1、抗菌药物引起出血性抗菌药物引起出血性不良反应及其处理措不良反应及其处理措施施 患者，女，患者，女，86岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入岁，因肺部感染合并慢性肾功能不全（尿毒症期）入院。入院实验室检查院。入院实验室检查:血浆凝血酶原时间（血浆凝血酶原时间（PT）15.4 s，凝，凝 血血 酶酶 原原 活活 动动 度（度（PTA）82%，国际，国际 标标 准准 化化 比比 值（值（INR）1.23，活化部分，活化部分凝血凝血 活活 酶酶 时时 间（间（APTT）36.4 s，血小板，血小板123109L-1。给予。给予头孢哌头孢哌酮酮/舒巴坦钠舒巴坦钠1.5 g ivgtt tid。
2、用药至第。用药至第7天，实验室检查：天，实验室检查：PT 105.8 s，PTA 13%，INR 3.82，APTT 49.7 s，血小板，血小板123109L-1。患者。患者凝凝血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约血功能出现严重异常，患者出现全程肉眼血尿，面颊部可见大小约2 cm3 cm瘀斑瘀斑1处处。立即停用头孢哌酮。立即停用头孢哌酮/舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆舒巴坦钠，输注新鲜冰冻血浆400 mL，之后每日输注，之后每日输注200 mL，并同时给予维生素，并同时给予维生素K1 10 mg im bid；卡络磺钠卡络磺钠60 mg ivgtt qd。至第。至第15天，
3、患者血尿消失，皮肤未见有新出天，患者血尿消失，皮肤未见有新出血点。复查凝血功能恢复正常。血点。复查凝血功能恢复正常。举举 例例2 患儿，男，患儿，男，56 d，患儿母亲口服阿莫西林患儿母亲口服阿莫西林0.5 g，tid，用药期间未，用药期间未停止哺乳，患儿母亲服药停止哺乳，患儿母亲服药4次后，次后，患儿全身皮肤出现散在针尖大小出患儿全身皮肤出现散在针尖大小出血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。血点，以双下肢为主，左下肢可见瘀斑。实验室检查，实验室检查，PLT 4109L-1，诊断为血小板减少性紫癜，入住，诊断为血小板减少性紫癜，入住儿科重症监护室。急输儿科重症监护室。急输入血小板支持治疗，给予
4、人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治入血小板支持治疗，给予人免疫球蛋白和甲泼尼龙对抗免疫反应。治疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第疗过程中未见新出血点，血小板指标逐渐改善，治疗至第12天天PLT上上升至升至469109L-1，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。，患儿瘀斑完全消退，痊愈出院。举举 例例3 患者，男性，患者，男性，74岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予岁，因胸腔积液和慢性阻塞性肺疾病给予左氧氟沙左氧氟沙星星0.3 g，静脉滴注，静脉滴注，qd。用药前查。用药前查PLT 108 109L-1，用药至，用药至13 d时时PLT降至降至10109L-1，立即停用左氧氟沙星，
5、连续，立即停用左氧氟沙星，连续3 d输注血小板，输注血小板，同时给予其他支持治疗，治疗同时给予其他支持治疗，治疗12 d后患者血小板恢复至后患者血小板恢复至105 109L-1。目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培目前有报道致血小板减少或血小板减少性紫癜的喹诺酮类包括：培氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、氟沙星、加替沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、依诺沙星、莫西沙星、环丙沙星。环丙沙星。举举 例例4 患者，男性，患者，男性，74岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予岁，因外伤致右眼结膜下出血、视网膜震荡伤，予庆大霉素、眼宁肌注，每日庆大霉素、眼
6、宁肌注，每日2次；次；50%葡葡 萄萄 糖注糖注 射射 液液40ml 加加 维维 生生 素素 C lg、地塞米松、地塞米松5mg静脉推注，每日静脉推注，每日1次；次；0.25%氯霉素滴眼液氯霉素滴眼液点点眼，眼，4小时小时1次。治疗第次。治疗第5天患者天患者 出现出现氯霉素点眼后刺痛感加重，双上氯霉素点眼后刺痛感加重，双上肢出现多处红紫色片状肢出现多处红紫色片状斑块斑块，并有疼痛。查血小板，并有疼痛。查血小板 90 109L-1，出出凝血凝血 时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐时间正常。停用氯霉素滴眼液，其他治疗不变，皮肤疲斑逐渐变小，色泽变浅，变小，色泽变浅，10天天 后
7、后 疲疲 斑斑 消消 失，血失，血 小板计数小板计数 200109L-1。举举 例例5 患者，女性，患者，女性，38 岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后予青霉素岁，行全子宫及左侧卵巢切除，术后予青霉素800万万 U 及及 0.2%甲硝唑注射液甲硝唑注射液静脉滴注，术后静脉滴注，术后3天患者天患者乏力、头晕，查乏力、头晕，查血小板血小板100109L-1，立即停用甲硝唑，改用卡那霉素，立即停用甲硝唑，改用卡那霉素，2天后患者头天后患者头晕症状减轻，血小板升至晕症状减轻，血小板升至218109L-1。举举 例例6 29例因应用万古霉素例因应用万古霉素致血小板减少的患者中，致血小板减少的患者中，10例
8、有严重出血，面例有严重出血，面颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。颊黏膜有鲜红的点状出血和渗出。10例患者中还有胃肠道出血例患者中还有胃肠道出血2例，例，肺内出血肺内出血2例，肉眼血尿例，肉眼血尿1例。在万古霉素治疗开始后例。在万古霉素治疗开始后8 d，血小板计血小板计数平均下降数平均下降93%。平均最低值计数为。平均最低值计数为13.6109L-1。停用万古霉素停用万古霉素1周周后血小板恢复至正常值。后血小板恢复至正常值。举举 例例7 利奈唑胺利奈唑胺用于治疗用于治疗50例革兰阳性菌感染的老年患者中，例革兰阳性菌感染的老年患者中，24例出现血例出现血小板减少症，小板减少症，血小板计数显著下降，血小
9、板计数显著下降，平均出现在治疗的第平均出现在治疗的第7天，最低天，最低值出现在停药后值出现在停药后1 2 d。3例男性患者，年龄例男性患者，年龄46 91岁，给予利奈唑胺岁，给予利奈唑胺600 mg，静脉滴注，静脉滴注，bid。给药前。给药前PLT正常，正常，治疗治疗3 17 d后均出现血小板减少后均出现血小板减少。PLT分别分别为为95109L-1、74109L-1、86109L-1。停用利奈唑胺，改用亚胺。停用利奈唑胺，改用亚胺培南培南/西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，西司他丁钠、万古霉素、美罗培南等药物，其他治疗不变，2 9 d后后PLT恢复正常。恢复正常。举举 例例
10、8引起出血性不良反应的抗菌药物涉及种类：引起出血性不良反应的抗菌药物涉及种类：-内酰胺类内酰胺类 氟喹酮类氟喹酮类糖肽类糖肽类唑烷酮类唑烷酮类氯霉素氯霉素磺胺类磺胺类利福霉素类利福霉素类 举举 例例9药物引起的出血性不良反应药物引起的出血性不良反应 在临床治疗中，经常可见到部分患者在应用某一药物治疗疾病的在临床治疗中，经常可见到部分患者在应用某一药物治疗疾病的过程中，发生出血性不良反应，其引起出血的本质包括血小板减少、过程中，发生出血性不良反应，其引起出血的本质包括血小板减少、维生素维生素K K缺乏、凝血因子减少、凝血酶原时间延长等。相关报道表明缺乏、凝血因子减少、凝血酶原时间延长等。相关报道
11、表明,在药物引起的出血性不良反应中，抗菌药物占有很大的比例。在药物引起的出血性不良反应中，抗菌药物占有很大的比例。概概 述述临床表现临床表现 主要为皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，主要为皮肤黏膜出血（皮下瘀斑、紫癜），胃肠道和泌尿道出血，甚至脑出血等。甚至脑出血等。10抗菌药物引起出血性不良反应抗菌药物引起出血性不良反应可能的机制可能的机制11ABC D抗菌药物致凝血功能障碍可能机制抗菌药物致凝血功能障碍可能机制12血小板的作用血小板的作用凝血机制13凝血机制凝血机制 谷氨酸-羧基化反应14谷氨酸谷氨酸-羧基化反应羧基化反应 维生素K是谷氨酰羧化酶（glutamyl car
12、boxylase）的辅助因子，该酶催化特殊谷氨酸残基转化为-羧基谷氨酸残基；-羧基谷氨酸成分起着Ca2+螯合剂的作用；钙及凝固蛋白的-羧基谷氨酸残基结合使得这些蛋白粘附在血小板的表面上，在表面上会发生许多血液凝固级联反应。15谷氨酸谷氨酸-羧基化反应羧基化反应 带有 N-甲基硫四氮唑侧链基团结构的药物，其分子结构及谷氨酸相似，可直接干扰维生素 K 参及谷氨酸-羧化反应，导致依赖维生素 K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。头孢哌酮结构式头孢哌酮结构式N-甲基硫四氮唑16引起出血性不良反应的抗菌药物引起出血性不良反应的抗菌药物及其处理措施及其处理措施17 常见药物：氯霉素、两性霉素 B 等
13、特点：具有明显的骨髓抑制作用，起病隐匿，可导致骨髓造血功能受损，骨髓巨核细胞数减少，血小板数量减少。此类反应的严重程度多及用药剂量相关，在血小板减少的同时常伴有其他血细胞减少。处理措施：这类药物在使用过程中应常规监测 PLT，一旦发现血小板减少及时停药多可恢复，严重者输注血小板可奏效。少数情况下，氯霉素所致骨髓抑制，及剂量无明显相关性，导致持续骨髓抑制性血小板减少和全血细胞减少，停药后也难以恢复。骨髓抑制作用骨髓抑制作用骨髓抑制作用18 起病较快，主要及免疫异常有关，骨髓巨核细胞数正常或增加，但外周血循环内血小板破坏增加。药物自身免疫性 常见药物：磺胺类 特点：及血浆蛋白载体结合形成抗原，激发
14、机体产生抗体，抗原及抗体结合形成免疫复合物并特异性地吸附在血小板上，以药物-血小板-抗药物抗体三重复合物激活补体，导致血小板破坏。药物的半抗原性 常见药物：-内酰胺类、大环内酯类 特点：作为半抗原首先及血小板表面的蛋白牢固结合使之具有免疫原性，刺激机体产生抗体，抗体及抗原结合后被单核巨噬细胞系统吞噬破坏。处理措施：及时停药，一般情况下会自行恢复，对于病情严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白或输注血小板等。免疫性免疫性PLTPLT减少减少免疫性PLT减少19 维生素 K 的来源有两个方面:一方面由肠道细菌合成的维生素K2，占维生素 K 来源 50%60%;另一方面从食物中摄取的维生素 K1，占维
15、生素 K 来源的 40%50%。维生素 K1和维生素 K2药理活性基本一致。常用药物：广谱抗菌药物。头孢菌素类药物，长期应用时，作用尤为明显。氯霉素及甲砜霉素，长期口服。特点：可广泛抑制肠道内产生维生素 K2的菌群，而致维生素 K缺乏。此时维生素 K 依赖性凝血过程阻断，使凝血因子减少，从而发生出血性不良反应。处理措施：用药过程中加强监护，对长期使用广谱抗菌药物的高危人群，必要时可预防性给予维生素K 注射液，并进行监测。影响维生素影响维生素K K合成合成影响维生素K合成20 常用药物：拉氧头孢、头孢哌酮、头孢米诺、氟氧头孢、头孢孟多、头孢美唑、头孢甲肟、头孢尼西等。特点：上述抗菌药物其分子结构
16、中带有N-甲基硫四氮唑侧链基团，这种结构及谷氨酸相似，可直接干扰维生素K参及谷氨酸-羧基化反应，导致依赖维生素K的凝血因子、等的水平降低，从而导致出血。头孢哌酮/舒巴坦在头孢菌素类抗菌药物中引发出血的倾向较高，还可能及其主要经过胆道排泄进入肠道，肠道正常菌群受到抑制，导致维生素 K 合成减少有关。处理措施：用药期间，建议每周至少做 1 次血小板计数及凝血常规监测，一旦发现相关指标异常，及时停药，必要时可给予维生素K。影响谷氨酸影响谷氨酸-羧基化反应羧基化反应影响谷氨酸-羧基化反应21其他可能引起出血的抗菌药物其他可能引起出血的抗菌药物 除上述抗菌药物引起的出血性不良反应的可能机制外，还有报道称
17、抗菌药物可通过以下途径引起出血性不良反应：抗血小板聚集 常见药物：拉氧头孢、头孢米诺钠、头孢他啶、头孢克肟、头孢布烯。特点：此类药物 7 位碳原子的取代基中有-COOH 基团，有阻抑血小板凝集功能，但影响较轻。致凝血酶原时间延长等其他机制 青霉素 G（大剂量使用时）、哌拉西林、阿莫西林、头孢噻吩（大剂量一日 300mg/kg，减量至 200mg/kg 时，症状消失）、头孢噻肟、头孢吡肟、亚胺培南西司他汀、克拉霉素、环丙沙星、洛美沙星（纤维蛋白溶解增多，引起止血障碍）、莫西沙星（凝血因子减少）。此外，大环内酯类、喹诺酮类、甲硝唑、奥硝唑、替硝唑、硝酸咪康唑、酮康唑、氟康唑、伏立康唑等抗菌药物可以
18、抑制肝药酶，增加华法林的血药浓度，及华法林合用时，增加华法林的抗凝作用。22抗菌药物引起出血性不良反应抗菌药物引起出血性不良反应的影响因素的影响因素23用药剂量用药剂量剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。剂量越大血药浓度越高，发生概率越高。用药时间用药时间因药物及其作用机制不同而异。时间短者用因药物及其作用机制不同而异。时间短者用药后数小时出现血小板减少，一般在用药后药后数小时出现血小板减少，一般在用药后1 2周发病，时间长者数周甚至数月发病。周发病，时间长者数周甚至数月发病。肝肾功能肝肾功能肝肾功能不全，往往药物代谢和排泄减慢，血肝肾功能不全，往往药物代谢和排泄减慢，血药浓度增高，发生血小板
19、减少的概率增加。药浓度增高，发生血小板减少的概率增加。联合用药联合用药联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制联合应用对血小板有影响的药物、肝药酶抑制药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的药或经相同代谢途径的药物，凝血功能障碍的发生率增加。发生率增加。抗菌药物引起出血性不良反应影响因素抗菌药物引起出血性不良反应影响因素其他其他年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。年龄、疾病状态、饮食、个体差异等因素。24对对 策策25对对 策策治疗时注意预防和处理相关不良反应治疗时注意预防和处理相关不良反应避免进一步出血的发生避免进一步出血的发生一般可自行恢复一般可自行恢复 严重者可使用糖皮质激素、严重者可使用糖皮质激素、人免疫球蛋白、输血小板或人免疫球蛋白、输血小板或血浆置换，必要时输血血浆置换，必要时输血减少活动，避免饮食、生活刺激减少活动，避免饮食、生活刺激一旦发现一旦发现ADRADR，及时停药，及时停药重视出血性不良反应，预防为主重视出血性不良反应，预防为主注意监护，尤其高危人群，注意监护，尤其高危人群，长期用广谱抗菌药必要时长期用广谱抗菌药必要时可予可予VitK1并监测并监测2627
