1、第十二章第十二章抗心律失常抗心律失常,抗心绞痛抗心绞痛,强心药强心药抗心律失常抗心绞痛强心药11.1.抗心律失常药物抗心律失常药物 NaNa通道阻滞剂：通道阻滞剂：抑制抑制NaNa+内流内流 抑制心肌细胞动作电位及超射幅度，减慢传导，延抑制心肌细胞动作电位及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期。长有效不应期。如如奎尼丁奎尼丁、美西律美西律、利多卡因、普鲁卡因胺、利多卡因、普鲁卡因胺 K K通道阻滞剂：通道阻滞剂：抑制抑制K K+外流外流 延长动作电位时程药或复极化抑制药延长动作电位时程药或复极化抑制药 如如胺碘酮胺碘酮抗心律失常抗心绞痛强心药2心肌细胞膜电位与离子转运心肌细胞膜电位与离子转运零电
2、位零电位阈电位阈电位静息电位静息电位动作电位动作电位细胞膜细胞膜+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+_+Na+,K+-ATPaseATPNa+K+Ca+Cl-Na+K+K+跨膜电位mv-100-80-60-40-200+20复 极 化去极化43210-抗心律失常抗心绞痛强心药3钠通道阻断剂：钠通道阻断剂：NHCHCH2NCH3OHHOH12356781234567849NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine (+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9R（+）8R:9S (-)8S:9R抗心律失常抗心绞痛强心药4奎尼丁奎尼丁 Quinidi
3、neQuinidine 化学名：化学名：9S-6-9S-6-甲氧基辛可宁甲氧基辛可宁-9-9-醇醇 理化性质：理化性质：一种从金鸡纳树皮中提取出的生物碱，与抗一种从金鸡纳树皮中提取出的生物碱，与抗疟药奎宁是非对映体。疟药奎宁是非对映体。Quinidine(Quinidine(8R8R，9S)9S)是是右右旋体，旋体，Quinine(8SQuinine(8S，9R)9R)是左旋体是左旋体 结构特点：结构特点：有两个有两个N N，喹核碱、喹啉环、，喹核碱、喹啉环、4 4个手性碳，个手性碳，3R,4S,8R,9S3R,4S,8R,9S 鉴别：鉴别：其硫酸盐溶液有其硫酸盐溶液有兰色荧光兰色荧光；绿奎宁
4、反应；绿奎宁反应 代谢：代谢：2 2或或2-2-羟基化、羟基化、O-O-去甲基化和双键加成去甲基化和双键加成 作用：作用：用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。大量服用可发生蓄积中毒大量服用可发生蓄积中毒。NHOHNHH*98*31*45616MeO2.H2SO4 2H2O.抗心律失常抗心绞痛强心药5NH2CHHOHH3CONOHNH2CHHOHHONNHHOHH3CONHO 2-2-羟基奎尼丁羟基奎尼丁 O O-去甲基奎尼丁去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物乙烯基氧化物抗心律失常抗心绞痛强心药6钾离子通道阻滞剂钾离子通道阻滞剂 钾离子通道：钾离子通道：广
5、泛存在的种类多而最为复杂的一大广泛存在的种类多而最为复杂的一大类离子通道类离子通道 阻滞钾通道后，能致人死亡阻滞钾通道后，能致人死亡 无机物无机物CsCs+，BaBa2+2+动物毒素动物毒素 如蝎毒、蛇毒、蜂毒如蝎毒、蛇毒、蜂毒抗心律失常抗心绞痛强心药7胺碘酮胺碘酮 Amiodarone Amiodarone HydrochlorideHydrochloride 化学名：化学名：(2-(2-丁基丁基-3-3-苯并呋喃基苯并呋喃基)4-2-()4-2-(二乙氨基二乙氨基)乙氧基乙氧基-3 3，5-5-二碘苯基二碘苯基 甲酮甲酮盐酸盐，又名盐酸盐，又名乙胺碘呋酮乙胺碘呋酮 理化性质：理化性质：固态
6、应固态应避光避光密闭贮藏；水溶液密闭贮藏；水溶液(包括包括pH=7.4pH=7.4的磷酸缓冲液的磷酸缓冲液)则可发生不同程度的降解，有机溶液的则可发生不同程度的降解，有机溶液的稳定性比水溶液好稳定性比水溶液好OIIONO抗心律失常抗心绞痛强心药8 鉴别：鉴别：I I2 2；C=OC=O（2 2，4-4-二硝基苯肼二硝基苯肼，成黄色的苯腙沉，成黄色的苯腙沉淀淀）代谢：代谢：主要代谢物主要代谢物DeethylaminodaroneDeethylaminodarone也具有相似的电也具有相似的电生理活性。生理活性。作用：作用：用于室上性心律失常、室性早搏、室性心动用于室上性心律失常、室性早搏、室性心
7、动过速、心室颤动的控制和预防。过速、心室颤动的控制和预防。优缺点：优缺点：作用持久且安全。但长期使用本品有皮肤作用持久且安全。但长期使用本品有皮肤色素沉积，眼角膜棕黄色药物颗粒沉着，甲状腺功色素沉积，眼角膜棕黄色药物颗粒沉着，甲状腺功能紊乱（能紊乱（含含I I）。）。OC4H9IIONHCH2CH3O抗心律失常抗心绞痛强心药92 抗心绞痛药物 心绞痛：由于心肌急剧地暂时性缺血缺氧引起心尖部位剧烈的疼痛 治疗心绞痛的最有效途径是增加供氧，目前尚无有效增加供氧的药物，通常采用降低心肌耗氧达到目的 分类：1、受体阻断剂（普萘洛尔）2、钙拮抗剂（硝苯地平）3、硝酸酯与亚硝酸酯（硝酸异山梨酯）抗心律失常
8、抗心绞痛强心药10 主要为主要为硝酸酯及亚硝酸酯硝酸酯及亚硝酸酯类类 为为醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯醇或多元醇与硝酸或亚硝酸而成的酯 硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮硝酸酯类药物通过生物转化形成一氧化氮(NO)(NO)，治，治疗心绞痛的主要药物。疗心绞痛的主要药物。硝酸类的作用比亚硝酸类强，可能与前者较易吸收硝酸类的作用比亚硝酸类强，可能与前者较易吸收有关。有关。NONO供体药物（供体药物（NO Donor DrugNO Donor Drug）ONSNNNNNOOO抗心律失常抗心绞痛强心药11硝酸甘油硝酸甘油 亚硝酸异戊酯亚硝酸异戊酯 丁四硝酯丁四硝酯硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 戊四硝
9、酯戊四硝酯O2NOO2NOONO2ONO2OOO2NOONO2HHO2NOONO2ONO2O2NOONO2ONO2O2NOH3CCH3ONO抗心律失常抗心绞痛强心药12NONO舒张血管作用过程舒张血管作用过程血管内皮细胞血管内皮细胞合成并释放合成并释放血管内皮舒张因子血管内皮舒张因子NONO（EDRFEDRF）弥散弥散血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞NONO激活激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛肌球蛋白去磷酸化肌球蛋白去磷酸化蛋白激酶蛋白激酶cGMPcGMPGMPGMP激活激活抗心律失常抗心绞痛强心药13硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯及亚硝酸酯类作用机制硝酸酯类硝酸酯类硝酸
10、酯受体硝酸酯受体（SHSH）NONOSNOSNO血管平滑肌松弛血管平滑肌松弛硝酸酯受体硝酸酯受体SHSH耗竭可产生耐受耗竭可产生耐受性。性。组织中的巯醇含量组织中的巯醇含量，给予，给予硫醇保护剂可克服耐受性，如硫醇保护剂可克服耐受性，如1,4-1,4-二巯基二巯基-2,3-2,3-丁二醇丁二醇HSCHHSCH2 2CH(OH)CH(OH)CHCH(OH)CH(OH)CH2 2SHSH在体内需被在体内需被SHSH还原成还原成亚硝酸酯类才能发挥亚硝酸酯类才能发挥扩血管作用。扩血管作用。抗心律失常抗心绞痛强心药14硝酸甘油硝酸甘油 化学名：化学名：1,2,3-1,2,3-丙三醇三硝酸酯丙三醇三硝酸酯
11、 理化性质：理化性质：具有具有挥发性挥发性，导致损失，也，导致损失，也能吸收水分子能吸收水分子成塑胶状成塑胶状。中性酸性条件下相对稳定，碱性条件迅速。中性酸性条件下相对稳定，碱性条件迅速水解水解 鉴定：鉴定：通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发通过降低心肌耗氧量和改善缺血区心肌的血流量而发挥其抗心绞痛作用。挥其抗心绞痛作用。应用：应用：心绞痛心绞痛抗心律失常抗心绞痛强心药15硝酸异山梨酯硝酸异山梨酯 理化性质：理化性质：具有爆炸性，但远比同类药物硝酸戊四具有爆炸性，但远比同类药物硝酸戊四醇酯小。醇酯小。本品结晶有稳定型和不稳定型两种本品结晶有稳定型和不稳定型两种 代谢：代谢：其代谢产
12、物单硝酸异山梨酯也用于临床，其代谢产物单硝酸异山梨酯也用于临床，F100F100，作用持续时间久。，作用持续时间久。作用：作用：具有冠脉扩张作用，有效的长效抗心绞痛药。具有冠脉扩张作用，有效的长效抗心绞痛药。OOO2NOONO2HH 化学名：化学名：1 1，4 4，：，：3 3，6-6-二脱水二脱水-D-D-山梨醇山梨醇-2-2，5-5-二硝酸酯，又名硝异梨醇，消心痛。二硝酸酯，又名硝异梨醇，消心痛。抗心律失常抗心绞痛强心药16 下列叙述中哪项与下列结构的药物不符下列叙述中哪项与下列结构的药物不符(D )(D )A A、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸、干燥状态下较稳定，但遇强热会发生爆炸
13、 B B、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色、本品加水和硫酸，再缓慢加入硫酸亚铁试液，接界面显棕色 C C、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用、为血管扩张剂，效果比硝酸甘油更明显作用 D D、加入、加入KOHKOH试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛试液加热，再加硫酸氢钾加热生成有恶臭的丙烯醛 E E、经口腔粘膜吸收迅速，、经口腔粘膜吸收迅速，5 5分钟见效，可持续分钟见效，可持续2 2小时小时 6 6心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继心绞痛患者长期使用硝酸酯类药物治疗，机体产生耐药性，若继续应用续应用(A DE)(A DE)A A、硝酸酯类
14、药物将不产生扩张血管作用、硝酸酯类药物将不产生扩张血管作用 B B、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用、硝酸酯类药物仍能产生扩张血管作用 C C、亚硝酸类药物仍然无效、亚硝酸类药物仍然无效 D D、亚硝酸类药物仍然有效、亚硝酸类药物仍然有效 E E、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性、用硝酸酯类药物同时给于硫醇类化合物，就不易产生耐药性 OOHHONO2HHO2NO抗心律失常抗心绞痛强心药173.3.强心药强心药 Cardiac AgentsCardiac Agents根据药物的结构和作用机制不同根据药物的结构和作用机制不同 血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素转化酶抑制剂 钙敏化
15、药钙敏化药 磷酸二酯酶抑制剂：米力农磷酸二酯酶抑制剂：米力农 多巴胺类非特异性多巴胺类非特异性 受体激动剂受体激动剂 强心苷类：强心苷类：地高辛地高辛抗心律失常抗心绞痛强心药18 强心甙：强心甙：一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力一类选择性作用于心脏，增强心肌收缩力的药物。的药物。强心甙多源于植物，最常用的含有强心甙的植物有强心甙多源于植物，最常用的含有强心甙的植物有紫花洋地黄和毛花洋地黄，故强心甙又称为紫花洋地黄和毛花洋地黄，故强心甙又称为洋地黄洋地黄类药物。类药物。抗心律失常抗心绞痛强心药19H3COOOOH3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHHOHCH3H3CH3COOOO
16、H3COHHHOOH3COOH3COHHOOHOHH洋地黄毒苷洋地黄毒苷 DigitoxinDigitoxin地高辛地高辛 DigoxinDigoxin抗心律失常抗心绞痛强心药20地高辛地高辛 DigoxinDigoxin 化学名：化学名：3-3-（O-2O-2，6-6-二脱氧二脱氧-D-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-（1414）-O-2-O-2，6-6-二脱氧二脱氧-D-D-核核-己吡喃糖基己吡喃糖基-（1414）-2-2，6-6-二脱氧二脱氧-D-D-核核-己吡喃糖基）己吡喃糖基）-氧代氧代-12-12，14-14-二羟基二羟基-5-5-心甾心甾-20-20（2222）烯内酯，又名狄戈辛
17、，）烯内酯，又名狄戈辛，异羟基洋地黄异羟基洋地黄毒苷毒苷OHHOHHOOOOOOH338910141117抗心律失常抗心绞痛强心药21结构特点与构效关系：结构特点与构效关系：1)1)由糖苷基与配糖基两部分组成由糖苷基与配糖基两部分组成2)2)糖苷基部分糖苷基部分 以以1,4-1,4-糖苷键与糖苷键与3 3-OH-OH连接连接 糖基本身并无活性，失糖后，配糖基糖基本身并无活性，失糖后，配糖基3 3 -OH-OH迅迅速转为速转为3 3 -OH-OH而失活而失活OHHOHHOOOOOOH338910141117抗心律失常抗心绞痛强心药223)3)配糖基部分配糖基部分 甾核立体构象：甾核立体构象：A
18、A、B B环环顺顺-B-B、C C环环反反-C-C、D D环环顺顺 稠合稠合C C1717-五员不饱和内酯环；五员不饱和内酯环；内酯环变为内酯环变为1717 位，则活性降低位，则活性降低 双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失；,不饱和氰基取代，保留活性不饱和氰基取代，保留活性羟基、角甲基：羟基、角甲基：3 3-OH-OH、1414-OH-OH ；1818-CH-CH3 3、1919-CH-CH3 3(或或C C1010、C C1313角甲基角甲基)；OHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121
19、110987654321ABCDOHCH3HCH3HOHHHcis-trans-cis19181716151413121110987654321ABCD抗心律失常抗心绞痛强心药23 作用机制：作用机制：抑制心肌细胞膜上抑制心肌细胞膜上NaNa+/K/K+-ATP-ATP 酶活性酶活性 作用：作用：用于各种充血性心力衰竭。用于各种充血性心力衰竭。缺点：缺点：安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。心脏反应（心律失常），以苯妥卡因或利多卡因救治。心脏反应（心律失常），以苯妥卡因或利多卡因救治。抗心律失常抗心绞痛强心药24OHHOHHOOOOOOH1431733 3-
20、OH-OH为活性必需；为活性必需；糖基与糖基与3 3-O H-O H 连接影响药连接影响药动学性能，以动学性能，以3 3糖苷活性佳糖苷活性佳14 14 17-17-上上,-不饱和内酯不饱和内酯环为活性必需。环为活性必需。SARSAR抗心律失常抗心绞痛强心药25 强心甙的药理活性主要来源于苷元强心甙的药理活性主要来源于苷元。苷元的结构特征对。苷元的结构特征对活性的影响至关重要。活性的影响至关重要。C C3 3位位-OH-OH，是甾核与糖结合部位，脱糖后是甾核与糖结合部位，脱糖后C C3 3-OH-OH转为转为 型型而失活；而失活；C C1414位需有位需有-OH-OH，否则失活；否则失活；C C
21、1717位连接的不饱和内酯环位连接的不饱和内酯环。环打开、饱和其双键或内酯。环打开、饱和其双键或内酯环有由环有由-转为转为-则作用明显减弱甚至失活。则作用明显减弱甚至失活。强心甙作用的长短快慢与强心甙作用的长短快慢与甾核上的羟基数目甾核上的羟基数目有关，羟基有关，羟基多者发挥作用快，持续时间短。多者发挥作用快，持续时间短。糖的部分糖的部分对苷元的活性有重要影响，如增加水溶性，增对苷元的活性有重要影响，如增加水溶性，增强对心肌的亲和力，延长苷元的作用等。强对心肌的亲和力，延长苷元的作用等。抗心律失常抗心绞痛强心药26 A.A.地尔硫卓地尔硫卓 B.B.硝苯地平硝苯地平 C.C.普萘洛尔普萘洛尔
22、D.D.硝酸异山梨醇酯硝酸异山梨醇酯 E.E.特拉哌唑嗪特拉哌唑嗪 具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂：（具有二氢吡啶结构的钙通道拮抗剂：（）具有硫氮卓类结构的治疗心绞痛药：（具有硫氮卓类结构的治疗心绞痛药：（）具有氨基醇结构的具有氨基醇结构的 受体阻滞剂：（受体阻滞剂：（）具有酯类结构的抗心绞痛药具有酯类结构的抗心绞痛药：（：（）抗心律失常抗心绞痛强心药27A.A.分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应B.B.分子中含联苯和四唑结构分子中含联苯和四唑结构C.C.分子中有两个手性碳，顺式分子中有两个手性碳，顺式d-d-异构体对冠脉扩张异构体对冠脉扩张作用强而持久作用强而持久D.D.结构中含单乙酯，为一前药结构中含单乙酯，为一前药E.E.为一种前药，在体内，内酯环水解为为一种前药，在体内，内酯环水解为b-b-羟基酸衍羟基酸衍生物才具活性生物才具活性1.Lovastatin1.Lovastatin（）2.Captopril2.Captopril（）3.Diltiazem3.Diltiazem（）4.Enalapril4.Enalapril（）5.Losartan5.Losartan（）抗心律失常抗心绞痛强心药28The EndThe End抗心律失常抗心绞痛强心药29
