1、药物化学消化系统药物药物化学消化系统药物Anti-ulcer Agents第一节 抗溃疡物A n t i-u l c e r A g e n t s防御因子防御因子粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤胃溃疡的成因图防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃酸分泌示意图l抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物 抗酸药抗酸药 抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药 抗微生物药物抗微生物药物l加强保护因子的药物加强保护因子的药物 粘膜保护药粘膜保护药抗胃溃疡药的分类抑制攻击因子的药
2、物l一、抗酸药一、抗酸药各类抗胃溃疡药物一、抗酸药二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物抗胆碱能药物H2受体拮抗剂受体拮抗剂抗胃泌素药抗胃泌素药质子泵抑制剂质子泵抑制剂各类抗胃溃疡药物二抑制胃酸分泌药三粘膜保护药三粘膜保护药枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾硫糖铝硫糖铝各类抗胃溃疡药物三粘膜保护药l四抗微生物药物四抗微生物药物长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡各类抗胃溃疡药物四抗微生物药物
3、电镜下幽门螺杆菌 抗微生物药物H2-Receptor Antagonist一、H 2 受体拮抗剂H 2-R e c e p t o r A n t a g o n i sl甲氰咪呱甲氰咪呱l泰胃美泰胃美SHNHNNNNHN西咪替丁甲氰咪呱l组胺的作用组胺的作用 在在20世纪世纪40年代，发现年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节的生理调节NH2HNN发现组胺的作用l有效地减弱组胺的许多反应有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作现在把这批抗组胺药叫作H1受体受体拮抗剂拮抗剂)l但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌但不能拮抗胃部组胺对胃
4、酸分泌的促进作用的促进作用抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应l人们猜想：人们猜想：存在组胺受体的两个亚型存在组胺受体的两个亚型lH2受体受体 可能在胃壁细胞存在可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关与胃酸分泌有关H 1 受体和H 2 受体人们猜想：l1964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究博士为首的研究小组小组,开始开始H2受体拮抗受体拮抗剂的研究工作剂的研究工作l要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的药物的药物 抗胃溃疡抗胃溃疡开始研究H 2 受体拮抗剂1 9 6 4 年，以药物学家B l a c k 博士为l从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发 因因H1受体拮抗剂无抑制
5、胃酸分受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用泌的作用NH2HNN不变部分不变部分可变部分可变部分组胺的结构改造从组胺的结构改造出发不变部分可变部分l四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物l发现发现N胍基组胺有抗胍基组胺有抗H2受体作用受体作用l证实了设想证实了设想NHHNNNH2NH发现微弱作用的拮抗剂四年研究2 0 0 多个组胺衍生物l侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子l链端换为碱性较弱的甲基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较拮抗作用较N胍基组胺强胍基组胺强100倍，倍，且选择性好且选择性好口服无效口服无效HNNNHNHS第一个H 2 受体拮抗剂侧链增长为四碳原子HNNRHHNN
6、RNNRH1，4-互变异构1，5-互变异构咪唑衍生物的质点平衡动态构效关系分析动态构效关系分析型型型型吸电子基吸电子基 有利于有利于型型推电子基推电子基 有利于有利于型型动态构效关系分析 型 型吸电子基 有利于 型l组胺组胺1，4互变异构体（近互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%）HNNNHNHSNH2HNN咪丁硫脲的结构分析组胺l咪丁硫脲咪丁硫脲阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)1，4互变异构体最少互变异构体最少l两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同咪丁硫脲的结构分析咪丁硫脲l假设：假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，如果拮抗剂的优势质点与组
7、胺的相同，则拮抗作用可能增强则拮抗作用可能增强1，4互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点l明确研究方向明确研究方向通过基的变化，增加通过基的变化，增加1，4互变异互变异构体的量构体的量研究方向假设：l侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链l环的环的5 位接上的甲基位接上的甲基使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加SHNNNHNHS甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子l生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4异构体异构体占优势占优势 体外试验：拮抗活性比体外试验：拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 体内试验：对抗组胺或五
8、肽内泌素引起体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强的胃酸分泌作用，强5倍倍l活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求甲硫咪脲证实了设想生理p H 下，甲硫咪脲的 1，4 异构体占优l在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症l试验被迫终止试验被迫终止甲硫咪脲在初步的临床研究中，观察到l用电子等排体胍的取代物替换硫用电子等排体胍的取代物替换硫脲基脲基l在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基 减少碱性减少碱性l西咪替丁的活性，临床作用和副西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求作用都符合临床要
9、求西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基SHNNNHNHSSHNNNHNHNN甲硫咪脲甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁甲硫咪脲l第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物l1976年在英国率先上市年在英国率先上市SHNNNHNHNN西咪替丁第一个H 2 受体拮抗剂药物l传统的胃溃疡治疗方法传统的胃溃疡治疗方法 抗酸剂和手术抗酸剂和手术l这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意与原有治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法l上市时上市时20美元美元100粒粒l药学史上第一个每年的销售额超药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物过十亿美元的药物西咪替丁在商业上的成功上市时2 0 美元1 0 0 粒教培
10、用药物化学消化系统药物课件 However,the research work carried out by Black,Elion and Hitchings has had a more fundamental significance.While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products they introduced a more rational approach based on the understanding of basic bioc
11、hemical and physiological processes.诺贝尔奖摘录 H o w e v e r,t h e r e s e a r c hl1，碱性，碱性l2，水解性，水解性l3，鉴别，鉴别SHNNNHNHNN理化性质1，碱性lpKa(HB+在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量用高氯酸的非水滴定来测含量碱性p K a(H B+l胍基的鉴别胍基的鉴别:(:(硫酸铜氨水硫酸铜氨水)l含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸含硫化合物的鉴别：醋酸铅试纸鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜氨水)
12、l口服吸收良好口服吸收良好l生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出12小时排除小时排除40-50%SHNNNHNHNNSHNNNHNHNCH2OHNO体内代谢口服吸收良好l治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发疡复发l对胃溃疡、反流性食管炎、预防与对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效治疗应激性溃疡等均有效l中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维持治疗l可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能临床应用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发l与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有
13、亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失停药后可消失副作用与雌激素受体有亲和作用l可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性l延缓某些药物的消除延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等与其它药物联用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性l第二个上市的第二个上市的H2受体拮抗剂受体拮抗剂SONHNHNO2N雷尼替丁第二个上市的H 2 受体拮抗剂lN-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨基（二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基 甲
14、基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐SONHNHNO2N2512结构与命名N -甲基-N-2-5-（二甲氨基)lGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究替丁的研究l开发公司的开发公司的me-too H2受体拮抗受体拮抗剂药物剂药物l开始时研究四唑衍生物，未能成开始时研究四唑衍生物，未能成功功发现G l a x o 公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究l选择呋喃环，并用环外的二甲氨选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性基以使其有类似咪唑环的碱性l终于得到了成功终于得到了成功SHNNNHNHNNSONHNHNO2N发现
15、选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性l用于治疗十二指肠溃疡，良性胃用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等等l较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍，对胃及十倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高二指肠溃疡疗效高l速效和长效速效和长效作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎l较西咪替丁小较西咪替丁小 无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用l与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小副作用较西咪替丁小l含噻唑基的第三代含噻唑基的第三代H2受体拮抗受体拮抗剂剂SNSNSNNH2H2NNH2OONH2法莫替丁含噻唑基的第
16、三代H 2 受体拮抗剂l比西咪替丁强比西咪替丁强30100倍，比雷尼倍，比雷尼替丁强替丁强610倍。倍。l与其它药物的相互作用也较小。与其它药物的相互作用也较小。不良反应小，不良反应小，无抗雄性激素的副作无抗雄性激素的副作用，不影响肝药酶代谢。用，不影响肝药酶代谢。作用比西咪替丁强3 0 1 0 0 倍，比雷尼替丁强6 1 0 倍。西咪替丁西咪替丁雷尼替丁雷尼替丁法莫替丁法莫替丁尼扎替丁尼扎替丁H 2 受体拮抗剂的关系西咪替丁lProton Pump Inhibitor 二、质子泵抑制剂胃酸分泌示意图lH+/K+-ATP酶抑制剂酶抑制剂l1、作用面广、作用面广l2、作用最强、作用最强l3、作用
17、专一，选择性高，副作、作用专一，选择性高，副作用较小用较小质子泵抑制剂的特点H+/K+-A T P 酶抑制剂l早期质子泵抑制剂的研究集中在早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中苯并咪唑类的衍生物中奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物l(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺甲基亚磺酰基酰基)-1H-苯并咪唑苯并咪唑NHNSNOOO结构与命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-NHNSNOOO苯并咪唑苯并咪唑吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑）为埃索美拉唑结构特点
18、苯并咪唑吡啶环联结的亚磺酰基S（-）为埃索美拉唑l弱酸弱碱性弱酸弱碱性l水溶液中不稳定水溶液中不稳定l对强酸不稳定对强酸不稳定 应低温避光保存应低温避光保存NHNSNOOO理化性质弱酸弱碱性l一般作成肠溶胶囊一般作成肠溶胶囊 奥美拉唑遇酸不稳定奥美拉唑遇酸不稳定制剂一般作成肠溶胶囊生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势上市时20美元100粒1，4互变异构体最少对胃及十二指肠溃疡疗效高药物的大部分以原形随尿排出活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶上Cys813和Cys892形成二硫键。在稀矿酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解H+/K+-ATP酶抑制剂这两种方法都不使人满意涉及变态反
19、应，损伤和胃分泌的生理调节选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性这两种方法都不使人满意药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发肾损伤和粒细胞缺乏症存在组胺受体的两个亚型这两种方法都不使人满意无抗雄性激素的副作用H+/K+-ATP酶抑制剂较西咪替丁强5-8倍开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物阳离子只占少部分（约3%）涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节与雌激素受体有亲和作用因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用与其它药物的相互作用也较小发现N胍基组胺有抗H2受体作用3、作用专一，选择性高，副作用较小中断用药后复发率高，需维持治疗因H1
20、受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用12小时排除40-50%链端换为碱性较弱的甲基硫脲上市时20美元100粒治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等l前药，体外无活性。前药，体外无活性。l活性形式为次磺酸及次磺酰胺，活性形式为次磺酸及次磺酰胺，与与H+/K+-ATP酶上酶上Cys813和和Cys892形成二硫键。形成二硫键。l体内经体内经P450P450同工酶代谢。同工酶代谢。生理p H 下，甲硫咪脲的 1，4 异构体占优势 存在组胺受体的l治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强较西咪替丁强5-8倍倍对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效速效和长效l对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效临床应用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎l比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治愈受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。率高、速度快、不良反应少。l自自1997年，销售额在世界抗溃疡年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位药物市场中跃居首位特点比传统的H 2 受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。NNSNOONaOCH3NHNSNOOOomeprazole雷贝拉唑钠o me p r a z o l e教培用药物化学消化系统药物课件
