿具的诊断主要根据患儿具有有5 d5 d的发热且至少具有的发热且至少具有5 5项主要项主要临床特征中临床特征中4 4项。项。什么是不完全什么是不完全KD？1515儿科学（第8版），人民卫生出版社，1931616不完全KD的定义根据以上典型KD的诊断标准，不完全KD的定义为，患儿具有发热5 d，但是在其他5项临床特征中仅具有2项或3项，且需除外猩红热、药物过敏综合
8、征、Stevens-Johnson综合征、中毒性休克综合征、腺病毒感染、Epstein-Barr(EB)病毒感染等发热性疾病。Circulation.2004,110(17):2747-2771 1717l川崎病是否一定要发热？川崎病是否一定要发热？l川崎病很多表现不典型，特别是婴幼儿l不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人不是轻症，恰恰相反，此型多发于高危人群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好群，冠脉瘤发生率更高，预后相对更不好1818不完全川崎病在婴儿期发生率较高，Genizi等通过回顾性研究发现，31例年龄5d且存在2-3项KD临床特征的患儿，必须评价其炎性指标，如ESR及CRP等。如果E
9、SR超过40mm/h或CRP30mg/L，这时应当考虑不完全KD的诊断，就应对这些患儿进行超声心动图的检查并可给予大剂量IVIG及阿司匹林的治疗。Circulation.2004,110(17):2747-2771 3030Circulation.2004,110(17):2747-2771 3131诸福堂实用儿科学（第七版）冠状动脉病变分度：冠状动脉病变分度：正常（0度）：3岁2.5mm，9岁3mm，14岁 3.5mm 轻度（I度）：瘤样扩张明显而局限，内径4mm 中度（II度）：可为单发、多发或广泛性，内径47mm。重度（III度）：巨瘤内径8mm，多为广泛性，累及1支以上。我国目前仅有用
10、年龄校正的冠状动脉正常值标准，该正常值的样本量小(188名正常儿童)，且提出年代早。中国儿童的体表面积校正冠状动脉正常范围需要重新建立。3232冠脉病变标准日本卫生部：3mm或5岁儿童4mm，局部血管内径1.5倍邻近的血管内径或冠状动脉的管腔明显不规则。AHA：动脉瘤分为小型（内径8mm）。以日本标准评判会低估冠脉扩张，推荐以体表面积矫正的冠状动脉内径Z评分作为诊断标准。3333经体表面积校正的冠状动脉 Z值计算公式：Z=(实际观察值实际观察值-正常值均数正常值均数)标准差标准差p 冠状动脉病变定义左冠状动脉前降支或左冠状动脉主干或右冠状动脉内径z值2.5de Zorzi A，Colan SD
11、，Gauvreau K，et a1Coronary artery dimensions may be miselassified as normal in Kawasaki diseaseJJ Pediatr，1998，133(2)：254-2583434体表面积（BSA）BSA=0.0061xH+0.0128xW-0.1529BSA:BSA:体表面积体表面积m m;H:;H:身高身高cm;W:cm;W:体重体重kgkg BSA=(H*W/3600)3535正常儿童冠状动脉内径测量值与年龄、身高、体重及BSA均呈显著线性相关正常儿童LCA、LAD、LCX及RCA内径测量值与年龄、身高、体重及B
12、SA的相关系数(r)Z Z值计算方法值计算方法3636Mean and prediction limits for 2 and 3 SDs for size of(A)LAD,(B)proximal RCA,and(C)LMCA according to body surface area for children 18 years old.Circulation.2004,110(17):2747-2771 3737Tan等报道的资料中，正常冠状动脉内径与主动脉瓣环内径比值范围常冠状动脉内径与主动脉瓣环内径比值范围较窄，较窄，LCA/LCA/AoAAoA=0.15=0.150.02(0.09
13、0.02(0.090.21)0.21)RCA/RCA/AoAAoA0.130.130.02(0.090.02(0.090.20)0.20)比值与年龄、性别、身高、体重及体表面积无关，也可作为评价冠状比值与年龄、性别、身高、体重及体表面积无关，也可作为评价冠状动脉扩张的参考。动脉扩张的参考。Coronary normograms and the coronary-aorta index:objective determinants of coronary artery dilatationJ Pediatric cardiology.1990,24(4):328-35.3838郑淋,杜忠东,金兰
14、中等.超声心动图评价儿童冠状动脉内径正常参考值范围及其临床意义.中华儿科杂志,.2013,51(5):371-376.3939 有文献提出冠状动脉Z值25为冠状动脉扩张标准，经临床实践一段时间的验证，z值在2.5之间的正常参考值范围过于宽泛，临床应用时有误诊可能，如把增宽的冠状动脉判断为正常 根据我们长期大量测量及判断川崎病患儿冠状动脉内径情况所积累的经验，及结合患儿的一些典型的临床特征等方面考虑，认为z值在 2之间为最适区间，范围既不过于宽泛亦不过于严苛，与患儿的临床情况基本符合，在临床上有很好的实践和应用价值，故选取z值在2之间为正常参考值范围 适合中国儿童的冠状动脉内径正常参考值的范围，
15、为临床正确评价冠状动脉提供客观依据。4040 新近有作者建议应用 Z 值来界定 KD 冠状动脉扩张的分级标准，冠状动脉内径 2.5 Z值 5为小冠状动脉瘤 5 Z 值 10 为大冠状动脉瘤、Z 值 10 为巨大冠状动脉瘤Manlhiot C,Millar K,Golding F,et al.Improved classification ofcoronary artery abnormalities based only on coronary artery Z-scoresafter Kawasaki diseaseJ.Pediatr Cardiol,2010,31(2):242-249.4
16、141424243434444冠脉的其他病变冠状动脉壁辉度(回声)增强、血管内壁不光滑是KD血管或血管周围炎的表现，尤其是对缺乏冠状动脉扩张或冠状动脉瘤的KD诊断有参考意义其他对KD诊断有提示意义的病变：左室室壁节段运动异常、主动脉根部扩张、心功能减低、新出现的二尖瓣返流 心包积液4545冠脉扩张的危险因素 血钠血钠133mmolL(2分分)；AST100IUL(2分分)；血中性粒细胞分类血中性粒细胞分类80(2分分)；IVIG开始治疗时间在病程开始治疗时间在病程4d内内(2分分)CRP100mgL(1分分)；血小板计数血小板计数30010 L(1分分)；年龄年龄1岁岁(1分分)。总积分为总积
17、分为11，如果综合评估积分在，如果综合评估积分在7分以上，则为分以上，则为KD并发冠脉损害的并发冠脉损害的高危人群。高危人群。Kobayashi T，et alPrediction of intravenousimmunoglobulin unresponsivenessinpatients with kawasaki diseaseCirculation 2006，113：2606-26124646鉴别诊断 在KD诊断，尤其是不完全KD诊断过程中，关键关键之一是要除外其他与之一是要除外其他与KDKD类似的疾病。类似的疾病。4747猩红热猩红热：咽拭子培养出A组溶血链球菌药物过敏综合征药物过敏
18、综合征：有明确的服药史Stevens-Johnson综合征综合征：可出现黏膜溃疡改变和(或)大疱性的皮损，这些表现在KD患儿中少见中毒性休克综合征中毒性休克综合征：常出现明显的低血压及肾功能障碍，这些情况一般也不会出现在KD患儿。病毒感染：病毒感染：腺病毒、EB病毒、麻疹等类风湿性关节炎类风湿性关节炎：丙球治疗失败，出现关节症状钩端螺旋体病：钩端螺旋体病：细菌性颈淋巴结炎：细菌性颈淋巴结炎：葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征：葡萄球菌性烫伤样皮肤综合征：鉴别诊断Circulation.2004,110(17):2747-2771 4848治疗不完全KD的治疗与典型KD的治疗方法相同，都主张在急性期给予
19、大剂量IVIG及大剂量阿司匹林治疗，而恢复期应根据患儿冠状动脉受累情况进行长期治疗及随访。值得提出的是，不完全KD往往可能会被延迟诊断，根据其诊断程序也可能只有当患儿出现恢复期的典型四肢末梢膜状脱皮时方能明确诊断。4949治疗 初始治疗 对初始治疗无反应患儿的治疗 有冠状动脉病变患儿血栓的预防 冠状动脉血栓的治疗 外科手术和冠状动脉导管介入治疗Circulation.2004,110(17):2747-2771 5050初始治疗1、阿司匹林在急性期与丙种球蛋白同时使用p欧美国家多采用急性期大剂量阿司匹林80100mg/(kgd)治疗，但多中心大样本Meta分析显示大剂量与3050mg/(kgd
20、)阿司匹林在与IVIG联用情况下对冠状动脉病变的预防效果无显著差异p剂量为剂量为3050mg/(kgd)。阿司匹林用药至热退后。阿司匹林用药至热退后4872 h改为小剂量改为小剂量35mg/(kgd)无冠脉病变，维持6-8周（C）有冠脉病变，持续维持（B）5151注意点：使用阿司匹林的 同时不能同时应用布洛芬及类似物，否者可能出现不可逆的血小板抑制作用。（B）感染水痘和流行性感冒时服用阿司匹林会导致Reye综合征可能。52522、IVIG国际推荐：IVIG的用法为单剂2g/kg（A）黄国英等研究：IVIG 1g/kg2天，心脏损害、冠脉病变的发生率均为最低时机：起病最初10天内，如可能7天内开
21、始。最初5天内开始与5-7天内开始相比不能更有效预防心血管后遗症，可能增加再次使用IVIG机会，即增加IVIG治疗无反应概率。发病超过10天，如存在无法解释发热或冠脉病变表现及ESR、CRP仍增高，也应使用IVIG治疗。（C）不同 治疗方案对川崎病冠状动脉病变影响的多中心回顾性研究J.临床儿科杂志,2010,28(7):624-627.5353Acta Paediatr.2010，99（10):1578-15835454注意点：麻疹和水痘疫苗接种应推迟至应用大剂量IVIG后11月，但如果与麻疹患者有亲密接触的可提前接种，但在11个月需再次接种。即使在10天内使用大剂量IVIG治疗，仍有5%左右
22、的患儿出现一过性冠脉扩张，1%患者发生冠脉瘤。55553、肾上腺皮质激素（ACH）：暂不应作为暂不应作为KDKD常规治疗的一线药物常规治疗的一线药物Sundel报道IVIG(2g/ks)、阿司匹林和甲泼尼龙(MPSL)30mg/(kgd)静脉输注，连用3d冲击治疗使KD患儿退热更快、住院时间更短、红细胞沉降率及CRP下降更快，促炎症细胞因子更低，但未能进一步改善CAL情况。建议成立GCs治疗急性期KD多中心协作组，随机双盲选择病例，统一治疗标准，获取多中心循证医学资料，探寻GCs治疗急性期KD的近期和远期疗效。目前比较一致的观点是其一般不作为治疗KD的首选药物，适用于KD并发严重的心脏炎伴心功
23、能不全或对IVIG治疗不反应且病情难以控制者Treatment of immune globulin-resistant Kawasaki disease with pulsed doses of corticosteroidsJ.The Journal of pediatrics.1996,128(1):146-9.56564、己酮可可碱己酮可可碱可以特异性抑制TNF-mRNA的转录。由于TNF-在KD的炎症瀑布中发挥重要作用，因此认为己酮可可碱可以作为标准治疗的辅助治疗。指南：己酮可可碱作为KD初始治疗的作用未肯定。（C）5757对初始治疗无反应患儿的治疗1、IVIG对治疗无反应的定义：完
24、成初始IVIG治疗36h后仍继续发热或再次发热。IVIG无反应提示因素：血白蛋白100 mg/L、乳酸脱氢酶590UL、血红蛋白15 x109L，中性粒细胞比例75、杆状核比例升高可能提示IVIG不敏感58582、IVIG无反应应对策略：依据IVIG治疗KD的剂量依赖效应，推荐再次应用IVIG（2g/kg/d）治疗。（C）肾上腺皮质激素（ACH）指南：ACH应用应限制在使用2次IVIG治疗仍无效，且仍继续发热伴有急性炎症的患儿。（C）用法：甲泼尼龙30mg/kg/d，2-3小时注入，qd，用1-3天。59593、其他治疗血浆置换乌司他丁阿昔单抗抗TNF-单克隆抗体细胞毒性药物（环磷酰胺等）因缺
25、乏随机对照研究，在难治性因缺乏随机对照研究，在难治性KD的意义无法确定。（的意义无法确定。（C）6060有冠状动脉病变患儿血栓的预防KD的血小板活化在疾病的急性期是一个复杂的过程，并且持续整个恢复期和慢性期，因此，在疾病的任何时期抗血小板治疗均能发挥关键作用，治疗需要贯穿整个疾病的始终。6161小剂量的阿司匹林被推荐用于无症状的轻度而稳定的冠状动脉病变患儿。对于稳定的、轻到中度的KD冠状动脉病变采用针对血小板的治疗是合适的预防血栓形成的方法。当冠状动脉瘤迅速增大时，血栓形成风险特别高，推荐使用肝素加阿司匹林联合治疗。维持国际规格化比（INR）在2.0-2.5。（C）6262冠状动脉血栓的治疗KD患者一旦在高危区域附近形成血栓，其进展往往非常迅速而产生栓塞，这个过程与成人的动脉粥样硬化导致的冠脉栓塞不同，其形成与动脉粥样斑块不稳定和破裂无关。治疗KD患者的急性冠脉栓塞应针对血栓形成的多步骤进行，包括抗血小板凝聚、抗凝及溶栓，治疗目标是冠脉再通，抢救存活心肌和改善生存率。药物：链激酶、阿司匹林、肝素或低分子肝素等。6363其他治疗外科手术冠状动脉导管介入心脏移植6464
