1、抗癫痫药物的安全性抗癫痫药物的安全性 抗癫痫药物的安全性1癫痫治疗的必要性癫痫治疗的必要性 o癫痫的动物模型发现，不论持续或短暂癫痫癫痫的动物模型发现，不论持续或短暂癫痫发作，均会引起脑部神经元丧失，其严重程发作，均会引起脑部神经元丧失，其严重程度与发作程度有关，频繁发作或癫痫持续状度与发作程度有关，频繁发作或癫痫持续状态多产生坏死性神经元丧失，不太严重或不态多产生坏死性神经元丧失，不太严重或不频繁发作则引起凋亡性神经元丧失。频繁发作则引起凋亡性神经元丧失。o此外：发作时意外伤害，甚至死亡及癫痫病此外：发作时意外伤害，甚至死亡及癫痫病人突然意外性死亡均为癫痫治疗必要性提供人突然意外性死亡均为癫
2、痫治疗必要性提供了依据了依据抗癫痫药物的安全性2 o1、癫痫发作完全控制o2、不良反应减至最少o3、满意的生活质量抗癫痫药物的安全性3癫痫治疗方法 o1、药物治疗o2、非药物治疗 抗癫痫药物的安全性4药物治疗正规而合理的一线药物治疗正规而合理的一线药物治疗o6080%癫痫发作能获得控制o20%为难治性癫痫，选用新抗癫痫药治疗抗癫痫药物的安全性5非药物治疗o手术o迷走神经刺激o小脑电刺激o微电极定位手术o立体定向放射治疗（X刀、刀）o酮食疗法抗癫痫药物的安全性6选药原则 o发作形式o综合征类型o药物作用机理o使用方法是否易用o副作用o以往治疗情况o病人情况有无并发症，o药物价格抗癫痫药物的安全性
3、7理想的抗癫痫药 o疗效：新的作用机理，抗发作谱广，可与其他抗癫痫药合用，可长期使用。o不良反应：治疗指数增加，无严重或慢性不良反应，无致畸性。o药物学：多种剂型，多种给药途径。o药代动力学：口服吸收迅速，生物利用度高，个体间易变性低，体内不会代谢故无活性代谢产物，不与血浆蛋白结合，无肝药酶诱导或抑制作用，减少和其他药物有相互作用，线性药代动力学，从肾排泄，半衰期长到足以日一次或日两次应用。抗癫痫药物的安全性8目前我国一线抗癫痫药 o苯巴比妥、扑米酮、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸及苯二氮卓类、乙琥胺 抗癫痫药物的安全性9新抗癫痫药 自丙戊酸用于临床20年后开发，美国FDA批准使用 非氨酯Felb
4、amate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1993年加巴喷丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加宾Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奥卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide2000年抗癫痫药物的安全性10AEDs不良反应o易发生易发生抗癫痫药物的安全性11抗癫痫药物的安全性12o原因原因:(1)(1)AEDsAEDs中毒或中毒或AEDsAEDs脑病脑病o (2)AEDs (2)AEDs的矛盾反应的矛盾反应o (3)(3)用药不当用药不当抗癫痫药
5、物的安全性13oAEDAEDS S增加的癫痫发作类型增加的癫痫发作类型oCBZ、PHT、VGB、GBP失神发作oCBZ、VGB、GBP、LTG肌阵挛oCBZ、PHT、VGB 复杂部分性发作oCBZ 强直-失张力发作抗癫痫药物的安全性14致发作频率增加的致发作频率增加的AEDsAEDs对癫痫综合征的影响对癫痫综合征的影响 药物药物 综合征综合征 结果结果卡马西平卡马西平 良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫 ESES ESES*样样EEGEEG，跌倒发作，跌倒发作 儿童期失神性癫痫儿童期失神性癫痫 失神性发作频率增加失神性发作频率增加 青少年肌阵挛性癫痫青少年肌阵挛性癫痫 肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增
6、加 进行性肌阵挛性癫痫进行性肌阵挛性癫痫 肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加苯妥英钠苯妥英钠 儿童期失神性癫儿童期失神性癫 无效或失神性发作增加无效或失神性发作增加 其他全身性癫痫发作其他全身性癫痫发作 无效或加重无效或加重 进行性肌阵挛性癫痫发作进行性肌阵挛性癫痫发作 肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加抗癫痫药物的安全性15致发作频率增加的致发作频率增加的AEDsAEDs对癫痫综合征的影响对癫痫综合征的影响o药物药物 综合征综合征 结果结果o苯巴比妥苯巴比妥o（大剂量）（大剂量）儿童期失神性癫痫发作儿童期失神性癫痫发作 失神性发作频率增加失神性发作频率增加o乙琥胺乙琥胺 特发性全身性癫痫特发性全
7、身性癫痫 诱发诱发GTCSGTCSo氨己烯酸氨己烯酸 儿童期失神性癫痫儿童期失神性癫痫 失神性发作失神性发作增加增加o 肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性癫痫发作 肌阵挛性发作频率增加肌阵挛性发作频率增加o加巴喷丁加巴喷丁 失神（任何类型）失神（任何类型）失神性癫痫发作频失神性癫痫发作频率增加率增加o拉莫三嗪拉莫三嗪 严重肌阵挛性癫痫发作严重肌阵挛性癫痫发作 全面加重全面加重o安定类安定类 Lennox-Gastaut Lennox-Gastaut 强直性发强直性发作增加作增加抗癫痫药物的安全性16AEDsAEDs易引起癫痫发作频率增加的因素易引起癫痫发作频率增加的因素 o（1 1）青少年，尤其是儿童；
8、）青少年，尤其是儿童；o（2 2）有精神衰退者；）有精神衰退者；o（3 3）多药治疗；）多药治疗；o（4 4）用药前癫痫发作频率高；）用药前癫痫发作频率高；o（5 5）EEGEEG有明显癫痫样活动；有明显癫痫样活动；o（6 6）不适当用药。）不适当用药。此外，文献报道，肌阵挛性发作用此外，文献报道，肌阵挛性发作用AEDsAEDs后，癫痫发作后，癫痫发作增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。抗癫痫药物的安全性17建议建议:o（1 1）正确诊断）正确诊断o（2 2）卡马西平不能用于失神性癫痫发作、婴儿或青少年肌阵挛性）卡马西平不能用于失神性癫痫发作、婴儿或青少年肌
9、阵挛性癫痫。癫痫。o（3 3）卡马西平用于治疗混合型发作，尤其是）卡马西平用于治疗混合型发作，尤其是GTCSGTCS、失张力发作、失张力发作、肌阵挛及失神性发作及（或）广泛性双侧同步棘慢复合波发放者，肌阵挛及失神性发作及（或）广泛性双侧同步棘慢复合波发放者，必须谨慎必须谨慎o（4 4）氨己烯酸和苯妥英钠用于治疗失神性发作、肌阵挛性发作及）氨己烯酸和苯妥英钠用于治疗失神性发作、肌阵挛性发作及（或）广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎（或）广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎o（5 5）在儿童癫痫综合征明确诊断以前，最好用丙戊酸钠单药治疗）在儿童癫痫综合征明确诊断以前，最好用丙戊酸钠单药治疗（无肝中毒
10、危险者）（无肝中毒危险者）o（6 6）密切观察新的）密切观察新的AEDsAEDs的矛盾反应的矛盾反应o（7 7）减量或停用不必要的多药治疗）减量或停用不必要的多药治疗o（8 8）当）当AEDAED治疗中出现未预料到的发作加重或出现新的发作类型治疗中出现未预料到的发作加重或出现新的发作类型时，应考虑到矛盾反应的可能。时，应考虑到矛盾反应的可能。抗癫痫药物的安全性18 抗癫痫药物的安全性19 抗癫痫药物的安全性20抗癫痫药物的安全性21 抗癫痫药物的安全性22 抗癫痫药物的安全性23不良反应不良反应抗癫痫药物的安全性24oA类 剂量相关oB类 特异性反应oC类 远期反应oD类 致畸性 抗癫痫药物的
11、安全性25A A类类 可预测的、和剂量相关可预测的、和剂量相关o常见的有头昏、嗜睡、疲乏、共济失常见的有头昏、嗜睡、疲乏、共济失调、胃肠道症状、复视、精神症状调、胃肠道症状、复视、精神症状抗癫痫药物的安全性26 o苯巴比妥：认知障碍、行为障碍、依赖性、中苯巴比妥：认知障碍、行为障碍、依赖性、中毒性肝炎毒性肝炎o苯妥英：多毛、齿龈增生、面容改变、共济失苯妥英：多毛、齿龈增生、面容改变、共济失调、认知障碍、周围神经病、超敏反应调、认知障碍、周围神经病、超敏反应o卡马西平：皮疹、共济失调、白细胞下降卡马西平：皮疹、共济失调、白细胞下降o丙戊酸：肝损害、体重增加、多囊卵巢、脱发、丙戊酸：肝损害、体重增
12、加、多囊卵巢、脱发、胃肠道反应、内分泌改变、震颤、血小板减少、胃肠道反应、内分泌改变、震颤、血小板减少、高血氨症、胰腺炎、高血氨症、胰腺炎、o苯二氮卓类：镇静、多涎苯二氮卓类：镇静、多涎o乙琥胺：呃逆、胃肠道不适、视力改变乙琥胺：呃逆、胃肠道不适、视力改变抗癫痫药物的安全性27o拉莫三嗪：拉莫三嗪：皮疹、粒细胞减少、中毒性肝炎皮疹、粒细胞减少、中毒性肝炎o加巴喷丁：加巴喷丁：共济失调、多毛、皮疹、粒细胞下降、多动或攻击性行共济失调、多毛、皮疹、粒细胞下降、多动或攻击性行为（儿童）体重增加为（儿童）体重增加o氨己烯酸：氨己烯酸：共济失调、视野缺损、行为和精神障碍、易激惹性、失共济失调、视野缺损、
13、行为和精神障碍、易激惹性、失眠、多动眠、多动o托吡酯：托吡酯：头昏、感觉异常、食欲减退、找词困难、少汗、体重减轻、头昏、感觉异常、食欲减退、找词困难、少汗、体重减轻、肾结石肾结石o奥卡西平：奥卡西平：低钠血症低钠血症o非氨酯：非氨酯：厌食、体重减轻、失眠、发育不全性贫血、肝脏衰竭厌食、体重减轻、失眠、发育不全性贫血、肝脏衰竭o唑尼沙胺：唑尼沙胺：肾结石肾结石抗癫痫药物的安全性28B B类类o不可预测的、特异性的：和剂量无关，可以重复发生，通常在用药后的前36个月出现，可能危及生命抗癫痫药物的安全性29AEDs特异性不良反应 反应 CBZVPALTGTPMo粒细胞缺乏 +oStevens-Joh
14、nson+o/表皮坏死松解症o再生障碍性贫血+o肝坏死 +o皮炎/皮疹 +o自身免疫反应 +o胰腺炎 +抗癫痫药物的安全性30C类不良反应类不良反应-远期远期o抗癫痫药远期不良反应抗癫痫药远期不良反应o反应反应PHTCBZVPATPMo体重增加体重增加 +o体重减轻体重减轻 +？o身高发育减缓身高发育减缓 +o血小板病血小板病 +o多囊卵巢多囊卵巢+o面容损害面容损害+o肾结石肾结石 +oD类致畸性：抗癫痫药物的安全性31D D类类致畸性 所有的抗癫痫药都存在致畸的可能性，有所有的抗癫痫药都存在致畸的可能性，有些药物已肯定，有些目前还不清楚些药物已肯定，有些目前还不清楚抗癫痫药物的安全性32抗
15、癫痫药间的相互作用抗癫痫药间的相互作用 强调联合用药的合理性，选择条件：o（1）不同机制的抗癫痫药物合用才能从不同机制控制发作，提高疗效；o（2）两药合用增加药代动力学优势；o（3）互相抵消不良反应；o（4）在药效学方面有相加作用。抗癫痫药物的安全性33抗癫痫药间的相互作用抗癫痫药间的相互作用o首用药首用药 第二种药第二种药 相互作用的结果相互作用的结果 临床处理措施临床处理措施o拉莫三嗪拉莫三嗪 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的代谢丙戊酸钠抑制拉莫三嗪的代谢 拉莫三嗪的起始剂量较低，拉莫三嗪的起始剂量较低，延长半衰期，增加血药浓度延长半衰期，增加血药浓度 避免拉莫三嗪导致的皮诊避免拉
16、莫三嗪导致的皮诊o丙戊酸钠丙戊酸钠 苯巴比妥苯巴比妥 丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢丙戊酸钠抑制苯巴比妥的代谢 减少苯巴比妥剂量，避免减少苯巴比妥剂量，避免o 延长半衰期，增加血药浓度延长半衰期，增加血药浓度 镇静及瞌睡等毒性作用镇静及瞌睡等毒性作用 降低两药剂量，减少毒性降低两药剂量，减少毒性 o苯妥英钠苯妥英钠 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酸钠对苯妥英钠的血浆蛋丙戊酸钠对苯妥英钠的血浆蛋最好监测游离的苯妥英钠浓度最好监测游离的苯妥英钠浓度o 白置换及酶抑制作用白置换及酶抑制作用 苯妥英钠苯妥英钠o 血浆总浓度降低游离部分不变血浆总浓度降低游离部分不变o卡马西平卡马西平 丙戊酸钠丙戊酸钠 丙戊酸钠抑制
17、卡马西平环氧化丙戊酸钠抑制卡马西平环氧化减少丙戊酸钠剂量，减少丙戊酸钠剂量，物的代谢物的代谢 环氧化物增多会出现呕吐和环氧化物增多会出现呕吐和疲乏疲乏 尤其在儿童尤其在儿童抗癫痫药物的安全性34抗癫痫药间的相互作用抗癫痫药间的相互作用o卡马西平卡马西平苯巴比妥苯巴比妥苯巴比妥促进卡马西平的代谢苯巴比妥促进卡马西平的代谢增加卡马西平的剂量增加卡马西平的剂量o卡马西平卡马西平拉莫三嗪拉莫三嗪药效间相互作用可发生神经药效间相互作用可发生神经如果发生毒性症状必须减少如果发生毒性症状必须减少o毒性症状毒性症状 卡马西平的剂量卡马西平的剂量o苯妥英钠苯妥英钠托吡酯托吡酯托吡酯降低苯妥英钠的清除率托吡酯降低
18、苯妥英钠的清除率出现毒性反应减少苯妥英钠出现毒性反应减少苯妥英钠o苯妥英钠苯妥英钠奥卡西平奥卡西平奥卡西平降低苯妥英钠清除率奥卡西平降低苯妥英钠清除率出现毒性反应减少苯妥英钠出现毒性反应减少苯妥英钠o乙琥胺乙琥胺 丙戊酸钠丙戊酸钠丙戊酸钠抑制乙琥胺代谢丙戊酸钠抑制乙琥胺代谢减少两药剂量减少两药剂量o 药效相加，儿童难治性失神发药效相加，儿童难治性失神发o作能有效控制作能有效控制o苯巴比妥苯巴比妥苯妥英钠苯妥英钠双向代谢抑制，血药浓度难以双向代谢抑制，血药浓度难以监测两药的血药浓度，调节监测两药的血药浓度，调节o预测预测 相应剂量相应剂量抗癫痫药物的安全性35抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响抗癫痫药对
19、妊娠及胎儿的影响o抗癫痫药浓度对胎儿的影响抗癫痫药浓度对胎儿的影响：胎儿脐带动脉或静：胎儿脐带动脉或静脉血卡马西平、苯巴比妥或安定浓度和母体的几脉血卡马西平、苯巴比妥或安定浓度和母体的几乎相同，安定在胎儿及新生儿消除很慢乎相同，安定在胎儿及新生儿消除很慢 ，如母，如母亲用大剂量安定则新生儿有中毒的危险。亲用大剂量安定则新生儿有中毒的危险。有报告服苯巴比妥、苯妥英钠及扑米酮母亲有报告服苯巴比妥、苯妥英钠及扑米酮母亲5%5%8%8%新生儿可表现镇静、肌张力减低或吸吮及喂食新生儿可表现镇静、肌张力减低或吸吮及喂食困难，还可见到呼吸抑制，一般困难，还可见到呼吸抑制，一般2 28 8天消失。天消失。抗癫
20、痫药物的安全性36抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响o新生儿凝血缺陷新生儿凝血缺陷：苯妥英钠、苯巴比妥、扑米：苯妥英钠、苯巴比妥、扑米酮均可致胎儿酮均可致胎儿VitKVitK下降，引起新生儿出血倾向，下降，引起新生儿出血倾向，可注射可注射VitK VitK 预防。预防。o新生儿断药综合征：新生儿断药综合征：母亲服巴比妥类、苯妥英、母亲服巴比妥类、苯妥英、苯二氮卓类药苯二氮卓类药20%-65%20%-65%新生儿于生后一周出兴奋、新生儿于生后一周出兴奋、震颤、呕吐、反射亢进，重者抽搐、昏迷甚至震颤、呕吐、反射亢进，重者抽搐、昏迷甚至死亡。死亡。抗癫痫药物的安全性37抗癫痫药对妊
21、娠及胎儿的影响抗癫痫药对妊娠及胎儿的影响o致畸作用：致畸作用：癫痫母亲所生小孩先天畸形约比癫痫母亲所生小孩先天畸形约比无癫痫者高无癫痫者高2-32-3倍，先天性心脏病及唇、腭倍，先天性心脏病及唇、腭裂最多，原因可能是癫痫本身及裂最多，原因可能是癫痫本身及/或或所所致。致。o所有所有均有可能致畸，妊娠早期影响最大。均有可能致畸，妊娠早期影响最大。抗癫痫药物的安全性38建议：建议：o1 1、女性癫痫病人在受孕前已经使用女性癫痫病人在受孕前已经使用，且癫痫已经，且癫痫已经控制，控制，2-52-5年未发作、脑电图多次记录正常、无神经系年未发作、脑电图多次记录正常、无神经系统结构性损害之癫痫灶者，可考虑
22、停药之后再受孕。统结构性损害之癫痫灶者，可考虑停药之后再受孕。o2 2、在妊娠期间仍需要使用在妊娠期间仍需要使用控制发作者，应根据发控制发作者，应根据发作类型选用单一药物低量治疗。作类型选用单一药物低量治疗。o3 3、若孕前发作次数极少，可在受孕前试行逐渐停药或若孕前发作次数极少，可在受孕前试行逐渐停药或在受孕前至孕前（尤其在受孕后前在受孕前至孕前（尤其在受孕后前3 3个月内）使用尽可个月内）使用尽可能低的剂量，并进行药浓度的监测。能低的剂量，并进行药浓度的监测。o4 4、应避免多药联合应用，尤其是苯巴比妥（应避免多药联合应用，尤其是苯巴比妥（PBPB）、丙）、丙戊酸钠（戊酸钠（VPAVPA）
23、与卡马西平（）与卡马西平（CBZCBZ）联合应用应避免。）联合应用应避免。o抗癫痫药物的安全性39建议：建议：o5 5、有神经管缺陷家族史应避免使用有神经管缺陷家族史应避免使用VPAVPA和和CBZCBZ；对使用；对使用VPAVPA、GBZGBZ者有者有可能时应作产前诊断，可用超声、羊水穿刺检查可能时应作产前诊断，可用超声、羊水穿刺检查-胎甲球蛋白，给胎甲球蛋白，给患者提供有无神经管缺陷的信息。患者提供有无神经管缺陷的信息。o6 6、使用使用VPAVPA者尽量避免高血清浓度，最好每天给药分者尽量避免高血清浓度，最好每天给药分3-43-4次服用或使次服用或使用控释片。用控释片。o7 7、在受孕后头三个月应每天服用叶酸在受孕后头三个月应每天服用叶酸5mg5mg。o8 8、在分娩期间惊厥发作，应立即给予苯二氮卓类等抗痫治疗，并应在分娩期间惊厥发作，应立即给予苯二氮卓类等抗痫治疗，并应继续使用原继续使用原。o9 9、在妊娠最后一个月，孕妇应口服维生素在妊娠最后一个月，孕妇应口服维生素K10mg/dK10mg/d，以预新生儿颅，以预新生儿颅内出血，新生儿在刚出生后应立即皮下注射维生素内出血，新生儿在刚出生后应立即皮下注射维生素K K（1mg/kg1mg/kg体重）。体重）。抗癫痫药物的安全性40
