1、外周神经系统药物PPT课件2Ach:乙酰胆碱乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素去甲肾腺素乙酰胆碱和去甲肾腺素是乙酰胆碱和去甲肾腺素是传出神经系统的神经递质传出神经系统的神经递质3外周神经系统药物按作用分为：外周神经系统药物按作用分为：u拟胆碱药（胆碱受体激动剂）拟胆碱药（胆碱受体激动剂）u抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂）抗胆碱药（胆碱受体拮抗剂）u拟肾上腺素药（肾上腺素能激动剂）拟肾上腺素药（肾上腺素能激动剂）u抗肾上腺素药（多用于治疗心血管疾病）抗肾上腺素药（多用于治疗心血管疾病）u抗组胺药（包括抗过敏药和抗组胺药（包括抗过敏药和抗溃疡药抗溃疡药）u局部麻醉药（作用于传入神经）局部麻醉药（作用于传入神经）
2、抗过敏药即抗过敏药即H1受体阻断剂受体阻断剂抗溃疡药即抗溃疡药即H2受体阻断剂受体阻断剂抗肾上腺素药属于循环系统药物；抗溃疡药属于消化系统药物。抗肾上腺素药属于循环系统药物；抗溃疡药属于消化系统药物。61.乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱为胆碱能神经递质。药用的乙酰胆碱为人工合成品。乙酰胆碱为胆碱能神经递质。药用的乙酰胆碱为人工合成品。分类：胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂分类：胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂一、药物的分类与发展一、药物的分类与发展（一）胆碱受体激动剂（一）胆碱受体激动剂7乙酰胆碱脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进乙酰胆碱脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道
3、的乙酰胆碱易在乙酰胆碱酶的作用下迅速水解失入胃肠道的乙酰胆碱易在乙酰胆碱酶的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。由于乙酰胆碱在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。由于乙酰胆碱在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。乙酰胆碱主要作为药理学研究的工具药。乙酰胆碱主要作为药理学研究的工具药。8(1)季氨基部分季氨基部分uN原子被原子被P、As、S、Se原子取代后所成的正离子衍生物，活性均降低原子取代后所成的正离子衍生物，活性均降低uN原子被原子被C原子取代后活性消失原子取代后活性消失uN原子上取代基以甲基为最好，原子上取代基以
4、甲基为最好，3个甲基逐次被个甲基逐次被H原子取代形成的叔胺、原子取代形成的叔胺、仲胺、伯胺活性依次降低仲胺、伯胺活性依次降低u对于高度柔性的分子，对于高度柔性的分子，N原子上取代基越大，活性越低，原子上取代基越大，活性越低，3个甲基均被个甲基均被乙基取代后转为抗胆碱活性；对于刚性分子（如吡咯，哌啶等取代）则乙基取代后转为抗胆碱活性；对于刚性分子（如吡咯，哌啶等取代）则相反，叔胺活性大于季铵盐。相反，叔胺活性大于季铵盐。2.对乙酰胆碱进行化学结构修饰：对乙酰胆碱进行化学结构修饰：9(2)u亚乙基桥链上的亚乙基桥链上的H原子若被烷基取代，活性降低；被一个甲原子若被烷基取代，活性降低；被一个甲基取代
5、，空间位阻增加，不易水解，作用时间延长；甲基取基取代，空间位阻增加，不易水解，作用时间延长；甲基取代在代在位，对位，对N受体作用大于受体作用大于M受体，取代在受体，取代在位，转变为位，转变为M受受体激动剂体激动剂10(3)乙酰氧基部分乙酰氧基部分u乙酰氧基被丙酰基、丁酰基取代，活性降低乙酰氧基被丙酰基、丁酰基取代，活性降低uH原子被芳环或大分子量基团取代，转为抗胆碱活性原子被芳环或大分子量基团取代，转为抗胆碱活性u以不易水解的基团取代乙酰氧基，活性增强，可以口服，如以不易水解的基团取代乙酰氧基，活性增强，可以口服，如卡巴胆碱卡巴胆碱乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取乙酰胆碱的分子中氨甲酰基取代乙酰氧基
6、，得到卡巴胆碱代乙酰氧基，得到卡巴胆碱11乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水解乙酰胆碱速度最快。解乙酰胆碱速度最快。（二）（二）乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，使胆碱的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是间接的拟胆碱药。高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此
7、是间接的拟胆碱药。乙酰胆碱酯酶抑制剂一般为酯类，与酯酶的亲和力比乙酰胆碱强，从而乙酰胆碱酯酶抑制剂一般为酯类，与酯酶的亲和力比乙酰胆碱强，从而使酶失去水解能力。使酶失去水解能力。12分类：分类：1.经典抗胆碱酯酶药，药物本身为胆碱酯酶催化反应经典抗胆碱酯酶药，药物本身为胆碱酯酶催化反应的底物，如溴新斯的明的底物，如溴新斯的明2.非经典抗胆碱酯酶药，药物本身不是胆碱酯酶催化非经典抗胆碱酯酶药，药物本身不是胆碱酯酶催化反应的底物，只是在一段时间内占据酶的活性中心，反应的底物，只是在一段时间内占据酶的活性中心，使其不能水解乙酰胆碱使其不能水解乙酰胆碱主要治疗青光眼、重症肌无力、老年痴呆。主要治疗青光
8、眼、重症肌无力、老年痴呆。作为药物，必须是可逆性的抑制剂，如为不可逆抑制剂，会导致乙酰胆作为药物，必须是可逆性的抑制剂，如为不可逆抑制剂，会导致乙酰胆碱在体内的长期大量聚积，引起中毒。碱在体内的长期大量聚积，引起中毒。eg:有机磷农药有机磷农药13卡巴胆碱卡巴胆碱是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于M受体，又受体，又作用于作用于N受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于碱稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。治疗青光眼。1.卡巴胆碱卡巴胆碱
9、氯化氨甲酰基胆碱氯化氨甲酰基胆碱青光眼青光眼是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。持续的高眼压可给是指眼内压力或间断或持续升高的一种眼病。持续的高眼压可给眼球各部分组织和视功能带来损害，造成视力下降和视野缩小。眼球各部分组织和视功能带来损害，造成视力下降和视野缩小。如不及如不及时治疗，视野可全部丧失甚至失明。时治疗，视野可全部丧失甚至失明。二、代表药物二、代表药物142.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱氯醋甲胆碱、氯贝胆碱氯醋甲胆碱和氯醋甲胆碱和氯贝胆碱氯贝胆碱，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆，由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱酯酶水解速率慢，碱酯酶水解速率慢，作用时间延长作用时间延长，其，其S-(+
10、)对映体对映体M胆碱作胆碱作用用与乙酰胆碱相当，与乙酰胆碱相当，N胆碱作用大大减弱，为胆碱作用大大减弱，为选择性选择性M胆碱受胆碱受体激动剂体激动剂。氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。氯醋甲胆碱临床上主要用于房性心动过速。氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。氯贝胆碱临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。结构特点：为季结构特点：为季铵盐阳离子，符铵盐阳离子，符号五原子规则号五原子规则153.硝酸毛果芸香碱硝酸毛果芸香碱OOHCH3HNNCH3HNO34-(1-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-5-基基)甲基甲基-3-乙基乙基-二氢二氢-2-(3H)-呋喃酮硝酸盐呋喃酮硝酸盐是一种从毛果芸香是一种从毛果
11、芸香属属植物中提取的生物碱，植物中提取的生物碱，为叔胺类化合物，水溶液稳为叔胺类化合物，水溶液稳定，现已能人工合成定，现已能人工合成。无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味略苦，在水中易溶，在乙醇中略溶味略苦，在水中易溶，在乙醇中略溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶。，在三氯甲烷或乙醚中不溶。结构特点：具有咪唑环和呋喃内酯环，两个手性碳原子，呈顺式构型结构特点：具有咪唑环和呋喃内酯环，两个手性碳原子，呈顺式构型16毛果芸香碱遇光易变质。毛果芸香碱遇光易变质。结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。OOCH2CH3NNCH3
12、H2O/NaOHONaOCH2CH3NNCH3OH毛果芸香碱能选择性地激动毛果芸香碱能选择性地激动M M胆碱受体，对汗腺、唾液腺胆碱受体，对汗腺、唾液腺的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压的作用。的作用特别强，有缩小瞳孔、降低眼内压的作用。临床上用于治疗原发性青光眼。临床上用于治疗原发性青光眼。加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构化，得到无活性的异毛果加热或在碱性溶液中温热可发生差向异构化，得到无活性的异毛果芸香碱。芸香碱。OOCH2CH3NNCH3OONNCH3CH2CH3174.溴新斯的明溴新斯的明溴化溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨二甲氨基基)甲酰氧基甲酰氧基苯胺苯胺 白色结
13、晶性粉末，无臭，味苦，在水中极易溶解，在乙醇或白色结晶性粉末，无臭，味苦，在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶。三氯甲烷中易溶，在乙醚中几乎不溶。结构特点：具有季铵类结构结构特点：具有季铵类结构18可逆性的胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌和骨骼肌的可逆性的胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌和骨骼肌的作用。作用。代谢：口服在胃肠道会部分破坏，所以口服剂量远大代谢：口服在胃肠道会部分破坏，所以口服剂量远大于注射剂量于注射剂量用途用途：临床上用于治疗重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴临床上用于治疗重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等，并可作为肌肉松弛药中毒时的解毒剂。留等，并可作为肌肉松弛药中毒
14、时的解毒剂。19NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆碱Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三环环结结构构引引入入季季铵铵离离子子，增增强强与与酶酶的的结结合合，降降低低中中枢枢作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更稳稳定定溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineNOON+.Br-.Br-NOON+苄吡溴铵Benzpyrinium Bromide溴吡斯的明Pyridostigmine Bromide20v合成路线合成路线NH2HONHONNaONOON+.Br_NOON(CH3)2SO4NaOH(CH3)2NCOClBrCH3甲基化反
15、应，羟基和氨甲基化反应，羟基和氨基都可发生，但氨基活基都可发生，但氨基活性更强，优先反应性更强，优先反应成盐反应，酚羟基弱酸性，成盐反应，酚羟基弱酸性，成盐后利于酰化反应成盐后利于酰化反应酰化成酯酰化成酯成盐反应，与溴成盐反应，与溴甲烷成季铵盐甲烷成季铵盐21是从石蒜科植物中提取的是从石蒜科植物中提取的一种生物碱。一种生物碱。5.氢溴酸加兰那敏氢溴酸加兰那敏能透过血脑屏障，对中枢神经系统作用较强，能明显抑制大能透过血脑屏障，对中枢神经系统作用较强，能明显抑制大脑皮层乙酰胆碱酯酶，提高大脑皮层乙酰胆碱浓度，还可用脑皮层乙酰胆碱酯酶，提高大脑皮层乙酰胆碱浓度，还可用于治疗老年性痴呆。于治疗老年性痴
16、呆。是长效胆碱酯酶抑制剂，作用较弱，能够恢复受阻的神经肌是长效胆碱酯酶抑制剂，作用较弱，能够恢复受阻的神经肌肉传导，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。肉传导，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状态。临床上用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。临床上用于治疗小儿麻痹后遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。22开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病（即老年痴呆症）的某些来，用于治疗和减轻阿尔茨海默
17、病（即老年痴呆症）的某些症状。症状。他克林他克林为氨基吖啶类化合物，其抑制为氨基吖啶类化合物，其抑制胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对胆碱酯酶的强度比毒扁豆碱弱，但对阿尔茨海默病症状有惊人的改善，阿尔茨海默病症状有惊人的改善，19931993年被美国年被美国FDAFDA批准，成为第一个用批准，成为第一个用于治疗阿尔茨海默病症的药物。于治疗阿尔茨海默病症的药物。23第二节抗胆碱药第二节抗胆碱药胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态可用抑制乙酰胆碱的生物合成或释放抑制乙酰胆碱的生物合成或释放阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。阻止乙酰胆碱受体的作用的方法治疗。目前主要是第
18、二种。目前主要是第二种。抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了乙酰胆碱或拟胆抗胆碱药与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了乙酰胆碱或拟胆碱药与受体结合，产生抗胆碱作用碱药与受体结合，产生抗胆碱作用.按照对按照对M M和和N N胆碱受体选择性不同，可分为胆碱受体选择性不同，可分为:M M受体拮抗剂：用作抑制腺体分泌，解痉止痛药和散瞳药（颠茄类生物碱）受体拮抗剂：用作抑制腺体分泌，解痉止痛药和散瞳药（颠茄类生物碱）N N1 1受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病，作降压药受体拮抗剂：用于治疗重症高血压病，作降压药N N2 2受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药（肌肉松弛药）受体拮抗剂：用作骨骼肌松弛药
19、（肌肉松弛药）24一一 M受体拮抗剂受体拮抗剂1.提取得到提取得到颠茄类生物碱颠茄类生物碱从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱，用于临床的有阿托品从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的颠茄生物碱，用于临床的有阿托品()-莨菪碱莨菪碱)、(-)-东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。都是由不同的有东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱。都是由不同的有机酸与莨菪醇形成的酯。机酸与莨菪醇形成的酯。莨菪醇莨菪醇的基本结构骨架为的基本结构骨架为莨菪烷莨菪烷(托烷托烷)，莨菪烷为二环桥烃。，莨菪烷为二环桥烃。8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1辛烷辛烷25 颠茄科生物碱类构效关系：颠茄科生物碱类构效关系：上述生物碱的化学结
20、构相似，均为上述生物碱的化学结构相似，均为氨基醇酯类化合物，氨基醇酯类化合物，差异仅在于分子差异仅在于分子结构中结构中6,7位间位间氧桥氧桥的存在，使分子的的存在，使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。强中枢作用。而而6位或莨菪酸位位或莨菪酸位 羟基羟基的存在，使的存在，使分子的亲水性增强，中分子的亲水性增强，中枢作用减弱。枢作用减弱。667因此中枢作用：因此中枢作用：东莨菪碱东莨菪碱 阿托品阿托品 樟柳碱樟柳碱 山莨菪碱山莨菪碱 77626如如溴甲阿托品溴甲阿托品(胃疡平胃疡平)，对对胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治胃肠道平滑肌解痉作用增强，
21、用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。如如甲溴东莨菪碱甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱丁溴东莨菪碱等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，等药物胃肠道平滑肌解痉作用增强，用作解痉药，治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。治疗胃肠道痉挛、胆绞痛等。2.半合成改造半合成改造天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大。天然颠茄碱脂溶性大，对中枢副作用大。为降低中枢副作用，将叔氮原子为降低中枢副作用，将叔氮原子季铵化季铵化，制成季铵盐，不易透过血脑屏障，可以降制成季铵盐，不易透过血脑屏障，可以降低中枢副作用。低中枢副作用。27分析阿托品和乙酰胆碱的结构：分析阿托品和乙酰胆碱的结构：3.合成合成M受体
22、拮抗剂受体拮抗剂发现两者有相似性，都有发现两者有相似性，都有氨基醇酯结构氨基醇酯结构，只是阿托品的酰，只是阿托品的酰基部分带有较大取代基基部分带有较大取代基苯基苯基，这对，这对M受体阻断功能十受体阻断功能十分重要。分重要。后来发现后来发现酯键并不是抗胆碱活性所必需，酯键并不是抗胆碱活性所必需，可以去掉，而氨可以去掉，而氨基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了取代乙基部分可以是叔胺也可以是季铵，因此设计合成了取代乙酸酸氨基醇酯类氨基醇酯类、氨基酰胺类氨基酰胺类、氨基醇类氨基醇类、氨基醚类氨基醚类等多种等多种全合成抗胆碱药。全合成抗胆碱药。28氨基醇酯类全合成抗胆碱药氨基醇酯类全合成抗胆碱药
23、29氨基酰胺类全合成抗胆碱药氨基酰胺类全合成抗胆碱药氨基醇类全合成抗胆碱药氨基醇类全合成抗胆碱药盐酸苯海索：抗胆碱药。为中枢盐酸苯海索：抗胆碱药。为中枢M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症剂。临床用作抗震颤麻痹药，为老年人帕金森症的常用药。的常用药。30氨基醚类全合成抗胆碱药氨基醚类全合成抗胆碱药314.M受体拮抗剂的受体拮抗剂的构效关系构效关系基本结构基本结构()氨基部位通常为季铵或叔胺结构氨基部位通常为季铵或叔胺结构，季铵活性较大，中枢副，季铵活性较大，中枢副作用较小。在生理作用较小。在生理pHpH条件下，条件下，N N上均带有正电荷，可与上均带有正电荷，可
24、与M M受体的受体的负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。负离子部位结合，对形成药物受体复合物起重要作用。N N上取上取代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。代基通常为甲基、乙基、丙基或异丙基，也可以形成杂环。()中间碳链长度中间碳链长度n一般在一般在24个碳原子之间，以个碳原子之间，以n=2为最好为最好，延长碳链则活性下降或消失。，延长碳链则活性下降或消失。32()多数抗胆碱药结构中的多数抗胆碱药结构中的x为为酯键酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以醚键醚
25、键、烷烷基基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病。代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病。()R1和和R2为碳环或杂环为碳环或杂环，当两个环不同时常常活性更好。在体，当两个环不同时常常活性更好。在体内与内与M受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰受体上的疏水区通过范德华力或疏水作用结合，阻碍乙酰胆碱与受体接近和结合而起到抗胆碱与受体接近和结合而起到抗M胆碱的作用。胆碱的作用。但环状基团太大，但环状基团太大，则活性消失则活性消失，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。，可能是由于立体位阻效应妨碍了药物和受体的结合。R3可以是可以是H、OH、CH2
26、OH或或CONH2。当。当R3为为OH或或CH2OH时，时，可与可与M受体形成受体形成氢键氢键，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所，结合力增强，因此抗胆碱作用增强，所以以多数多数M受体拮抗剂的受体拮抗剂的R3含含OH。33 总之，总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点共同特点:分子的一端为正离子基团，分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合与受体的负离子部位结合；分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合阻断乙酰胆碱与受体的结合；这两
27、端由这两端由一定长度一定长度的结构单元的结构单元(如酯基如酯基)相连接；相连接；分子中存在分子中存在羟基羟基可以增强药物和受体的结合力。可以增强药物和受体的结合力。341）.硫酸阿托品硫酸阿托品-(羟甲基羟甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3,2,1-3-辛醇酯硫酸盐一水合物辛醇酯硫酸盐一水合物 5.代表药物代表药物无色结晶或白色结晶性粉末，含一份子结晶水，在空气中易无色结晶或白色结晶性粉末，含一份子结晶水，在空气中易风化，遇光易变化。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，难溶风化，遇光易变化。在水中极易溶解，在乙醇中易溶，难溶于氯仿、丙酮和乙醚。于氯仿、丙酮和乙醚。35（1）阿托
28、品分子中有一叔胺氮原子，碱性较强，可与酸成盐。）阿托品分子中有一叔胺氮原子，碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。硫酸阿托品水溶液呈中性。（2）稳定性稳定性：阿托品化学结构中含酯键，在碱性条件下易被：阿托品化学结构中含酯键，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，稳定，pH3.54.0最稳定。最稳定。莨菪醇莨菪醇莨菪酸莨菪酸所以制备阿托品注射剂时要调整溶液所以制备阿托品注射剂时要调整溶液pH值，并加入适量氯化钠做稳值，并加入适量氯化钠做稳定剂，注意灭菌温度，并避光保存。定剂，注意灭菌温度，并避光保
29、存。性质：性质：36 （3）经与发烟硝酸热处理后，水解产生的莨菪酸可）经与发烟硝酸热处理后，水解产生的莨菪酸可转变为紫堇色醌型化合物，为转变为紫堇色醌型化合物，为莨菪酸的专属反应莨菪酸的专属反应。东莨菪碱、山莨菪碱等颠茄生物碱结构中由于结构中东莨菪碱、山莨菪碱等颠茄生物碱结构中由于结构中均有莨菪酸，亦可发生上述反应。均有莨菪酸，亦可发生上述反应。37u 为为M胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，用用于治疗各种类型的内脏绞痛于治疗各种类型的内脏绞痛，麻醉前给药及散瞳，麻醉前给药及散瞳等；等；u 还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗；还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗
30、；u 还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓；各种感染中毒性休克和心动过缓；u 另外，还可以用于有机磷中毒时的解救。另外，还可以用于有机磷中毒时的解救。阿托品临床应用阿托品临床应用38 2）.氢溴酸东莨菪碱氢溴酸东莨菪碱用途：抗胆碱药，为用途：抗胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂。可使平滑胆碱受体拮抗剂。可使平滑肌松弛，并能解除血管痉挛，同时有镇静作用。肌松弛，并能解除血管痉挛，同时有镇静作用。中枢作用强于阿托品，中枢作用强于阿托品，临床用于抢救感染性中毒休临床用于抢救感染性中毒休克，治疗血栓，用于全身麻醉前给药，还可用于晕克，治疗
31、血栓，用于全身麻醉前给药，还可用于晕动病、震颤麻痹等。动病、震颤麻痹等。是从茄科植物山莨菪中提取的一种生物碱氢溴酸盐。是从茄科植物山莨菪中提取的一种生物碱氢溴酸盐。39（1）具左旋光性，遇稀碱易发生）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应外消旋化反应。（3）显托烷生物碱类鉴别反应。）显托烷生物碱类鉴别反应。性质：性质：（2）稳定性：稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇），由于品（东莨菪醇），由于6，7位间的三元氧环不稳定，经异构位间的三元氧环不稳定，经异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。403）.溴丙
32、胺太林溴丙胺太林 普鲁苯辛普鲁苯辛 溴化溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫吨呫吨-9-甲酰氧基甲酰氧基)乙基乙基-2-丙铵丙铵溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄钠，用酸中和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。色或橙黄色，并显微绿色荧光。白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性，在白色或类白色结晶性粉末，无臭，味极苦，微有引湿性，在乙醇、氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。乙醇、氯仿中极易溶解，在乙醚中不溶。性
33、质：性质：用途：抗胆碱药。为用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。平滑肌痉挛等。41合成：合成：以以邻氯苯甲酸邻氯苯甲酸为原料，在为原料，在氢氧化钠及青铜粉氢氧化钠及青铜粉催化下与苯酚反应，制成催化下与苯酚反应，制成邻苯氧基苯邻苯氧基苯甲酸甲酸，再以，再以浓硫酸脱水环合浓硫酸脱水环合得到得到9-呫吨酮呫吨酮，经，经锌粉还原锌粉还原成成呫吨醇呫吨醇。呫吨醇经。呫吨醇经氰化，氰化，水解水解得得呫吨呫吨9-甲酸甲酸后，与二异丙氨基乙醇在二甲苯存在下后，与二异丙氨基乙醇在二甲苯存在下共沸脱水共沸脱水成成酯酯，再与溴，再与溴甲烷反应即得甲烷反应
34、即得溴丙胺太林溴丙胺太林。COOHClC6H5OHNaOH,CuCOOHOH2SO4OOZn,NaOHOOHNaCNOCN1)NaOH2)HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2OCOOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOCOOCH2CH2NCH(CH3)2CH(CH3)2CH3+Br-42二、二、N1胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂 N1胆碱受体拮抗剂又称胆碱受体拮抗剂又称神经节阻断药神经节阻断药，主要是阻，主要是阻断断N1胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张，导致血压下降，张，导致血压下降，用于高血压的治疗用于高血压的治疗。
35、由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药，神经节阻断药物已较少使用。节阻断药物已较少使用。43三、三、N2胆碱受体拮抗剂（肌肉松弛药）胆碱受体拮抗剂（肌肉松弛药）肌肉松弛药按临床应用分为外周性肌松药和中枢性肌松药两类。肌肉松弛药按临床应用分为外周性肌松药和中枢性肌松药两类。外周性肌松药外周性肌松药作用于神经肌肉接头的作用于神经肌肉接头的N2胆碱受体，可使骨骼肌完全松弛，胆碱受体，可使骨骼肌完全松弛，以便进行外科手术，减少麻醉药的用量，避免因深度麻醉对病人引起一以便进行外科手术，减少麻醉药的用量，避免因深度麻醉对病人引起一切不良后果。常被称为外周神经肌肉阻断
36、剂，又称骨骼肌松弛药，简称切不良后果。常被称为外周神经肌肉阻断剂，又称骨骼肌松弛药，简称肌松药。肌松药。中枢性肌松药中枢性肌松药主要阻滞中枢内中间神经元冲动传递。主要阻滞中枢内中间神经元冲动传递。44（一）外周性肌松药（一）外周性肌松药按其作用方式又可分为按其作用方式又可分为非去极化型肌松药非去极化型肌松药 去极化型肌松药去极化型肌松药非去极化型肌松药非去极化型肌松药可和乙酰胆碱竞争性地与运动终极膜上可和乙酰胆碱竞争性地与运动终极膜上N N2 2受体受体结合，从而阻断乙酰胆碱的去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又结合，从而阻断乙酰胆碱的去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。称为竞争性肌
37、松药。去极化型肌松药激动去极化型肌松药激动N N2 2受体，使终板膜及邻近细胞膜长期去极化，受体，使终板膜及邻近细胞膜长期去极化，阻碍神经冲动传导。不易被胆碱酯酶分解破坏，过量时不能用抗阻碍神经冲动传导。不易被胆碱酯酶分解破坏，过量时不能用抗胆碱酯酶药解救。胆碱酯酶药解救。45（1）生物碱类：）生物碱类：较早用作肌松药的较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱氯化筒箭毒碱是是产于南美洲防己科植物中的一种生物产于南美洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉类类季铵化合物，有两个手性中心，肌季铵化合物，有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，松
38、作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用，血压下降及麻痹呼吸肌等副作用，已已少用少用。1.非去极化型肌松药非去极化型肌松药 46 我国开发的生物碱类肌松药我国开发的生物碱类肌松药有氯甲左箭毒、汉肌松、锡肌有氯甲左箭毒、汉肌松、锡肌松。松。47（2）合成肌松药类）合成肌松药类 分析上述生物碱类肌松药的结构特点，均分析上述生物碱类肌松药的结构特点，均为双季铵结构，两个季铵氮原子相隔为双季铵结构，两个季铵氮原子相隔1012个原子，而且多数还含有个原子，而且多数还含有苄基四氢异喹苄基四氢异喹啉啉的结构，因此设计并合成了一系列的结构，因此设计并合成了一系列对称对称的的1-苄基四氢异喹
39、啉苄基四氢异喹啉类药物。类药物。48泮库溴铵泮库溴铵维库溴铵维库溴铵：泮库溴铵的单季铵盐，其作用强度与泮库溴铵相：泮库溴铵的单季铵盐，其作用强度与泮库溴铵相当，起效快，维持时间短，无引起组胺释放、神经节阻断等当，起效快，维持时间短，无引起组胺释放、神经节阻断等副作用。副作用。具有雄甾母核的季铵生物碱，具有雄甾母核的季铵生物碱，肌松作用为氯化筒箭毒碱的肌松作用为氯化筒箭毒碱的5-6倍。起效及持续时间与右倍。起效及持续时间与右旋氯化筒箭毒碱相似。旋氯化筒箭毒碱相似。副作用有心动过速等。副作用有心动过速等。目前临床使用的还有目前临床使用的还有哌库溴铵哌库溴铵和和罗库溴铵罗库溴铵。49阿曲库铵苯磺酸盐
40、阿曲库铵苯磺酸盐阿曲库铵苯磺酸盐作用与右旋氯化筒箭毒碱相阿曲库铵苯磺酸盐作用与右旋氯化筒箭毒碱相当，对心、肝、肾功能无影响，可用于肾衰病当，对心、肝、肾功能无影响，可用于肾衰病人，副作用小。人，副作用小。临床上用作全身麻醉的辅助药。临床上用作全身麻醉的辅助药。50去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列的研究而设计的一系列结构较简单结构较简单的的双季铵化合双季铵化合物，物，通式为：通式为：2.去极化型肌松药：去极化型肌松药：51两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当只有当n9
41、12时，距离为时，距离为1.31.5nm，整个分子，整个分子成细长型，才呈现箭毒样作用，如成细长型，才呈现箭毒样作用，如十烃溴胺、氯十烃溴胺、氯琥珀胆碱琥珀胆碱。52氯化琥珀胆碱（司可林）氯化琥珀胆碱（司可林）CH2COOCH2CH2N(CH3)3CH2COOCH2CH2N(CH3)3+2Cl-2H2O2,2-(1,4-二亚丁基二亚丁基)双双(氧氧)双双N,N,N-三甲基乙铵三甲基乙铵二水合物二水合物白色结晶性粉末，无臭，味咸。在水中易溶，在乙醇或白色结晶性粉末，无臭，味咸。在水中易溶，在乙醇或氯仿中微溶，在乙醚中不溶。氯仿中微溶，在乙醚中不溶。本品为去极化型肌松药。具有起效快，持续时间短，易
42、本品为去极化型肌松药。具有起效快，持续时间短，易于控制等特点。适用于外科手术的肌肉松弛，大剂量时于控制等特点。适用于外科手术的肌肉松弛，大剂量时可引起呼吸麻痹。可引起呼吸麻痹。53（二）中枢性肌松药（二）中枢性肌松药中枢性肌松药主要阻滞中枢内中间神经元冲动传递。中枢性肌松药主要阻滞中枢内中间神经元冲动传递。OCH3CH2CHOHCH2OH美芬辛美芬辛美芬辛OOCH3CH2CHOHCH2OCONH2美索巴美索巴CH2CH2CH2OCONH2司泮托司泮托ONHOCl氯唑沙宗氯唑沙宗54第三节第三节 肾上腺素能激动剂肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋是一类使肾上腺素能受体兴奋 的药物，直接与
43、肾上腺素能受体结合的药物，直接与肾上腺素能受体结合或通过肾上腺素能神经释放介质，产生拟交感样作用。且其化学结构或通过肾上腺素能神经释放介质，产生拟交感样作用。且其化学结构均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺，也称为拟肾上腺素药。均为胺类，故又称为拟交感胺或儿茶酚胺，也称为拟肾上腺素药。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体分为根据生理效应的不同，肾上腺素能受体分为-受体和受体和-受体。受体。-受体可受体可分为分为 1和和 2亚型，亚型，-受体亦分为受体亦分为1和和2 亚型。亚型。-受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻受体兴奋时，主要表现为皮肤粘膜血管和内脏血管收缩，使外周阻力
44、增大，血压上升。力增大，血压上升。-受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张受体兴奋时，心肌收缩力加强，心率加快，从而增加心排血量；同时舒张骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。骨骼肌血管和冠状血管，松弛支气管平滑肌。55v凡是能兴奋凡是能兴奋-受体及受体及-受体的药物，临床上用于升高血受体的药物，临床上用于升高血压、抗休克、止血和平喘；压、抗休克、止血和平喘；v具有兴奋具有兴奋-受体，特别是兴奋受体，特别是兴奋2 2-受体的药物，临床上受体的药物，临床上主要用于平喘和改善微循环。主要用于平喘和改善微循环。n-受体拮抗剂主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性受体拮抗剂
45、主要用于改善微循环，治疗外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎；疾病及血栓闭塞性脉管炎；n-受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛及降低受体拮抗剂主要用于治疗心率失常，缓解心绞痛及降低血压。血压。相反相反56肾上腺素肾上腺素(R)-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基羟基乙基-1,2-苯二酚苯二酚 去甲肾上腺素去甲肾上腺素(R)-4-(2-氨基氨基-1-羟基乙基羟基乙基)-1,2-苯二酚苯二酚 多巴胺多巴胺4-(2-氨基乙基氨基乙基)-1.2-苯二酚苯二酚三者的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的三者的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和和4位有羟基取代，因此称为位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。
46、儿茶酚胺类。早期发现的肾上腺素能激动剂有：早期发现的肾上腺素能激动剂有：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺 都是肾上腺素能的神经递质都是肾上腺素能的神经递质5758591、必须具有苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下、必须具有苯乙胺基本结构，如碳链增长为三个碳原子，其作用强度下降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。降；碳链较短的苄胺同类物仅稍有升高血压作用。CH CH NRHROHR构效关系构效关系2、多数肾上腺素能激动剂在氨基的、多数肾上腺素能激动剂在氨基的位具有羟基，此位具有羟基，此-羟基的存在，对活羟基的存在，对活性有显著影响。其中性有显著
47、影响。其中R-构型者具较大活性。构型者具较大活性。如如R-肾上腺素的支气管扩张作用比肾上腺素的支气管扩张作用比S-构型异构体强构型异构体强45倍；倍；R-异丙肾上腺素比其异丙肾上腺素比其S-构型异构体活性强约构型异构体活性强约800倍。倍。(为什么？为什么？)60NCH3HHCH2COHHOHOHX阴离子部位受体未接触部位平面区XNCH3HHCH2CHOHOHOH阴离子部位受体平面区S-肾上腺素与受体结合肾上腺素与受体结合R-肾上腺素与受体结合肾上腺素与受体结合由图可见，由图可见，S型肾上腺素只有两个基团与受体结合，因而生理活性很弱；型肾上腺素只有两个基团与受体结合，因而生理活性很弱；而而R型
48、肾上腺素可与受体经三点相互结合，故作用较强。型肾上腺素可与受体经三点相互结合，故作用较强。一般认为，肾上腺素受体激动剂结构有三部分，即：氨基、带有酚羟基的苯一般认为，肾上腺素受体激动剂结构有三部分，即：氨基、带有酚羟基的苯环和环和-醇羟基，与受体结合模式如下。醇羟基，与受体结合模式如下。61如去甲肾上腺素和肾上腺素，口服后其间位羟基迅速被儿茶酚如去甲肾上腺素和肾上腺素，口服后其间位羟基迅速被儿茶酚O-O-甲基转甲基转移酶（移酶（COMTCOMT）酶甲基化而失活。）酶甲基化而失活。而当儿茶酚型的二个羟基的位置被改变为而当儿茶酚型的二个羟基的位置被改变为3,5位二羟基或保留位二羟基或保留4位羟基，
49、将位羟基，将3位羟基改变为位羟基改变为3位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留位羟甲基或用氯原子取代等，均能保留受体活性，且由受体活性，且由于不易被于不易被COMT酶催化代谢而可口服、长效。酶催化代谢而可口服、长效。CH CH NRHROHRF3CH2NClCH CH2NHC(CH3)3OH美布特罗美布特罗HOHOCH CH2NHC(CH3)3OH特布他林特布他林ClH2NClCH CH2NHC(CH3)3OH克仑特罗克仑特罗三者均为三者均为2受体选择性较强，口服有效的平喘药。受体选择性较强，口服有效的平喘药。623-位酚羟基比位酚羟基比4位重要，位重要，4-酚羟基化合物作用较弱；当酚羟基化合物作
50、用较弱；当苯环上无取代基时，作用减弱。麻黄碱的作用强度苯环上无取代基时，作用减弱。麻黄碱的作用强度仅为肾上腺素的仅为肾上腺素的1/100，但作用时间比后者长，但作用时间比后者长7倍。倍。HOHOHNCH3OHCH3HNOHCH3HOHNOHCH3634、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小对受、侧链氨基氢被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切的关系。在一定范围内，体的选择性有密切的关系。在一定范围内，N-取代基取代基越大，对越大，对-受体的亲和力愈强。受体的亲和力愈强。去甲肾上腺素主要表现为去甲肾上腺素主要表现为-受体激动活性；受体激动活性；肾上腺素是肾上腺素是、-受体激动剂；
