1、肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 北京大学医学部基础药理学系 祝晓玲2021/3/121肾上腺皮质结构和功能肾上腺皮质结构和功能球状带球状带15%肾上腺皮质肾上腺皮质（盐皮质激素：调节水、盐代谢）（盐皮质激素：调节水、盐代谢）束状带束状带78%肾上腺皮质肾上腺皮质（糖皮质激素：参与代谢和抗应激）（糖皮质激素：参与代谢和抗应激）网状带网状带7%肾上腺皮质肾上腺皮质（肾上腺雄激素（肾上腺雄激素）123共同的结构特点共同的结构特点:C C3 3有酮基，有酮基，C C4-54-5有双键，有双键，C C1818和和C C1919有甲基有甲基 C C1717上的二碳侧链上的二碳侧链(即即C C20
2、20羰基和羰基和C C2121羟基羟基)为生理活性所必需。为生理活性所必需。皮质激素：具有甾体母核的生物活性物质的总称皮质激素：具有甾体母核的生物活性物质的总称CH3CH3 C C1-21-2为双键以为双键以与与C C6 6引入引入-CH-CH3 3则抗炎作用及对糖代谢作用则抗炎作用及对糖代谢作用,水盐代谢作用水盐代谢作用；C C9 9引入引入-F-F，C C1616引入引入-CH-CH3 3或或-OH-OH则抗炎作用则抗炎作用,水盐代谢作用水盐代谢作用。经过结构改造，由此获得多种合成的。经过结构改造，由此获得多种合成的糖皮质激素药物。糖皮质激素药物。盐皮质激素结构特点：盐皮质激素结构特点：C
3、 C1717上无羟基，上无羟基，C C1111无氧（无氧（11-11-去氧皮质酮）去氧皮质酮）,或有氧但与或有氧但与C C1818醛基形醛基形成内脂环（醛固酮）成内脂环（醛固酮）.OH=O糖皮质激素结构特点：糖皮质激素结构特点：C C1717上有羟基，上有羟基，C C1111位有酮基或羟基。位有酮基或羟基。下丘脑下丘脑肾上腺肾上腺CRHACTH肾上腺皮质激素分泌的调节肾上腺皮质激素分泌的调节+抗炎、免疫抑制抗炎、免疫抑制+长负反馈长负反馈短负反馈短负反馈下丘脑下丘脑-垂体垂体-肾上腺轴（肾上腺轴（HPAa）外源性糖皮质激素外源性糖皮质激素CRH：促肾上腺皮质激素释放激素ACTH：促肾上腺皮质激
4、素 正常人糖皮质激素分泌有昼夜节律性，午夜正常人糖皮质激素分泌有昼夜节律性，午夜1212时血浓度最低，凌晨渐升高，上午时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-108-10时最高，此节时最高，此节律性变化受律性变化受ACTHACTH影响。在影响。在GCGC血浓度高时，血浓度高时，HPAaHPAa对影响其分泌的因素不敏感，而在对影响其分泌的因素不敏感，而在GCGC血浓度低时则相反。血浓度低时则相反。药物分类：药物分类：按按t1/2长短而分长短而分生理作用生理作用 12374561 血糖血糖,肌糖原，肌糖原，肝糖原水平肝糖原水平:-;-糖异生酶活性糖异生酶活性;-肝脏和肾脏氨基酸的摄取肝脏和肾脏氨基酸的摄
5、取转化为葡萄糖转化为葡萄糖 -外周组织对葡萄糖的摄取和利用。外周组织对葡萄糖的摄取和利用。2超生理剂量的糖皮质激素引起：超生理剂量的糖皮质激素引起：肌肉萎缩、虚弱、骨质疏松、儿童生长停滞、肌肉萎缩、虚弱、骨质疏松、儿童生长停滞、伤口愈合延迟。伤口愈合延迟。促进蛋白质分解代谢，抑制蛋白质合成。促进蛋白质分解代谢，抑制蛋白质合成。-分解代谢分解代谢(淋巴组织、结缔组织、肌肉、脂肪、淋巴组织、结缔组织、肌肉、脂肪、皮肤）皮肤）-蛋白质代谢蛋白质代谢负氮平衡负氮平衡 -转移肌肉和骨中的氨基酸到肝脏，并在肝脏转化转移肌肉和骨中的氨基酸到肝脏，并在肝脏转化 成葡萄糖。成葡萄糖。促进脂肪分解，抑制脂肪生成，
6、脂肪再分布。促进脂肪分解，抑制脂肪生成，脂肪再分布。3 -4大剂量糖皮质激素大剂量糖皮质激素:-血小板，血小板，中性粒细胞中性粒细胞,fibrinogen；-淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞数；淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞数；-抑制中性粒细胞功能。抑制中性粒细胞功能。对血液系统的影响对血液系统的影响56 血管平滑肌对血管平滑肌对NA敏感性敏感性;毛细血管通透性毛细血管通透性糖皮质激素分泌糖皮质激素分泌 抗应激能力抗应激能力 -引起应激因素：创伤、战斗、感染、出血或引起应激因素：创伤、战斗、感染、出血或 使机体衰弱的疾病。使机体衰弱的疾病。增强抗应激能力增强抗应激
7、能力712374561免疫抑制免疫抑制-降解淋巴细胞的降解淋巴细胞的 DNA-诱导淋巴细胞凋亡诱导淋巴细胞凋亡-抑制抑制 NF-kB活性活性-抗体产生抗体产生 -抑制组胺、激肽、抑制组胺、激肽、5-HT与与其它过敏介质的释放其它过敏介质的释放-抑制免疫过程抑制免疫过程2抗过敏抗过敏 对细菌内毒素的耐受、退热、缓解毒血症对细菌内毒素的耐受、退热、缓解毒血症 34-心输出心输出-心肌收缩心肌收缩-扩张毛细血管扩张毛细血管,组织灌流组织灌流.-稳定溶酶体膜，稳定溶酶体膜，心肌抑制因子产生心肌抑制因子产生.-四少四少:单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱
8、性粒细胞-四多四多:血红蛋白、红细胞、血小板和多形核白细胞血红蛋白、红细胞、血小板和多形核白细胞5 CNS兴奋性：欣快、失眠、兴奋兴奋性：欣快、失眠、兴奋.少数人：躁狂、抑郁或情绪紊乱少数人：躁狂、抑郁或情绪紊乱.61.降温降温 -干扰前列腺素产生干扰前列腺素产生2.CNS -抑制性神经递质抑制性神经递质,兴奋性兴奋性精神失常、癫痫和欣快精神失常、癫痫和欣快3.骨骼骨骼 -骨质疏松骨质疏松4.胃肠道胃肠道 -诱发胃溃疡诱发胃溃疡 -刺激胃酸和胃蛋白酶产生刺激胃酸和胃蛋白酶产生 5.有助于胎儿肺发育成熟有助于胎儿肺发育成熟7糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用肾上腺皮质功能不全的替代治疗肾上腺皮
9、质功能不全的替代治疗 -急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）：危急性肾上腺皮质功能不全（肾上腺危象）：危与与生命，必须立即生命，必须立即i.v.糖皮质激素和生理盐水。糖皮质激素和生理盐水。-清晨给予清晨给予2/3的剂量来模拟体内糖皮质激素的生理水平。的剂量来模拟体内糖皮质激素的生理水平。-如果原发性肾上腺功能不全，需加用盐皮质激素，但若为继发性肾上腺功能不全（如垂体病变）如果原发性肾上腺功能不全，需加用盐皮质激素，但若为继发性肾上腺功能不全（如垂体病变）则不用加盐皮质激素。则不用加盐皮质激素。1炎症炎症-缓解炎症症状，降低炎症侵袭，但不能治愈炎症。缓解炎症症状，降低炎症侵袭，但不能治愈炎症。-
10、细菌感染中必须合用足量的抗生素。细菌感染中必须合用足量的抗生素。2糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用3自身免疫性疾病自身免疫性疾病红斑狼疮，类风湿关节炎，风湿病，肾病综合征红斑狼疮，类风湿关节炎，风湿病，肾病综合征4过敏过敏-抑制组胺、激肽、抑制组胺、激肽、5-HT 和其它致敏介质释放和其它致敏介质释放-抑制免疫过程抑制免疫过程重度哮喘、血清病、血管神经性水肿，与免疫抑制剂合用防治器官移植后的排斥反应。重度哮喘、血清病、血管神经性水肿，与免疫抑制剂合用防治器官移植后的排斥反应。休克休克感染性休克：足量有效的抗生素感染性休克：足量有效的抗生素+糖皮质激素（早期、大量、突击使用）糖皮质激素（早期
11、、大量、突击使用）-增加心输出量和血压增加心输出量和血压糖皮质激素临床应用糖皮质激素临床应用56白血病白血病血液学恶性肿瘤、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤。血液学恶性肿瘤、慢性淋巴性白血病、多发性骨髓瘤。长期大剂量长期大剂量 糖皮质激素：糖皮质激素：-诱发加重感染诱发加重感染 -诱发加重胃溃疡、胃出血和胃穿孔诱发加重胃溃疡、胃出血和胃穿孔.-兴奋、失眠兴奋、失眠.（禁忌：精神病和癫痫发作）（禁忌：精神病和癫痫发作）糖皮质激素副作用糖皮质激素副作用1向心性肥胖向心性肥胖欣快欣快(有时抑郁或情绪不稳定有时抑郁或情绪不稳定与与其它精神症其它精神症状状)还有：负氮平衡还有：负氮平衡,食欲增加食欲增加,
12、低血低血钾钾,高血压倾向高血压倾向,消化性溃疡消化性溃疡撤药反应：撤药反应：医源性医源性 肾上腺皮质功能不全肾上腺皮质功能不全-负反馈负反馈 ACTH 肾上腺皮质萎缩，恶心呕吐、低血压、低血糖。肾上腺皮质萎缩，恶心呕吐、低血压、低血糖。停药反跳停药反跳/停药综合征停药综合征-长期用药后突然停药长期用药后突然停药/撤药太快：病情恶化、发热、肌肉和关节痛。撤药太快：病情恶化、发热、肌肉和关节痛。A.治疗突然中止造成治疗突然中止造成;B.预防：应给予维持量或隔日疗法预防：应给予维持量或隔日疗法;C.治疗：治疗：与与时给予足量糖皮质激素，待症状缓解后，逐渐减量而停药。时给予足量糖皮质激素，待症状缓解后
13、，逐渐减量而停药。糖皮质激素副作用糖皮质激素副作用 23 大剂量突击疗法：严重中毒性感染和各种休克大剂量突击疗法：严重中毒性感染和各种休克.氢可：氢可：200-300mg静滴静滴,1g/日以上日以上,不超过不超过3天天.超大超大剂量剂量,每次每次1g静脉注射静脉注射,4-6次次/日日.1 一般剂量长期疗法：结缔组织病一般剂量长期疗法：结缔组织病,肾病综合症肾病综合症,支气管哮喘等支气管哮喘等.强的松口服强的松口服10-20mg,3次次/日日,起效后起效后,渐渐减至最小维持量减至最小维持量,维持数月维持数月.现主张早晨顿服现主张早晨顿服.2 小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退等病小剂量替代疗法
14、：用于垂体前叶功能减退等病.维持量可的松维持量可的松12.5-25mg/日日.3 隔日疗法：遵循隔日疗法：遵循ACTH分泌的昼夜规律分泌的昼夜规律.对慢性病采用隔日早晨一次疗法对慢性病采用隔日早晨一次疗法,用量为一日或两日的总药用量为一日或两日的总药量量.4 醛固酮醛固酮 去氧皮质酮去氧皮质酮 -主要影响水、盐代谢，主要影响水、盐代谢，对葡萄糖代谢影响小；对葡萄糖代谢影响小；-临床应用临床应用:慢性肾上腺皮质功能不全、纠正慢性肾上腺皮质功能不全、纠正 水、钠丢失、维持水和电解质平衡。水、钠丢失、维持水和电解质平衡。盐皮质激素盐皮质激素促皮质素促皮质素 -垂体前叶分泌的激素垂体前叶分泌的激素.-促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素促进肾上腺皮质分泌糖皮质激素.-口服无效，注射给药口服无效，注射给药.不良反应不良反应:易致敏，临床少用易致敏，临床少用.米托坦米托坦-选择性减少糖皮质激素分泌。选择性减少糖皮质激素分泌。-不影响盐皮质激素分泌。不影响盐皮质激素分泌。临床应用：肾上腺皮质癌临床应用：肾上腺皮质癌与与术后辅助治疗。术后辅助治疗。糖皮质激素抑制药糖皮质激素抑制药 美替拉酮美替拉酮-抑制抑制11 羟化反应，减少糖皮质激素和盐皮质激素。羟化反应，减少糖皮质激素和盐皮质激素。临床应用：肾上腺皮质瘤临床应用：肾上腺皮质瘤.糖皮质激素抑制药糖皮质激素抑制药
