1、ACEI类药物在慢性心力衰竭中类药物在慢性心力衰竭中的应用的应用1心力衰竭心力衰竭的发展过程的发展过程危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌梗死心肌梗死左室重构左室重构心室心室扩张扩张终末期心脏终末期心脏病死亡病死亡充血性充血性心力衰竭心力衰竭 心血管心血管事件链是一系列以病生理为主线事件链是一系列以病生理为主线，将，将心血管危险心血管危险因子和因子和临床疾病临床疾病连连接接而成的而成的链条链条，心衰是心血管事件链的最后阶段。，心衰是心血管事件链的最后阶段。2心力衰竭心力衰竭的发病机制的发病机制 主要的发病机制之一是心肌病理性重构主要的发病机制之一
2、是心肌病理性重构 导致心衰进展的关键导致心衰进展的关键：心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心肌梗死、重症心肌炎等。肌梗死、重症心肌炎等。神经内分泌系统的过度激活导致的系统反应，其中神经内分泌系统的过度激活导致的系统反应，其中RAAS系统和交感神经神经系统过度兴奋起着主要作用。系统和交感神经神经系统过度兴奋起着主要作用。切断这两个关键过程是心衰的有效预防和治疗的基础！切断这两个关键过程是心衰的有效预防和治疗的基础！中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南20143ACEI类药物在类药物在HF-REF治疗中的地位治疗中的地位 AC
3、EI被证实能降低心衰病死率的被证实能降低心衰病死率的第一类药物第一类药物，也是询证，也是询证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基石基石和和首选药物首选药物。适应症：适应症：所有所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌症或者不能下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌症或者不能耐受（耐受（I 类类 A级）级）1阶段阶段A为心衰高发危险人群，应考虑为心衰高发危险人群，应考虑ACEI预防心衰（预防心衰（IIa 类类 A级）级）1所有所有EF40%的患者，推荐使用的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用的基础上联合使用-受受 体阻滞剂体阻滞
4、剂（I类类 A级）级）2 禁忌症：禁忌症：曾发生过及服用曾发生过及服用ACEI相关的血管神经性水肿、过敏、严重的肾功相关的血管神经性水肿、过敏、严重的肾功能衰竭和妊娠期妇女。能衰竭和妊娠期妇女。1-中国心力衰竭诊断和治疗指南中国心力衰竭诊断和治疗指南20142-ESC急慢性心力衰竭的诊断及治疗指南急慢性心力衰竭的诊断及治疗指南20124ACEI类药物在类药物在HF-REF治疗中的地位治疗中的地位 可用于可用于心力衰竭心力衰竭的发展全过程的发展全过程A期：期：发生心力衰竭的高危患者发生心力衰竭的高危患者 类类 控制控制收缩性和舒张性高血压收缩性和舒张性高血压(A)a类类 对有动脉粥样硬化血管疾病
5、、糖尿病、对有动脉粥样硬化血管疾病、糖尿病、高血压病史者，高血压病史者，ACEI有有 助助于预防心力衰竭于预防心力衰竭(A)B期期：有结构性心脏病，但是没有出现心衰症状的患者有结构性心脏病，但是没有出现心衰症状的患者 类类 近期或陈旧性心近期或陈旧性心梗者应用梗者应用ACEI（A）C期期：有结构性心脏病，目前有结构性心脏病，目前或曾经有症状的心力衰竭患者或曾经有症状的心力衰竭患者 类类 应用应用ACEI，除非有禁忌症，除非有禁忌症(A);不能不能耐受耐受ACEI者应用者应用ARB(A)所有所有EF40%的患者，推荐使用的患者，推荐使用ACEI的基础上联合使用的基础上联合使用-受受 体阻滞剂。体
6、阻滞剂。(A)D期：期：进行性结构心脏病，休息时间也有心衰症状的患者进行性结构心脏病，休息时间也有心衰症状的患者 患者对患者对ACEI和和受体阻滞剂耐受性差，宜从小剂量开始，受体阻滞剂耐受性差，宜从小剂量开始，ACEI类药类药物易导致低血压和肾功能不全。物易导致低血压和肾功能不全。5受体阻滞剂受体阻滞剂CIBIS CIBISII 1999CIBISIII 比索洛尔比索洛尔 2005MERIT-HF 琥珀酸美托洛尔琥珀酸美托洛尔 1999COPERNICUS 卡维地洛卡维地洛 2002 MRARALES 螺内酯螺内酯 1999EPHESUS 依普利酮依普利酮 2003EMPHASIS 依普利酮依
7、普利酮 2011ACEICIONSENSUS 依那普利依那普利 1988 SOLVD 依那普利依那普利 1991SAVE 卡托普利卡托普利 1992AIRE 雷米普利雷米普利 1993ACEI类药物在类药物在HF-REF治疗中的地位治疗中的地位 心衰治疗的黄金三角心衰治疗的黄金三角6CONSENSUS研究研究是证明是证明ACEI能降低心衰死亡率的能降低心衰死亡率的第一个第一个临床试验。临床试验。入选病人入选病人：253例例NYHA 级心衰患者。级心衰患者。Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure.R
8、esults of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study(CONSENSUS).The CONSENSUS Trial.Study Group N Engl J Med.1987;316(23):14297安慰剂组有安慰剂组有510人死亡人死亡(39.7%)，伊诺普利组伊诺普利组452人人(35.2%)(减少减少风险，风险，16%P=0.0036)。在有明显充血性在有明显充血性HF和左心室功能不全和左心室功能不全(LVEF35%)的患者中的患者中,在常规治疗的基础上加在常规治疗的基础上加用依那普利用依那普利,及安
9、慰剂相比较及安慰剂相比较,在在41个月的随访期间个月的随访期间,病死率和因病死率和因HF住院的患者均显住院的患者均显著减少。著减少。SOLVD研究研究Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure.The SOLVD Investigators.N Engl J Med 1991;325:293.8SOLVD研究研究9 一项一项meta分析评估了分析评估了5项试验项试验(其中其中3项在项在MI后后1-
10、3周内开始周内开始)共计共计12763例患者，这些患者的左室射血分数例患者，这些患者的左室射血分数(LVEF35%或或40%）和和/或有临床心力衰竭。或有临床心力衰竭。ACE抑制剂的益处如下：抑制剂的益处如下：总体死亡率更低总体死亡率更低(23%，安慰剂组为，安慰剂组为27%，OR 0.80，95%CI 0.74-0.87)。死亡率较低主要归因于进展性。死亡率较低主要归因于进展性HF导致的死亡导致的死亡较少。较少。治疗开始后不久获益就很明显，在治疗超过治疗开始后不久获益就很明显，在治疗超过4年后年后获益继续增加。获益继续增加。因因HF再次入院的几率较低再次入院的几率较低(14%vs 19%，O
11、R 0.67，95%CI 0.61-0.74)。MI的发病率较低的发病率较低(9%vs 11%，OR 0.79，95%CI 0.70-0.89)，但脑卒中的发病率没有差异。但脑卒中的发病率没有差异。总体而言，死亡、总体而言，死亡、MI及因及因HF导致的住院率都显著降低导致的住院率都显著降低(OR 0.72，95%CI 0.67-0.78)。这相当于在每。这相当于在每100例接受治疗的例接受治疗的患者中，至少在患者中，至少在7例患者中预防了一次事件。例患者中预防了一次事件。Flather MD,Yusuf S,Kber L,et al.Long-term ACE-inhibitor therap
12、y in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction:a systematic overview of data from individual patients.ACE-Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group.Lancet 2000;355:1575.10危险因素危险因素糖尿病糖尿病高血压高血压动脉粥样硬化动脉粥样硬化及左室肥厚及左室肥厚心肌梗死心肌梗死重塑重塑心室扩张心室扩张充血性心力衰竭充血性心力衰竭终末期心脏病终末期心脏病及死亡及死亡死亡死亡Dza
13、u V,et al.Am Heart J.1991;121:1244-1263GISSI-3ISIS-4AIRESAVESOLVD-预防组预防组TRACESOLVD-治疗组治疗组CONSENSUSHOPEEUROPAPEACEQUIETALLHATANBP2INVESTACEI全面干预心血管事件链全面干预心血管事件链LVD11ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制 调节心内和调节心内和/或血管内肾素或血管内肾素-血管紧张素系统的反应血管紧张素系统的反应 降低交感神经活性降低交感神经活性 增加激肽水平增加激肽水平 改善内皮功能改善内皮功能 降低细胞因子水平降低细胞因子水平 降低高凝
14、状态降低高凝状态 调节血浆纤溶活性调节血浆纤溶活性 影响肺功能影响肺功能 影响舒张功能影响舒张功能 影响动脉顺应性影响动脉顺应性 以及防止心脏和血管的不良重构以及防止心脏和血管的不良重构12ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制心内肾素心内肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 有研究观察到在人类衰竭的心肌有研究观察到在人类衰竭的心肌中，中，Ang受体的一种亚型受体的一种亚型(AT1)的基因表达出现减少和选择性的基因表达出现减少和选择性下调，并且这及血管紧张素下调，并且这及血管紧张素的局部活性增强的局部活性增强相符。相符。AT1受体受体密度减少及密度减少及1受体密度减少平行发生。受体
15、密度减少平行发生。Ang局部活性增强可能部分源于心肌内局部活性增强可能部分源于心肌内ACE活性提高。有研究活性提高。有研究发现在终末期发现在终末期HF患者的心室肌中患者的心室肌中ACE结合位点增多，且集中发结合位点增多，且集中发生于内皮细胞和心肌细胞，及生于内皮细胞和心肌细胞，及AT1受体的模式相似。受体的模式相似。有一种可能是有一种可能是ACEI调节了心肌细胞对心内调节了心肌细胞对心内RAAS的反应的反应，该系统该系统可能导致心肌肥厚和重构，这可能长期损害心室功能。可能导致心肌肥厚和重构，这可能长期损害心室功能。13肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1
16、-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF(内皮衍生内皮衍生 超极化超极化 因子因子)无无活活性肽性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.心内肾素心内肾素-血管
17、紧张素系统血管紧张素系统 ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制14缓激肽缓激肽Ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激Ang II血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高Pepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.Ang-(1-7)和缓激肽：和缓激肽：协同拮抗协同拮抗Ang II 的不良作用的不良作用15肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽Ang-(1-7)Ang-(1-7)AT(1-7)受体受体AT1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾
18、素肾素 Ang IAng IIAT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡血管完整性血管完整性 PAI-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF(内皮衍生内皮衍生 超极化超极化 因子因子)无无活活性肽性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶BK B2受体受体ACEACEPepine CJ.Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8.抑抑制制抑抑制制ACEI 心内肾素心内肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 ACEI类药物治疗类药物治疗HF-
19、REF的机制的机制16ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制降低交感神经活性降低交感神经活性 HF患者交感神经系统活性增强。交感神经患者交感神经系统活性增强。交感神经张力增加引起张力增加引起-肾上腺素能反应的敏感性降低，导致运动时心肾上腺素能反应的敏感性降低，导致运动时心率和心脏收缩力的增加变迟钝。此外，心肌交感神经活性增加率和心脏收缩力的增加变迟钝。此外，心肌交感神经活性增加可能由于去甲肾上腺素可能由于去甲肾上腺素(NE)激活激活-肾上腺素能受体而产生直接肾上腺素能受体而产生直接的有害作用，包括心肌细胞凋亡、逆转至胚胎型心肌蛋白的有害作用，包括心肌细胞凋亡、逆转至胚胎型心肌蛋白
20、(损伤损伤收缩功能收缩功能)，以及改变细胞间基质。，以及改变细胞间基质。ACEI可降低交感神经活性。长期可降低交感神经活性。长期依那普利依那普利治疗会降低有症状的治疗会降低有症状的左心室功能障碍患者的左心室功能障碍患者的NE水平，而且逆转心率对运动的迟缓反水平，而且逆转心率对运动的迟缓反应。这些作用可能是由中枢交感神经传出减少和对压力感受器应。这些作用可能是由中枢交感神经传出减少和对压力感受器刺激的交感神经抑制反应增强介导的。刺激的交感神经抑制反应增强介导的。1.Patten RD,Kronenberg MW,Benedict CR,et al.Acute and long-term effe
21、cts of the angiotensin-converting enzyme inhibitor,enalapril,on adrenergic activity and sensitivity during exercise in patients with left ventricular systolic dysfunction.Am Heart J 1997;134:37.2.Grassi G,Cattaneo BM,Seravalle G,et al.Effects of chronic ACE inhibition on sympathetic nerve traffic an
22、d baroreflex control of circulation in heart failure.Circulation 1997;96:1173.3.Dibner-Dunlap ME,Smith ML,Kinugawa T,Thames MD.Enalaprilat augments arterial and cardiopulmonary baroreflex control of sympathetic nerve activity in patients with heart failure.J Am Coll Cardiol 1996;27:358.17ACEI类药物治疗类药
23、物治疗HF-REF的机制的机制激肽增加激肽增加 ACE也是一种激肽酶，因此抑制也是一种激肽酶，因此抑制ACE也可增加激肽也可增加激肽的浓度，其中最重要的是缓激肽。缓激肽通过释放内皮一氧化的浓度，其中最重要的是缓激肽。缓激肽通过释放内皮一氧化氮使血管舒张，还可对心肌细胞产生直接的有益作用。氮使血管舒张，还可对心肌细胞产生直接的有益作用。HF患者患者对激肽的血管舒张反应似乎得以保留。对激肽的血管舒张反应似乎得以保留。ARB不影响激肽的合成，所以并无上述激肽依赖性获益，但不影响激肽的合成，所以并无上述激肽依赖性获益，但ACEI和和ARB的临床获益似乎并无太大差异的临床获益似乎并无太大差异。1.Wit
24、herow FN,Helmy A,Webb DJ,et al.Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure.Circulation 2001;104:2177.2.Su JB,Barbe F,Houel R,et al.Preserved vasodilator effect of bradykinin in dogs with heart failure.Circulatio
25、n 1998;98:2911.18ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对内皮功能的影响对内皮功能的影响 慢性慢性HF伴有内皮功能障碍和内皮介导的血伴有内皮功能障碍和内皮介导的血流依赖性血管扩张受损，后者很可能是由内皮释放一氧化氮减流依赖性血管扩张受损，后者很可能是由内皮释放一氧化氮减少和对一氧化氮的反应下降，以及内皮素增加所致少和对一氧化氮的反应下降，以及内皮素增加所致。ACEI可改善内皮功能，原因可能是通过增加缓激肽诱导的一氧可改善内皮功能，原因可能是通过增加缓激肽诱导的一氧化氮释放化氮释放、使一氧化氮合酶表达恢复正常、降低氧化应激引起使一氧化氮合酶表达恢复正常、降低氧化应激
26、引起的一氧化氮降解，或者停止血管收缩剂类前列腺素的释放和的一氧化氮降解，或者停止血管收缩剂类前列腺素的释放和/或或作用。作用。ACEI还抑制内皮素的释放还抑制内皮素的释放。1.Kubo SH,Rector TS,Bank AJ,et al.Endothelium-dependent vasodilation is attenuated in patients with heart failure.Circulation 1991;84:1589.2.Katz SD,Krum H,Khan T,Knecht M.Exercise-induced vasodilation in forearm c
27、irculation of normal subjects and patients with congestive heart failure:role of endothelium-derived nitric oxide.J Am Coll Cardiol 1996;28:585.3.Wei CM,Lerman A,Rodeheffer RJ,et al.Endothelin in human congestive heart failure.Circulation 1994;89:1580.4.Hornig B,Arakawa N,Haussmann D,Drexler H.Diffe
28、rential effects of quinaprilat and enalaprilat on endothelial function of conduit arteries in patients with chronic heart failure.Circulation 1998;98:2842.5.Varin R,Mulder P,Tamion F,et al.Improvement of endothelial function by chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in heart failure:role o
29、f nitric oxide,prostanoids,oxidant stress,and bradykinin.Circulation 2000;102:351.6.Clavell AL,Mattingly MT,Stevens TL,et al.Angiotensin converting enzyme inhibition modulates endogenous endothelin in chronic canine thoracic inferior vena caval constriction.J Clin Invest 1996;97:1286.19ACEI类药物治疗类药物治
30、疗HF-REF的机制的机制对细胞因子水平的影响对细胞因子水平的影响 免疫介导的机制可能在免疫介导的机制可能在HF中有重要作中有重要作用，慢性用，慢性HF患者的多种促炎症细胞因子水平升高，包括肿瘤坏患者的多种促炎症细胞因子水平升高，包括肿瘤坏死因子死因子-、白细胞介素、白细胞介素-1和白细胞介素和白细胞介素-6。尽管。尽管ACEI对对HF患者患者有益，但尚不确定其是否改变了这些细胞因子的水平。有益，但尚不确定其是否改变了这些细胞因子的水平。一项研究探讨了该问题，该研究将一项研究探讨了该问题，该研究将75例例(NYHA-级级)的的HF患患者随机分配至低剂量者随机分配至低剂量(5mg/d)或高剂量或
31、高剂量(40mg/d)依那普利依那普利组。高组。高剂量依那普利组的免疫反应性白细胞介素剂量依那普利组的免疫反应性白细胞介素-6水平显著下降，而水平显著下降，而低剂量组未下降，且高剂量组伴有室间隔厚度减小。低剂量组未下降，且高剂量组伴有室间隔厚度减小。Gullestad L,Aukrust P,Ueland T,et al.Effect of high-versus low-dose angiotensin converting enzyme inhibition on cytokine levels in chronic heart failure.J Am Coll Cardiol 1999
32、;34:2061.20ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对高凝状态的影响对高凝状态的影响 慢性慢性HF患者伴有高凝状态，血栓栓塞事件患者伴有高凝状态，血栓栓塞事件发生率增加。血浆黏度、发生率增加。血浆黏度、纤维蛋白纤维蛋白原原、血管性血友病因子和可、血管性血友病因子和可溶性溶性P-选择素选择素(这些因素及这些因素及HF的严重程度直接相关的严重程度直接相关)的增加可能的增加可能导致血栓前状态。导致血栓前状态。一项报告显示，一项报告显示，ACEI可降低纤维蛋白原和血管性血友病因子的可降低纤维蛋白原和血管性血友病因子的浓度。浓度。1.Lip GY,Gibbs CR.Does hea
33、rt failure confer a hypercoagulable state?Virchows triad revisited.J Am Coll Cardiol 1999;33:1424.2.Gibbs CR,Blann AD,Watson RD,Lip GY.Abnormalities of hemorheological,endothelial,and platelet function in patients with chronic heart failure in sinus rhythm:effects of angiotensin-converting enzyme in
34、hibitor and beta-blocker therapy.Circulation 2001;103:1746.21ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对血浆纤溶活性的影响对血浆纤溶活性的影响 Ang可通过诱导纤溶酶原激活物抑可通过诱导纤溶酶原激活物抑制因子制因子(PAI)-1的释放，影响血浆纤溶活性；缓激肽可引起组织的释放，影响血浆纤溶活性；缓激肽可引起组织型纤溶酶原激活物型纤溶酶原激活物(t-PA)的释放。的释放。心肌梗死后使用心肌梗死后使用ACEI可降低可降低PAI-1的浓度，这可能产生有益作用。的浓度，这可能产生有益作用。改善纤溶因素对改善纤溶因素对HF患者也可能
35、有一定作用。这种效应可能在患者也可能有一定作用。这种效应可能在ARB(氯沙坦氯沙坦)治疗中比在治疗中比在ACEI治疗中更显著。治疗中更显著。1.Vaughan DE.Endothelial function,fibrinolysis,and angiotensin-converting enzyme inhibition.Clin Cardiol 1997;20:II.2.Vaughan DE,Rouleau JL,Ridker PM,et al.Effects of ramipril on plasma fibrinolytic balance in patients with acute
36、anterior myocardial infarction.HEART Study Investigators.Circulation 1997;96:442.3.Goodfield NE,Newby DE,Ludlam CA,Flapan AD.Effects of acute angiotensin II type 1 receptor antagonism and angiotensin converting enzyme inhibition on plasma fibrinolytic parameters in patients with heart failure.Circul
37、ation 1999;99:2983.22ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对肺功能的影响对肺功能的影响 ACEI也可能对也可能对HF患者的肺功能有益。患者的肺功能有益。Ang转换为转换为Ang以及循环中缓激肽灭活的主要部位在肺部，因为以及循环中缓激肽灭活的主要部位在肺部，因为ACE高度集中在肺血管腔表面。高度集中在肺血管腔表面。一项研究评估了一项研究评估了依那普利依那普利对有对有HF和无和无HF患者肺功能的影响。结患者肺功能的影响。结果发现，果发现，ACEI增加了增加了HF患者的肺泡毛细血管膜弥散量和肺功能患者的肺泡毛细血管膜弥散量和肺功能(而而硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯-肼
38、屈嗪肼屈嗪未增加未增加)；对无；对无HF的患者则没有此作用。的患者则没有此作用。阿司匹林阿司匹林可抵消依那普利的这种作用，提示此获益部分是由前可抵消依那普利的这种作用，提示此获益部分是由前列腺素介导。列腺素介导。Guazzi M,Marenzi G,Alimento M,et al.Improvement of alveolar-capillary membrane diffusing capacity with enalapril in chronic heart failure and counteracting effect of aspirin.Circulation 1997;95:
39、1930.23ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对舒张功能障碍的影响对舒张功能障碍的影响 ACEI尚未在伴有舒张功能障碍的尚未在伴有舒张功能障碍的HF患患者中广泛应用，部分原因是担忧血管扩张可能引起低血压。而者中广泛应用，部分原因是担忧血管扩张可能引起低血压。而在高血压性心脏病患者中，体循环血压降低可使左心室肥厚复在高血压性心脏病患者中，体循环血压降低可使左心室肥厚复原和舒张功能逐渐改善原和舒张功能逐渐改善。其他可能的获益是：心肌其他可能的获益是：心肌Ang生成生成减少可能降低心肌的僵硬度。减少可能降低心肌的僵硬度。一项研究提供了支持这一假说的证据，该研究纳入了主动脉狭一项研
40、究提供了支持这一假说的证据，该研究纳入了主动脉狭窄诱导的左心室肥厚所致的舒张功能障碍的患者。研究中，冠窄诱导的左心室肥厚所致的舒张功能障碍的患者。研究中，冠状动脉内灌注状动脉内灌注依那普利拉依那普利拉改善了舒张的扩张性和松弛度，而依改善了舒张的扩张性和松弛度，而依那普利拉虽无产生全身性那普利拉虽无产生全身性ACE抑制作用的证据，但推测其减少抑制作用的证据，但推测其减少了心脏了心脏Ang的生成。的生成。Aronow WS,Kronzon I.Effect of enalapril on congestive heart failure treated with diuretics in elde
41、rly patients with prior myocardial infarction and normal left ventricular ejection fraction.Am J Cardiol 1993;71:602.Friedrich SP,Lorell BH,Rousseau MF,et al.Intracardiac angiotensin-converting enzyme inhibition improves diastolic function in patients with left ventricular hypertrophy due to aortic
42、stenosis.Circulation 1994;90:2761.24ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对右心室功能的影响对右心室功能的影响 严重左心室功能障碍患者常有右心室功严重左心室功能障碍患者常有右心室功能异常，表现为右心压力升高和三尖瓣反流。当存在左室限制能异常，表现为右心压力升高和三尖瓣反流。当存在左室限制性充盈时，这种情况最为明显。性充盈时，这种情况最为明显。在一些患者中，在一些患者中，ACEI治疗可通过逆转左室限制性充盈和改善舒治疗可通过逆转左室限制性充盈和改善舒张功能使右室充盈恢复正常。张功能使右室充盈恢复正常。ACE抑制治疗的获益并非由于其抑制治疗的获益并
43、非由于其对右心室舒张的直接作用或降低肺动脉压对右心室舒张的直接作用或降低肺动脉压。Henein MY,OSullivan CA,Coats AJ,Gibson DG.Angiotensin-converting enzyme(ACE)inhibitors revert abnormal right ventricular filling in patients with restrictive left ventricular disease.J Am Coll Cardiol 1998;32:1187.25ACEI类药物治疗类药物治疗HF-REF的机制的机制对运动能力和骨骼肌的影响对运动能力
44、和骨骼肌的影响 HF患者有运动能力下降的特征，患者有运动能力下降的特征，在相对早期就出现乏力和呼吸困难的表现。这些症状的原因尚在相对早期就出现乏力和呼吸困难的表现。这些症状的原因尚不清楚，可能反映了骨骼肌存在获得性异常。不清楚，可能反映了骨骼肌存在获得性异常。ACEI治疗能显著治疗能显著改善改善HF患者的运动能力。但患者的运动能力。但ACEI似乎并未显示出可改变肌肉代似乎并未显示出可改变肌肉代谢。谢。一项研究在一项研究在依那普利依那普利治疗前和治疗后获取治疗前和治疗后获取HF患者的肌肉活检，患者的肌肉活检，并将其及正常人的进行比较。结果显示，并将其及正常人的进行比较。结果显示，HF患者的骨骼肌
45、代谢患者的骨骼肌代谢和每根肌纤维的毛细血管数量均下降，而依那普利对这两者并和每根肌纤维的毛细血管数量均下降，而依那普利对这两者并无影响。肌纤维面积增加，但这很可能是由体力活动增加所致。无影响。肌纤维面积增加，但这很可能是由体力活动增加所致。另一项研究发现，另一项研究发现，依那普利依那普利或或氯沙坦氯沙坦治疗治疗6个月改善了运动能个月改善了运动能力，并且及腿部肌肉的收缩蛋白成分向更耐疲劳的纤维转换有力，并且及腿部肌肉的收缩蛋白成分向更耐疲劳的纤维转换有关。尚不清楚这些变化是如何发生的。关。尚不清楚这些变化是如何发生的。Abdulla J,Abildstrom SZ,Christensen E,e
46、t al.A meta-analysis of the effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on functional capacity in patients with symptomatic left ventricular systolic dysfunction.Eur J Heart Fail 2004;6:927Schaufelberger M,Andersson G,Eriksson BO,et al.Skeletal muscle changes in patients with chronic heart fa
47、ilure before and after treatment with enalapril.Eur Heart J 1996;17:1678.Vescovo G,Dalla Libera L,Serafini F,et al.Improved exercise tolerance after losartan and enalapril in heart failure:correlation with changes in skeletal muscle myosin heavy chain composition.Circulation 1998;98:1742.26ACEI类药物治疗
48、类药物治疗HF-REF的机制的机制对动脉顺应性的影响对动脉顺应性的影响 HF患者有大的弹力动脉和中型肌动脉的患者有大的弹力动脉和中型肌动脉的顺应性或扩张性降低的特征，这及顺应性或扩张性降低的特征，这及HF的严重程度直接相关。动的严重程度直接相关。动脉顺应性降低可导致以下变化：脉顺应性降低可导致以下变化：动脉阻抗和心脏后负荷增加动脉阻抗和心脏后负荷增加 舒张压降低以及器官灌注减少舒张压降低以及器官灌注减少 由于收缩期和舒张期脉压增加以及对血管壁较大的损伤作用，动脉粥样由于收缩期和舒张期脉压增加以及对血管壁较大的损伤作用，动脉粥样硬化加速进展。硬化加速进展。这些变化可通过使用大剂量这些变化可通过使
49、用大剂量ACEI干扰干扰RASS或通过联合使用或通过联合使用ACEI和和ARB逆转。逆转。Giannattasio C,Achilli F,Failla M,et al.Radial,carotid and aortic distensibility in congestive heart failure:effects of high-dose angiotensin-converting enzyme inhibitor or low-dose association with angiotensin type 1 receptor blockade.J Am Coll Cardiol 2
50、002;39:1275.27 ACEI 制剂的分类制剂的分类 依那普利、培哚普利、依那普利、培哚普利、雷米普利雷米普利、贝那普利、贝那普利、赖赖诺普利等。诺普利等。卡托普利、苯那卡托普利、苯那普利、佐芬普利等。普利、佐芬普利等。福辛普利等。福辛普利等。28适应症适应症 高血压（原发性、肾实质性高血压）；高血压（原发性、肾实质性高血压）；各级心力衰竭；各级心力衰竭；急性心肌梗死后的心力衰竭急性心肌梗死后的心力衰竭（雷米普利）；（雷米普利）；预防症状性心衰预防症状性心衰（依那普利）；（依那普利）；预防左室功能不全病人冠状动脉缺血事件预防左室功能不全病人冠状动脉缺血事件（依那（依那普利）。普利）。2
