1、药物化学第五章消化系统药物消化系统药物分类消化系统药物分类n抗溃疡药抗溃疡药n助消化药助消化药n止吐药止吐药n催吐药催吐药n胃肠解痉药胃肠解痉药n泻药泻药n止泻药止泻药n肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药n胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药2n第一节抗溃疡药第一节抗溃疡药n第二节止吐药第二节止吐药n第三节促动力药第三节促动力药第五章第五章 消化系统药物消化系统药物3第一节第一节 抗溃疡药抗溃疡药Anti-ulcer Agents4胃的解剖图胃的解剖图5粘膜、粘液粘膜、粘液局部粘膜的血流局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制十二指肠的反溃抑制防御因子防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分
2、泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤粘膜的损伤溃疡溃疡非溃疡非溃疡胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图攻击因子攻击因子6胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图27抗溃疡药物的分类抗溃疡药物的分类n抑制攻击因子的药物抑制攻击因子的药物n抗酸药抗酸药n抑制胃酸分泌药抑制胃酸分泌药n抗微生物药物抗微生物药物n加强保护因子的药物加强保护因子的药物n粘膜保护药粘膜保护药8各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物n一抗酸药一抗酸药9胃酸分泌示意胃酸分泌示意HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 Hi
3、s：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss10各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物n二抑制胃酸分泌药二抑制胃酸分泌药n抗胆碱能药物抗胆碱能药物nH2受体拮抗剂受体拮抗剂n抗胃泌素药抗胃泌素药n质子泵抑制剂质子泵抑制剂11各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物n三粘膜保护药三粘膜保护药n枸椽酸铋钾枸椽酸铋钾n硫糖铝硫糖铝12各类抗胃溃疡药物各类抗胃溃疡药物n四抗微生物药物四抗微生物药物n长期以来，医学界认为：长期以来，医学界认为：n胃内几乎是无菌的胃内几乎是无菌的n19821982年发现幽门寄生的螺杆菌年发现幽门寄生的螺杆菌n找到大多数慢性十二指肠及胃溃找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因疡的病因 n根除该菌可治
4、疗消化性溃疡根除该菌可治疗消化性溃疡 13电镜下杆状幽门螺杆菌电镜下杆状幽门螺杆菌14电镜下球型幽门螺杆菌电镜下球型幽门螺杆菌15扫描电镜显示胃粘膜表面的幽扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌门螺杆菌16四环素抑制幽门螺杆菌四环素抑制幽门螺杆菌17抗微生物药物抗微生物药物182005诺奖诺奖-马歇尔和沃伦马歇尔和沃伦19幽门螺杆菌感染导致的疾病幽门螺杆菌感染导致的疾病 由于巴里由于巴里马歇尔和罗宾马歇尔和罗宾沃伦沃伦19821982年的发现，使得年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。素和一些其
5、他药物短期就可治愈的疾病。“在在19821982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过现在已经得到普遍证明，超过90%90%的十二指肠溃的十二指肠溃疡和超过疡和超过80%80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”20一、一、H2受体拮抗剂受体拮抗剂H2-Receptor Antagonist21主要学习内容主要学习内容n 西咪替丁西咪替丁n 雷尼替丁雷尼替丁 NNHSNNNNHHONSNHNO2NH22西咪替丁西咪
6、替丁 Cimetidinen甲氰咪呱甲氰咪呱n泰胃美泰胃美 nTagamentNNHSNNNNHH23结构和命名结构和命名nN-甲基甲基-N”-2-(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4-基基)-甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基胍氰基胍nN-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidineNNHSNNNNHH14224开始研究开始研究H H2 2受体拮抗剂受体拮抗剂n19641964年，以药物学家年，以药物学家BlackBlack博士为首的研博士为首的研究小组究小组,开始开始 H H2 2受体受体
7、拮抗剂的研究工作拮抗剂的研究工作n要得到抑制胃酸分泌要得到抑制胃酸分泌的药物的药物n抗胃溃疡抗胃溃疡25组胺的结构改造组胺的结构改造n 从组胺的结构改造出发从组胺的结构改造出发n因因H1受体拮抗剂受体拮抗剂 无无 抑制胃酸分泌的作抑制胃酸分泌的作用用NNNH2H不变部分不变部分改变部分改变部分26NHNH2NH2NHNKK发现微弱作用的拮抗剂发现微弱作用的拮抗剂n四年研究四年研究200多个组胺衍生物多个组胺衍生物 n发现发现N 胍基组胺有抗胍基组胺有抗H2受体作用受体作用n证实了设想证实了设想27第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂n 侧链增长为四碳原子侧链增长为四碳原子n链端换为碱性较弱的甲
8、基硫脲链端换为碱性较弱的甲基硫脲 n拮抗作用较拮抗作用较N N 胍基组胺强胍基组胺强100100倍，且选择性好倍，且选择性好 n口服无效口服无效 NNHNNSHH28咪丁硫脲的构效分析咪丁硫脲的构效分析n组胺组胺 n11，44互变异构体（近互变异构体（近80%80%）n阳离子只占少部分（约阳离子只占少部分（约3%3%）n咪丁硫脲咪丁硫脲 n阳离子阳离子(分子数为分子数为40%)40%)n11，44互变异构体最少互变异构体最少 NHNNHNHSNNNH2H 两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同29研究方向研究方向n假设：假设：n如果拮抗剂的优势质点如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，
9、则拮与组胺的相同，则拮抗作用可能增强抗作用可能增强 n1，4互变异构体为组胺的优势质点互变异构体为组胺的优势质点 n明确研究方向明确研究方向 n通过基的变化，增加通过基的变化，增加1，4互变异构体的量互变异构体的量 NNHRNHNNHNHS30HNNHSNNSH得到甲硫咪脲得到甲硫咪脲n侧链侧链 次甲基次甲基 换成硫原子换成硫原子n形成吸电子的含硫四原子链形成吸电子的含硫四原子链 n 环的环的5 位接上的甲基位接上的甲基n使环上电子云密度增加使环上电子云密度增加NNHR31甲硫咪脲证实了设想甲硫咪脲证实了设想n生理生理pH下，甲硫咪脲的下，甲硫咪脲的1，4异构体占异构体占优势优势n体外试验：拮
10、抗活性比体外试验：拮抗活性比Burimamide强强8-9倍倍 n体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强酸分泌作用，强 5倍倍 n活性和安全性都达到临床试验的要求活性和安全性都达到临床试验的要求HNNHSNNSH32甲硫咪脲被枪毙甲硫咪脲被枪毙n在初步的临床研究中，观察到在初步的临床研究中，观察到n肾损伤和粒细胞缺乏症肾损伤和粒细胞缺乏症n试验被迫终止试验被迫终止HNNHSNNSH33研究功亏一篑研究功亏一篑n“我们接到公司的我们接到公司的 ，说甲硫咪说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会
11、跳河，着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。每个人都沮丧得不得了。”34得到西咪替丁得到西咪替丁n用电子等排体胍的取代物替换硫脲基用电子等排体胍的取代物替换硫脲基n在胍的亚氨基氮上引入氰基在胍的亚氨基氮上引入氰基n减少碱性减少碱性n西咪替丁的活性，临床作用和副作用都西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求符合临床要求NNHSNNNNHHHNNHSNNSH35西咪替丁上市西咪替丁上市n第一个第一个H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 n1976年在英国率先上市年在英国率先上市 NNHSNNNNHH36西咪替丁的发现历程西咪替丁的发现历程 P175 图图5-21964 1966 1
12、968 197019721974 19761978西咪替丁CimetidineI 期临床英国上市美国上市项目启动第一个先导化合物咪丁硫脲Burimamide甲硫咪脲Metiamide37项目负责人的感受项目负责人的感受“最好的研究都是那些能真正高最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。你辩到底。”n 派杰派杰n （西咪替丁研究负责人）（西咪替丁研究负责人）38与原有的治疗方法比较与原有的治疗方法比较n传统的胃溃疡治疗方法
13、传统的胃溃疡治疗方法 n抗酸剂和手术抗酸剂和手术 n这两种方法都不使人满意这两种方法都不使人满意 39西咪替丁在商业上的成功N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methylthio-ethyl guanidine甲氧氯普胺（Metoclopramine）癌症化学治疗和放射治疗引起的较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂选择咔唑酮曼尼希碱为先导Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。H2受体拮抗剂的构效关系质子泵抑制剂的作用特点从组胺的结构改造出发在胍的亚氨基氮上引入氰
14、基1988年 即进入临床增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩后两个药也作为止吐药使用侧链 次甲基 换成硫原子抗酸剂的副作用抗酸剂的副作用n碳酸氢钠碳酸氢钠 n增加钠、碱负担，胃胀，嗳气增加钠、碱负担，胃胀，嗳气n碳碳 酸酸 钙钙 n便泌、高钙血症、乳碱中和症便泌、高钙血症、乳碱中和症n氧氧 化化 镁镁 n腹泻腹泻n氢氧化铝氢氧化铝 n便泌、防碍磷的吸收便泌、防碍磷的吸收40胃溃疡的手术治疗胃溃疡的手术治疗41西咪替丁在治疗上的成功西咪替丁在治疗上的成功n改变改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法的治疗方法 n胃溃疡治疗上的胃溃疡治疗上的“泰胃美泰胃美”革命革命
15、42西咪替丁在商业上的成功西咪替丁在商业上的成功n上市时上市时 20 20美元美元100100粒粒n药学史上第一个每年的销售额超过药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物十亿美元的药物4319881988年的诺贝尔生理医学奖年的诺贝尔生理医学奖44理化性质理化性质n1，碱性，碱性n2，水解性，水解性n3，鉴别，鉴别NNHSNNNNHH45NNHSNNNNHH1.1.碱性碱性npKa1(HB+n在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解 n饱和水溶液呈弱碱性反应饱和水溶液呈弱碱性反应 n用高氯酸的非水滴定来测含量用高氯酸的非水滴定来测含量 462.水解产物水解产
16、物NNHSNNNHHHNNHSNNNONH2HH氨甲酰胍氨甲酰胍胍胍473.鉴别反应鉴别反应n胍基的鉴别胍基的鉴别:(:(硫酸铜氨水硫酸铜氨水)西咪替丁西咪替丁盐酸胍盐酸胍48体内代谢体内代谢n口服吸收良好口服吸收良好 n生物利用度为静脉注射量的生物利用度为静脉注射量的 70%n药物的大部分以原形随尿排出药物的大部分以原形随尿排出n12小时排除小时排除40-50%NNHSNNNNoHHNNHSNNNNCH2OHHH49临床作用临床作用n治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发疡复发 n对胃溃疡、反流性食管炎、预防与对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效治
17、疗应激性溃疡等均有效 n中断用药后复发率高，需维持治疗中断用药后复发率高，需维持治疗 n 可用于增强免疫功能可用于增强免疫功能 50副作用副作用n与雌激素受体有亲和作用与雌激素受体有亲和作用 n长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用妇女溢乳等副作用 n停药后可消失停药后可消失 51与其它药物的相互作用与其它药物的相互作用n可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性n延缓某些药物的消除延缓某些药物的消除 n如华法林、地西泮、吲哚美辛、如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 52雷尼替丁雷尼替丁
18、Ranitidinen第二个上市第二个上市 H2受体拮抗剂受体拮抗剂ONSNHNO2NH53结构和命名结构和命名nN-甲基甲基-N-2-5-（二甲氨甲基）（二甲氨甲基）-2-呋喃基呋喃基 甲基甲基 硫代硫代 乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐ONSNHNO2NH125254顺反异构体顺反异构体ONSNHNO2NH55雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现nGlaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究究n开发公司的开发公司的me-too H2受体拮抗剂药物受体拮抗剂药物 n开始时研究四唑衍生物，未能成功开始时研究四唑衍生物，未能成功 NNNNNNSN
19、H2HHAH1547556雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现n选择呋喃环，并用环外的二甲氨基选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性以使其有类似咪唑环的硷性n终于得到了成功终于得到了成功 NNSNNNHHHOSNNNO2NHH57OSNNSHHAH18166雷尼替丁的发现雷尼替丁的发现n为什么用呋喃环作母体？为什么用呋喃环作母体？n估计与主研人员的个人经验有关估计与主研人员的个人经验有关 n博士工作为呋喃衍生物的研究博士工作为呋喃衍生物的研究58作用作用n用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等疡，术后溃疡，返流性食管炎等 n较西咪替丁强
20、较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高肠溃疡疗效高 n速效和长效速效和长效 ONSNHNO2NH59雷尼替丁的副作用雷尼替丁的副作用n较西咪替丁小较西咪替丁小n无抗雄性激素的副作用无抗雄性激素的副作用 n与其它药物的相互作用也较小与其它药物的相互作用也较小 ONSNHNO2NH60其它其它H2受体拮抗剂受体拮抗剂NSONH2NH2ONSSNNH2H2NNHNOONSNSNH法莫替丁Famotidine尼扎替丁Nizatidine61H H2 2受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系NNHSNNNNHHNHNOONSNSNHNSONH2NH2ONSSNNH2H2NNOS
21、HNNHNOO五元杂环五元杂环脒脲基团脒脲基团62罗沙替丁罗沙替丁NONOHOHNNHSNNNNHH63二、质子泵抑制剂二、质子泵抑制剂Proton Pump Inhibitor64胃酸分泌原理示意胃酸分泌原理示意HClH+K+Cl-K+Ca+cAMP Ca+Ach His G顶端膜（腔面膜）药物作用部位胃酸分泌过程第一步第二步第三步奥美拉唑H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵ss65质子泵抑制剂的作用特点质子泵抑制剂的作用特点n1、作用面广、作用面广n2、作用最强、作用最强n3、作用专一，选择性高，副作用较、作用专一，选择性高，副作用较小小66
22、奥美拉唑奥美拉唑 omeprazoleNONHNOSO67结构和命名结构和命名n(R,S）5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基氧硫基甲基氧硫基)苯并咪唑苯并咪唑NONHNOSO68奥美拉唑的结构特点奥美拉唑的结构特点NONHNOSO苯并咪唑环苯并咪唑环吡啶环吡啶环联结的亚磺酰基联结的亚磺酰基 69亚砜化合物的光学活性亚砜化合物的光学活性SOR1R270奥美拉唑的光学活性奥美拉唑的光学活性NONHNOSONONHNOSO71奥美拉唑的理化性质奥美拉唑的理化性质n弱酸弱碱性弱酸弱碱性n水溶液中不稳定水溶液中不稳定n对强酸对强酸 不稳定不稳定 n应
23、低温避光保存应低温避光保存 NONHNOSO72制剂制剂n一般作成肠溶胶囊一般作成肠溶胶囊 n奥美拉唑遇酸不稳定奥美拉唑遇酸不稳定 73之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用由于巴里马歇尔和罗宾沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性侧链 次甲基 换成硫原子N-甲基-N”-2-(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基硫代-乙基-N-氰基胍较强的外周性多巴胺D2受体拮抗
24、剂在初步的临床研究中，观察到研究有较好的拮抗5-HT3受体作用开始时研究四唑衍生物，未能成功以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramine为先导可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好开始研究H2受体拮抗剂改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用开始研究H2受体拮抗剂生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势作用机制作用机制 p180 p180 图图5-45-4 Omeprazol Spiroderivate Sulfenic a
25、cidNNHNSOOOSNHNNHOOOH+(slowly)NHNONSOOHH2O +H2ONNNSOONHNONSOSE nzym Sulfenamide(Isomerengemisch)74作用机制作用机制NHNONSOSE nzym75临床作用临床作用n治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等术后溃疡，返流性食管炎等 n较西咪替丁强较西咪替丁强 5-8倍倍 n对胃及十二指肠溃疡疗效高对胃及十二指肠溃疡疗效高n速效和长效速效和长效 n对卓、艾二氏综合症患者有效对卓、艾二氏综合症患者有效 76特点特点n比传统的比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、受
26、体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少速度快、不良反应少 n自自1997年，销售额在世界抗溃疡药年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位物市场中跃居首位 NONHNOSO77NONHNOSOFFFNONHNOSOFFNONHNSOFFFNONHNOSOFFNONHNOSO其它质子泵抑制剂其它质子泵抑制剂n吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。个部分。兰索拉唑兰索拉唑潘妥拉唑潘妥拉唑78质子泵抑制剂的缺陷质子泵抑制剂的缺陷n不宜长期连续使用不宜长期连续使用 n长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制机制 n导致高胃泌素血症导致高胃泌素血症
27、 n 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌形成类癌 n希望得到可逆的质子泵抑制剂希望得到可逆的质子泵抑制剂 n非共价件键的结合非共价件键的结合79研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂p182 表表5-2NNNNH2ONNHOOSCH32651 SK&F9606F80第二节止吐药第二节止吐药Antiemtic81呕吐呕吐n人体的本能人体的本能 n将食入胃内的有害物质排除，保护人将食入胃内的有害物质排除，保护人体体 n频繁、剧烈的呕吐频繁、剧烈的呕吐n妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍酸碱平
28、衡失调，营养障碍 n发生食管贲门粘膜裂伤等并发症发生食管贲门粘膜裂伤等并发症82呕吐的对症治疗呕吐的对症治疗n某些疾病引起恶心呕吐，必需进行某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗对症治疗n妊娠妊娠n癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗n癌症病人的药物治疗癌症病人的药物治疗83止吐药分类止吐药分类n以拮抗的受体分以拮抗的受体分n抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药n抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药n治疗运动性的恶心，呕吐治疗运动性的恶心，呕吐n抗多巴胺受体止吐药抗多巴胺受体止吐药n5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂845-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂n影响呕吐反射弧的影响呕吐反射弧的5-HT3，主
29、要分布，主要分布在肠道在肠道 n特别适用于对抗癌症病人因化学治特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射疗或放射治疗引起的呕吐反射 85昂丹司琼昂丹司琼nOndansetronn奥丹西隆奥丹西隆n枢复宁枢复宁nZofranNNNOH86 结构和化学名结构和化学名n（消旋）（消旋）1，2，3，9-四氢四氢-9-甲基甲基-3-（2-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-1-基）甲基基）甲基-4H-咔唑咔唑-4-酮酮n（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl-4H-carbazol-4-one NNNO
30、H87光学活性光学活性n咔唑环上的咔唑环上的3位碳具有手性位碳具有手性n（R）体的活性较大）体的活性较大n使用外消旋体使用外消旋体n现光学活性的（现光学活性的（R）体正在作为新药申报）体正在作为新药申报NNNOH*88应用应用n对抗呕吐对抗呕吐n癌症化学治疗和放射治疗引起的癌症化学治疗和放射治疗引起的n手术后的手术后的 n现已在世界各国得到广泛应用现已在世界各国得到广泛应用 NNNOH89发现发现n在近代生理生化研究基础上得到的一在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表类优秀止吐药中的代表n九十年代初上市九十年代初上市n具有高强度，高选择性的具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮受
31、体拮抗剂抗剂90早年的研究早年的研究n七十年代初，无意发现高剂量的七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯甲氧氯普胺（普胺（Metoclopramine）可对抗顺铂引）可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐起的动物犬，雪貂的呕吐 nMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受体的拮抗受体的拮抗剂剂n镇吐作用与拮抗多巴胺镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关受体无关 n揭示了抗癌药物的致呕机制和揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 NHNOH2NClO91开发拮抗开发拮抗5-HT3受体的止吐药受体的止吐药n各制药公司竟相研究开
32、发各制药公司竟相研究开发 n以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场止吐药市场 NHNH2HO92先导化合物先导化合物n以以 5-H T，和 甲 氧 氯 普 胺，和 甲 氧 氯 普 胺Metoclopramine为先导为先导 n吲哚环结构吲哚环结构n苯甲酰胺类苯甲酰胺类NHNOH2NClONHNH2HO93苯甲酰胺类化合物苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于MetoclopramineNClH2NONHONNClH2N
33、ONHONO2NH2NONHO氯波比利CleboprideHClH2NONONOOF西沙必利Cisapride达佐比利Dazoprode阿利比利Alizapride西尼必利CilitaprideONHONNHNN94咔唑酮的母核咔唑酮的母核 n吲哚并环己酮吲哚并环己酮 n选择咔唑酮曼尼希碱为先导选择咔唑酮曼尼希碱为先导 n六十年代末发表六十年代末发表 n 抗精神病作用的研究的初步工作抗精神病作用的研究的初步工作 n成熟的合成方法成熟的合成方法 咔唑酮的曼尼希碱NNOR1R2ONNHO具有抗精神病作用的曼尼希碱95n在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受
34、体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用的作用n咔唑酮曼尼希碱的新化合物咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究被致力于作为止吐药的开发研究n研究有较好的拮抗研究有较好的拮抗5-HT3受体作用受体作用n1987年年 发表药理研究发表药理研究n1988年年 即进入临床即进入临床 n1990年年 率先在法国、英国上市率先在法国、英国上市 96合成合成NNHONNNONHNNNOIi-PrOHCH3IHCl H2ONNNOHCl 2H2ONHONHOBrOONH2Br(CH3)2NH,(HCHO)n97吸收与代谢吸收与代谢n静注或口服静注或
35、口服n口服的生物利用度为口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广。吸收迅速，分布广泛，半衰期为泛，半衰期为3.5小时。小时。n90%以上在肝内代谢以上在肝内代谢n代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物n少量羟基化和去甲基代谢物少量羟基化和去甲基代谢物 NNNOH98作用特点作用特点n强效强效 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 n止吐剂量为止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的有效剂量的1%n高选择性高选择性n对对5-HT1、5-HT2、肾上腺素、肾上腺素1,2、1、胆碱、胆碱、GABA、组胺、组胺H1、H2、神经激肽、神经激肽等受体都无拮抗作用等受体都无
36、拮抗作用n无锥体外系的副作用，毒副作用极小无锥体外系的副作用，毒副作用极小 99作用特点作用特点n癌症病人因化疗或放疗引起小肠与癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的延髓的5-HT释放，通过释放，通过5-HT3受体受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 nOndansetron可有效地对抗该过程可有效地对抗该过程 n治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状n辅助癌症病人的药物治疗辅助癌症病人的药物治疗n预防和治疗手术后的恶心和呕吐预防和治疗手术后的恶心和呕吐 100 类似药物类似药物n估计是和早期试验得到的估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗受体拮抗剂去
37、甲可卡因的结构有关剂去甲可卡因的结构有关n可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。的新化合物。NOOOHO 去甲可卡因NNNHONNHOO格拉司琼Granisetron托匹西隆Tropisetron101第三节促动力药第三节促动力药Prokinetics102简介简介n促动力药（促动力药（Prokinetics）是促使胃）是促使胃肠道内容物向前移动的药物肠道内容物向前移动的药物n用于治疗胃肠道动力障碍的疾病用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 n如反流症状，反流性食管炎，消化不如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等良，肠梗阻等 n大都是常见病大都是常见病
38、103主要药物主要药物n甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（多巴胺多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）n多潘立酮（多潘立酮（外周性多巴胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂）受体拮抗剂）n西沙必利西沙必利（通过乙酰胆碱起作用）（通过乙酰胆碱起作用）n以及抗生素类的红霉素等以及抗生素类的红霉素等 104学习内容学习内容n甲氧氯普胺（甲氧氯普胺（Metoclopramine）n西沙必利（西沙必利（Cisapride）n多潘立酮（多潘立酮（Domperidone）n后两个药也作为止吐药使用后两个药也作为止吐药使用105甲氧氯普胺甲氧氯普胺nMetoclopramiden胃复安，灭吐灵胃复安，灭吐灵 n苯甲酰胺的衍生物苯甲酰
39、胺的衍生物 NHNOH2NClO106结构与化学名结构与化学名nN-（2-二乙氨基）乙基二乙氨基）乙基-4-氨基氨基-2-甲氧基甲氧基-5-氯氯-苯甲酰胺苯甲酰胺NHNOH2NClO107结构特点结构特点n结构与普鲁卡因胺（结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似类似n苯甲酰胺的类似物苯甲酰胺的类似物 n但无局部麻醉和抗心率失常的活性但无局部麻醉和抗心率失常的活性NHNOH2NNHNOH2NClO108合成路线合成路线Me2COCl2OONHOOOONHClOOH2NNNHNONHClOOH2ONHNOH2NClO,K2CO3(CH3)2SO4 EtOHH2SO4,MeOHAc2O,O
40、HOH2NOHOOH2NOHOONHOHO,109临床应用临床应用n中枢性和外周性多巴胺中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 n具有促动力作用和止吐的作用具有促动力作用和止吐的作用 n本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效良亦有效 n对反流病效果不佳对反流病效果不佳 110可作止吐药可作止吐药n大剂量时用作止吐药大剂量时用作止吐药 n现发现多巴胺现发现多巴胺D2受体和受体和5-HT3受体有相受体有相似的分布似的分布n大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际受体拮抗剂实际起
41、着起着5-HT3受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用 111不良反应不良反应n本品有中枢神经系统的副作用（锥本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）体外系症状）n常见嗜睡和倦怠常见嗜睡和倦怠 112西沙必利西沙必利nCisapriden普瑞博思普瑞博思nPreputsidNClH2NONHOOFO113结构与化学名结构与化学名n（）顺式（）顺式-4-氨基氨基-5-氯氯-N-1-3-（4-氟苯氧基）丙基氟苯氧基）丙基-3-甲氧基甲氧基-4-哌哌啶基啶基-2-甲氧基苯甲酰胺甲氧基苯甲酰胺NClH2NONHOOFO4324343114发现发现nCisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺是从早期的止吐
42、药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的）发展起来的 nMetoclopramine是多巴胺是多巴胺D2受体的拮抗受体的拮抗剂剂n具有中枢锥体外系的副作用具有中枢锥体外系的副作用 NHNOH2NClO115Cisapriden最终得到了最终得到了“优秀的优秀的”促动力药促动力药Cisapride NHNOH2NClONClH2NONHOOFO116代谢代谢n在胃肠道被迅速吸收在胃肠道被迅速吸收n在肝脏里发生首过效应在肝脏里发生首过效应n代谢产物：代谢产物：n去烃基和氧化去烃基和氧化 NHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利117消除消除n百
43、分之九十以上的剂量以代谢形式百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出从尿和粪便中近等量排出 n t1/2=7-10 hrsNHOClH2NONHONOOFHOClH2NONHO去烃基西沙必利羟基西沙必利118作用机制作用机制nCisapride不激活乙酰胆碱受体不激活乙酰胆碱受体n不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不同）n不通过作用于目前人们熟知的受体作用不通过作用于目前人们熟知的受体作用n多巴胺多巴胺D2受体受体 n a a-、b b-肾上腺素能受体肾上腺素能受体n5-HT2受体受体n组胺组胺H1和和H2受体受体n阿片阿片受体等受体
44、等119作用机制作用机制n在相当长的时间内，都不清楚在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机理的作用机理 n新的研究显示，新的研究显示，Cisapride的作用可的作用可能是激活了一种新发现的能是激活了一种新发现的5-羟基色羟基色胺受体（胺受体（5-HT4受体）而起作用受体）而起作用 120作用特点作用特点nCisapride可选择性地刺激肠肌间神可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。肠道的运动。n但其作用比多巴胺但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，受体拮抗剂强，选择性
45、高，少有选择性高，少有Metoclopramine的的椎体外系的副作用。椎体外系的副作用。121同类药物同类药物n在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征在化学上以取代的苯甲酰胺为结构特征n均为多巴胺受体拮抗剂均为多巴胺受体拮抗剂n大都作为止吐药使用大都作为止吐药使用 NClH2NONHONHNOH2NBrO西尼必利CinitaprideNO2NH2NONHO氯波必利Clebopride溴必利Bromopride122辉煌的记录辉煌的记录n 作为促动力药，西沙比利取得很大作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。的成功。n到到1995年，该品已载入英国药典和欧年，该品已载入英国药典和欧洲药典洲药典n在世
46、界上主要的国家都已上市在世界上主要的国家都已上市 n在在1997年，该品在世界最畅销的年，该品在世界最畅销的500 名名处方药中，排名处方药中，排名25位位n销售额为销售额为10.4亿美元亿美元 123不良反应监测不良反应监测n在该品上市后的不良反应监测中，发现在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长西沙比利能延长QT间隔间隔n可导致罕见的，但危及生命的心室心律可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常失常 n至至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应应386例，其中例，其中12
47、5例死亡例死亡 124多潘立酮多潘立酮nDomperidonen吗丁啉吗丁啉 MotiliumNHNNHNNOOCl125结构和化学名结构和化学名n5-氯氯-1-1-3-（2，3-二氢二氢-2-氧代氧代-1H-苯并咪唑苯并咪唑-1-基）丙基基）丙基-4-哌啶哌啶-2，3-二氢二氢-1H-苯并咪唑苯并咪唑-2-酮酮NHNNHNNOOCl15126结构特点结构特点n苯并咪唑的衍生物苯并咪唑的衍生物NHNNHNNOOCl15127作用特点作用特点n较强的外周性多巴胺较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 n可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空正常，促进胃排空n增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩的收缩 n也能增强食道的蠕动和食道下端扩约也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力肌的张力 n对小肠和结肠平滑肌无明显作用对小肠和结肠平滑肌无明显作用 128
