1、抗慢性充血性心力衰竭的药物抗慢性充血性心力衰竭的药物安徽医科大学药理学教研室董董 六六 一一慢性或充血性心力衰竭慢性或充血性心力衰竭 各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在各种病因引起的多种心脏疾病的终末阶段。在适当的静脉回流下，心输出量减少，不能满足适当的静脉回流下，心输出量减少，不能满足外周组织所需的一种病理生理状态，外周组织所需的一种病理生理状态，临床症状临床症状包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿包括呼吸短促、疲乏、外周水肿或肺水肿等。等。（chronic or congestive heart failure,CHF）Introduction to HF 提高运动耐量提高运动耐量
2、防止心脏进一步受损防止心脏进一步受损 防止或逆转心肌肥厚，重构防止或逆转心肌肥厚，重构 改善预后，降低死亡率改善预后，降低死亡率 提高病人生活质量提高病人生活质量CHF CHF 药物治疗目标药物治疗目标前前 负负 荷荷后后 负负 荷荷心收缩力心收缩力心心 率率室壁肌室壁肌张力张力心肌心肌氧耗氧耗影响心功能的几种因素影响心功能的几种因素 第一节第一节 CHFCHF的病理生理学的病理生理学 及治疗及治疗CHFCHF药物分类药物分类 一、一、CHFCHF时心肌的功能变化时心肌的功能变化 收缩功能障碍收缩功能障碍：正性肌力作用药，血管正性肌力作用药，血管扩张药扩张药 舒张功能障碍舒张功能障碍：-受体阻
3、断药，受体阻断药，ACEIACEI血流动力参数的变化血流动力参数的变化 一、一、CHFCHF时心肌的结构变化时心肌的结构变化 心肌细胞的变化心肌细胞的变化：心肌细胞凋亡或坏死心肌细胞凋亡或坏死 心肌细胞外基质（心肌细胞外基质（extracellular matrixextracellular matrix，ECMECM）变化变化：ECMECM各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织各成分增多堆积，胶原量增加，肌组织纤维纤维 化，引起心肌功能障碍。化，引起心肌功能障碍。心肌肥厚与心室重构心肌肥厚与心室重构 心室重构（心室重构（remodelingremodeling）各种各种CHFCHF发病过程中，心
4、脏形态发病过程中，心脏形态结构多种病理变化的总和结构多种病理变化的总和 CHFCHF恶化进展的基础，最终发展恶化进展的基础，最终发展为心力衰竭为心力衰竭二、二、CHFCHF时神经内分泌变化时神经内分泌变化 早期有代偿意义，后期使病情恶化早期有代偿意义，后期使病情恶化 交感神经及肾素交感神经及肾素-血紧张素系统（血紧张素系统（RASRAS）系统激活）系统激活收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩全身小动脉，增加外周阻力收缩肾小球出球小动脉，维持或提高小球滤过压收缩肾小球出球小动脉，维持或提高小球滤过压促生长及引起心肌重构肥厚促生长及引起心肌重构肥厚n 其他神经内分泌变化其他神经内分泌变化三、三、CHF
5、CHF时心肌时心肌-受体信号转导的变化受体信号转导的变化 心肌心肌1-受体密度降低，使心肌免受过量受体密度降低，使心肌免受过量NA之害之害 1 1-受体与兴奋性受体与兴奋性GS蛋白脱耦联蛋白脱耦联 GS量减少或活性降低，使交感效应降低量减少或活性降低，使交感效应降低四、四、CHFCHF药物治疗的演变药物治疗的演变抗抗CHFCHF药物分类药物分类1 1 肾素肾素血管紧张素血管紧张素醛固酮系统抑制药醛固酮系统抑制药 血管紧张素血管紧张素I I 转化酶抑制药：卡托普利转化酶抑制药：卡托普利 血管紧张素血管紧张素 II II 受体（受体（ATAT1 1）拮抗药：氯沙坦）拮抗药：氯沙坦 醛固酮拮抗药：螺
6、内酯醛固酮拮抗药：螺内酯 2 2 利尿药：利尿药：氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等氢氯噻嗪、呋塞米、螺内酯等 3-3-受体阻断药：受体阻断药：美托洛尔、卡维洛尔等美托洛尔、卡维洛尔等 4 4 强心苷类药：强心苷类药：地高辛等地高辛等 5 5 治疗治疗CHFCHF的血管扩张药：的血管扩张药：硝普钠、肼屈嗪硝普钠、肼屈嗪 6 6 其他其他:非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等非苷类正性肌力药：米力农、维司力农等 钙拮抗药：氨氯地平等钙拮抗药：氨氯地平等 血管紧张素转化酶抑制药血管紧张素转化酶抑制药 抑制抑制ACE的活性，阻止的活性，阻止Ang I向向Ang II转化，降转化，降低血及组织中低血及组织中A
7、ngII。减少缓激肽降解，提高缓激肽含量减少缓激肽降解，提高缓激肽含量 直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素直接或间接降低血中儿茶酚胺、加压素、内皮素含量，恢复下调的含量，恢复下调的1受体量，增加腺苷酸环化酶受体量，增加腺苷酸环化酶活性及细胞内活性及细胞内cAMP量量循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEACEAngAng I I缓激肽缓激肽ACEACE抑制药抑制药Ang Ang IIII血管平滑肌增血管平滑肌增殖收缩，外周殖收缩，外周阻力升高阻力升高肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留失活肽失活肽PGIPGI2 2NONO抗生长增殖、抗肥厚抗生长增殖、抗肥厚
8、促进促进促进促进血管内皮血管内皮B B2 2受体受体食糜酶食糜酶(chymases)(chymases)ATAT1 1促进促进AngAng I IAng Ang IIIIACEACE抑制药治疗心衰的作用机制抑制药治疗心衰的作用机制 ACEACE抑制药对血流动力学的影响抑制药对血流动力学的影响 降低全身血管阻力，降低平均动脉压，肺楔压，降低全身血管阻力，降低平均动脉压，肺楔压，增加心排出量增加心排出量 降低左室充盈压、舒张末压及容积降低左室充盈压、舒张末压及容积 增加肾血流量增加肾血流量 降低室壁肌张力，改善心舒张功能降低室壁肌张力，改善心舒张功能ACEACE抑制药临床应用与评价抑制药临床应用与
9、评价 消除或缓解消除或缓解CHFCHF症状，提高运动耐力，改进生症状，提高运动耐力，改进生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率。与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗与利尿药、地高辛合用等药合用，作为治疗CHF CHF 的基础药物。的基础药物。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。引起咳嗽，血管神经性水肿等不良反应。ATAT1 1受体拮抗药受体拮抗药 氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan）厄贝沙坦（厄贝沙坦（irbesartanirbesartan）坎地沙坦（坎地沙坦（candesartancandesartan）缬沙坦（缬沙坦（valsar
10、tanvalsartan）依普沙坦（依普沙坦（eprosartaneprosartan）替米沙坦（替米沙坦（telmisartantelmisartan）AT1拮抗药拮抗药循环和局部组织循环和局部组织中的中的ACEACEAngAng I IAng Ang IIII血管平滑肌增血管平滑肌增殖收缩，外周殖收缩，外周阻力升高阻力升高肾上腺皮质分肾上腺皮质分泌醛固酮，水泌醛固酮，水钠潴留钠潴留促进促进食糜酶食糜酶(chymases)(chymases)ATAT1 1促进促进AngAng I IAng Ang IIIIATAT1 1拮抗药治疗心衰的作用机制拮抗药治疗心衰的作用机制三、醛固酮拮抗药三、醛固
11、酮拮抗药 依普利酮依普利酮 新一代选择性醛固酮拮抗剂依普新一代选择性醛固酮拮抗剂依普利酮（利酮（eplerenoneeplerenone）是由辉瑞）是由辉瑞/法法玛西亚公司开发，商品名为玛西亚公司开发，商品名为InspraInspra，20022002年首次在美国上市，年首次在美国上市，目前已在英国、法国、德国等上目前已在英国、法国、德国等上市，用于高血压、心力衰竭和心市，用于高血压、心力衰竭和心肌梗死的治疗。肌梗死的治疗。OOOCOOCH3O醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂（SARASARA）是一类治疗重度心力衰竭）是一类治疗重度心力衰竭（需与其他药综合治疗）和重度高血压（与其他降压（需与其
12、他药综合治疗）和重度高血压（与其他降压药联用）的重要药物药联用）的重要药物 。利尿药治疗利尿药治疗CHFCHF中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪中效：噻嗪类，如氢氯噻嗪 高效：高效：如呋塞米如呋塞米 低效：如螺内酯低效：如螺内酯 利尿药治疗利尿药治疗CHFCHF的机制的机制 促促NaNa+、水排泄，减少容量超负荷，降、水排泄，减少容量超负荷，降低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及低心脏的前、后负荷，消除或缓解静脉充血及其所引发的肺水肿和外周水肿。其所引发的肺水肿和外周水肿。临床应用临床应用 轻度轻度CHFCHF：常单用噻嗪类利尿药，对：常单用噻嗪类利尿药，对CHFCHF伴有明显伴有明显充血和淤血者尤
13、为适用。充血和淤血者尤为适用。中度中度CHFCHF：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿：口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾利尿药合用。药合用。严重严重CHFCHF、慢性、慢性CHFCHF急性发作、急性肺水肿或全身急性发作、急性肺水肿或全身浮肿浮肿：静脉给予大剂量呋塞米。：静脉给予大剂量呋塞米。THANK YOUSUCCESS2022-10-3127可编辑对扩张型心肌病伴对扩张型心肌病伴CHFCHF患者：患者：对心功能与血流动力学的作用对心功能与血流动力学的作用 上调上调1 1受体，拮抗过高的交感效应受体，拮抗过高的交感效应 抑制抑制RASRAS，减轻心脏的前后负荷，减轻心脏的前后负荷 抗心律失常与抗心
14、肌缺血作用抗心律失常与抗心肌缺血作用-受体阻断药受体阻断药美托洛尔美托洛尔 受体阻断药的应用注意受体阻断药的应用注意 观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为观察时间要长，一般心功能改善平均奏效时间为3 3 个月。个月。从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又从小剂量开始，逐渐增加剂量，使患者能够耐受又不致引起不致引起CHFCHF。对扩张型心肌病对扩张型心肌病CHFCHF的疗效最好。的疗效最好。应合并使用其它抗应合并使用其它抗CHFCHF药，如利尿药、药，如利尿药、ACEACE抑制药和抑制药和地高辛，作为基础治疗措施。地高辛，作为基础治疗措施。卡维地洛卡维地洛 肾上腺素受体阻断作用肾上腺
15、素受体阻断作用 抗氧化作用抗氧化作用 与美托洛尔、比索洛尔的不同之处：与美托洛尔、比索洛尔的不同之处：1.1.进展性进展性CHFCHF患者能较好耐受卡维地洛患者能较好耐受卡维地洛 2.2.与美托洛尔和比索洛尔比较，其反激动剂与美托洛尔和比索洛尔比较，其反激动剂 活性较弱活性较弱 3.3.对心率的影响对心率的影响 4.4.可防止长期单用可防止长期单用ACEACE抑制药后所产生的抑制药后所产生的ACEACE “逃逸逃逸”现象现象 强心苷类（洋地黄类强心苷类（洋地黄类）Digoxin分子式分子式药理作用药理作用（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用1.1.正性肌力作用正性肌力作用博功博功心脏心脏LVE
16、DPLVEDP心排血量的关系心排血量的关系正性肌力作用机制正性肌力作用机制（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用2 2 负性频率作用负性频率作用 negative chronotropic action舒张期延长，心脏休息充分舒张期延长，心脏休息充分心肌自身供血心肌自身供血利于衰竭利于衰竭心脏恢复心脏恢复HR机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋。机制：继发于正性肌力作用，使迷走神经兴奋。（一）对心脏的作用（一）对心脏的作用 3.3.对心肌耗氧量的影响对心肌耗氧量的影响 4.4.对 传 导 组 织 和 心 肌 电 生 理对 传 导 组 织 和 心 肌 电 生 理 特性的影响特性的影响5.5.对
17、心电图的影响对心电图的影响早期：早期：T T波改变，波改变，ST-ST-段下降呈鱼钩状段下降呈鱼钩状后期：后期：P-RP-R间期间期，Q-TQ-T间期间期 二二.对神经对神经 -体液的作用体液的作用 直接抑制交感神经活性，抑制直接抑制交感神经活性，抑制RASRAS 增强迷走神经功能增强迷走神经功能 敏化窦弓压力感受器敏化窦弓压力感受器 兴奋迷走中枢，增强迷走神经传出冲动兴奋迷走中枢，增强迷走神经传出冲动 增敏心肌对增敏心肌对AchAch的敏感性的敏感性 是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要是其减慢心动频率和治疗室上性心律失常的主要依据。依据。恢复压力感受器敏感性恢复压力感受器敏感性 （改
18、善神经内分泌失调）（改善神经内分泌失调）三、对肾脏的作用三、对肾脏的作用四、对血管的作用四、对血管的作用 临床应用临床应用（1 1）CHFCHF凡有收缩功能障碍，均可用地高辛凡有收缩功能障碍，均可用地高辛伴房颤的伴房颤的CHF CHF 是地高辛的最佳适应证是地高辛的最佳适应证对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效（2 2）心律失常）心律失常心房颤动心房颤动 心房扑动心房扑动阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 胃肠道反应胃肠道反应：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。：如厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛。神经症状：神经症状：如头痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥，黄、如头
19、痛、眩晕、谵妄、幻觉，惊厥，黄、绿视症及视力模糊等视觉障碍。绿视症及视力模糊等视觉障碍。心脏毒性反应心脏毒性反应：各种心律失常，：各种心律失常，室性早搏室性早搏为多见早为多见早见，约占心脏反应的见，约占心脏反应的33%33%不良反应不良反应 停药停药 过速性心律失常：过速性心律失常：静脉滴注钾盐静脉滴注钾盐 苯妥英钠苯妥英钠 利多卡因：室性过速及心室颤动利多卡因：室性过速及心室颤动 静脉注射地高辛抗体静脉注射地高辛抗体FabFab片段片段 心动过缓或心动过缓或IIII、IIIIII度房室传导阻滞：阿托品解度房室传导阻滞：阿托品解救救 中毒救治中毒救治 扩 张 小 动 脉扩 张 小 动 脉 血
20、管 扩 张 药血 管 扩 张 药 扩张静脉扩张静脉 血压血压 外周阻力外周阻力 回心血量回心血量 冠脉供血冠脉供血 后负荷后负荷 前负荷前负荷 改善心功能改善心功能 LVFP LVEDPLVFP LVEDP 氧耗氧耗 肺楔压肺楔压 CHF CHF 好转好转治疗治疗CHFCHF的血管扩张药的血管扩张药二、常用药物比较二、常用药物比较药物药物 作用部位及机制作用部位及机制 前负荷前负荷 后负荷后负荷硝酸酯类硝酸酯类主要扩张静脉主要扩张静脉 +肼屈嗪肼屈嗪 扩张小动脉扩张小动脉 0 +0 +硝普钠硝普钠 扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉 +哌唑嗪哌唑嗪 扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉 +钙拮抗药钙拮抗药
21、扩张动脉扩张动脉 0 +0 +ACEACE抑制药抑制药 扩张静脉、动脉扩张静脉、动脉 +前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，前负荷升高为主：扩张静脉为主的硝酸酯类，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，后负荷升高为主：扩张动脉为主的肼屈嗪等，前后负荷都升高者：兼顾用药前后负荷都升高者：兼顾用药 剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于剂量参考血压及肺楔压，一般以维持血压于90-100 mmHg/50-60 mmHg90-100 mmHg/50-60 mmHg、肺楔压在、肺楔压在1518 1518 mmHg mmHg 为宜。为宜。药物的选用药物的选用磷酸二酯酶抑制药磷酸二酯酶抑制药 抑制抑制
22、PDE-IIIPDE-III而明显提高心肌细胞内而明显提高心肌细胞内cAMPcAMP含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉，是含量，增加心肌收缩性，扩张动、静脉，是一类正肌扩管药（一类正肌扩管药（inodilating drugsinodilating drugs）选择性抑制选择性抑制PDE-IIIPDE-III活性，提高细胞内活性，提高细胞内cAMPcAMP含量，含量，增加心肌收缩性和扩张血管。增加心肌收缩性和扩张血管。严重严重CHFCHF者短期静脉给药的首选正性肌力药。者短期静脉给药的首选正性肌力药。改改善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。善心收缩舒张功能，缓解症状，提高运动耐力。现仅供
23、现仅供短期静脉给药治疗急性心衰用。短期静脉给药治疗急性心衰用。米力农（米力农（milrinonemilrinone）钙拮抗药钙拮抗药短效钙拮抗药增加短效钙拮抗药增加CHF CHF 发病率和死亡率：发病率和死亡率：抑制心肌收缩力，抑制心肌收缩力，激活神经激活神经-激素系统，包括血管扩张所致反射性兴激素系统，包括血管扩张所致反射性兴奋交感神经系统等。奋交感神经系统等。氨氯地平（氨氯地平（AmlodipineAmlodipine）长效钙拮抗药长效钙拮抗药 作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作作用出现较慢、维持时间较长，不伴神经激素作用，降低高血压病人左室肥厚。用，降低高血压病人左室肥厚。抗动脉
24、粥样硬化、抗抗动脉粥样硬化、抗TNF-TNF-及及ILIL等。等。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。治疗心衰，左室功能障碍伴有心绞痛、高血压。思考题思考题1.试述试述ACE ACE 抑制药治疗抑制药治疗CHFCHF的作用机制的作用机制.2.可治疗房颤的药物有哪些？分属于哪几类？可治疗房颤的药物有哪些？分属于哪几类？比较它们在治疗房颤的机制上有何不同？比较它们在治疗房颤的机制上有何不同？3.3.肾上腺素具有正性肌力作用是否可用其治疗肾上腺素具有正性肌力作用是否可用其治疗CHFCHF？结束语当你尽了自己的最大努力时，失败也是伟大的，所以不要放弃，坚持就是正确的。When You Do Your Best,Failure Is Great,So DonT Give Up,Stick To The End感谢聆听不足之处请大家批评指导Please Criticize And Guide The Shortcomings演讲人：XXXXXX 时 间：XX年XX月XX日
