1、原料药工艺风险分析及控制概要原料药工艺风险分析及控制概要化学制药生产工艺安全评价方法2010年5月目录目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制 目录目录目录风险分类风险分类原料药工艺特点原料药工艺特点备料风险备料风险投料风险投料风险反应过程风险反应过程风险出料风险出料风险分离风险分离风险干燥风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制 目录风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定v物理性危险、有害因素 设备、设施缺陷(强度不够、刚度不够、稳定性差、密封不良、应力集中
2、、外形缺陷、外露运动件、操纵器缺陷、制动器缺陷、控制器缺陷、设备设施其他缺陷等)；防护缺陷(无防护、防护装置和设施缺陷、防护不当、支撑不当、防护距离不够、其他防护缺陷等)；电危害(带电部位裸露、漏电、雷电、静电、电火花、其他电危害等)；噪声危害(机械性噪声、电磁性噪声、流体动力性噪声、其他噪声等)；振动危害(机械性振动、电磁性振动、流体动力性振动、其他振动危害等)；电磁辐射(电离辐射：包括X射线、射线、粒子、粒子、质子、中子、高能电子束等；非电离辐射：包括紫外线、激光、射频辐射、超高压电场等)；运动物危害(固体抛射物、液体飞溅物、坠落物、反弹物、土/岩滑动、料堆(垛)滑动、飞流卷动、冲击地区、
3、其他运动物危害等。）风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类明火；能造成灼伤的高温物质(高温气、液、固、其他高温物质等)；能造成冻伤的低温物质(低温气、液、固、其他低温物质等)；粉尘与气溶胶(不包括爆炸性、有毒性粉尘与气溶胶)；作业环境不良(基础下沉、安全过道缺陷、采光照明不良、有害光照、缺氧、通风不良、空气质量不良、给/排水不良、涌水、强迫体位、气温过高、过低、气压过高、过低、高温高湿、自然灾害、其他作业环境不良等)；信号缺陷(无信号设施、信号选用不当、信号位置不当、信号不清、信号显示不准、其他信号缺陷等)；标志缺陷(无标志、标志不清晰、标志不规范、标志选用不当、标志位置缺陷、其他
4、标志缺陷等)；其他物理性危险和有害因素。生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类v化学性危险、有害因素 生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定易燃易爆性物质(易燃易爆性气体、易燃易爆性液体、易燃易爆性固体、易燃易爆性粉尘与气溶胶、遇湿易燃物质和自燃性物质、其他易燃易爆性物质等)；反应活性物质（氧化剂、有机过氧化物、强还原剂）；有毒物质(有毒气体、有毒液体、有毒固体、有毒粉尘与气溶胶、其他有毒物质等)；腐蚀性物质(腐蚀性气体、腐蚀性液体、腐蚀性固体、其他腐蚀性物质等)；其他化学性危险和有害因素
5、。v生物性危险、有害因素风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定致病微生物(细菌、病毒、其他致病性微生物等)；传染病媒介物；致害动物；致害植物；其他生物危险和有害因素。v心理、生理性危险、有害因素 风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类负荷超限(体力负荷超限、听力负荷超限、视力负荷超限、其他负荷超限)；健康状况异常；从事禁忌作业；心理异常(情绪异常、冒险心理、过度紧张、其他心理异常)；识别功能缺陷(感知延迟、识别错误、其他识别功能缺陷)；其他心理、生理性危险和有害因素。生产过程危险和有害因素分类与代码(GB
6、/T13861-92)的规定风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类v行为性危险、有害因素 生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定指挥错误(指挥失误、违章指挥、其他指挥错误)；操作错误(误操作、违章作业、其他操作错误)；监护错误；其他错误；其他行为性危险和有害因素。风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定搬举重物；作业空间；工具不合适；标识不清。v其他危险、有害因素风险分类风险分类原料药工艺风险分析及控制 风险分类生产过程危险和有害因素分类与代码(GB/T13861-92)的规定本
7、次工艺风险分析的主要内容为化学性风险部分物理性风险同时提出一个问题：在原料药研发、生产过程中按照生产过程危险和有害因素分类中除了上述化学性、物理性风险以外，其他的过程风险是否同样需要分析并加以控制；如果需要的话，如何进行评价和控制。目录目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制 目录原料药工艺风险分析及控制 工艺特点备料反应操作放料分离精制干燥成品其工艺过程复杂易燃易爆物品爆炸危险较大 毒性妥 善 控 制工艺全过程 工艺特点工艺特点受控受控=安全安全目录目录风险分类原料药工艺特点备料风险备料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥
8、风险原料药工艺风险分析及控制 目录备料风险管道或容器混用 车间内部物料运输输送液体物料泄漏储存原料药工艺风险分析及控制 备料风险管道或容器混用原料药工艺风险分析及控制 备料风险-管道或容器混用 不同特性化学品使用同一容器或管道燃烧燃烧 爆炸爆炸 中毒中毒氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、过氧化物类、三硝基酚过氧化物类、三硝基酚等等强烈避免强烈避免有机物料：醇类、醛类、酮类、酸类、酯类、醚类、烃类等有机物料：醇类、醛类、酮类、酸类、酯类、醚类、烃类等氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、氧化性化学品：双氧水、硝酸、浓硫酸、过氧化物类、三硝基酚过氧化物类、三硝基
9、酚等等强烈避免强烈避免还原性化学品：还原性化学品：碱金属、氢化钠、保险粉碱金属、氢化钠、保险粉等等忌水性化学品：碱金属、氢化钠、忌水性化学品：碱金属、氢化钠、过氧化钠过氧化钠 等；等；强烈避免强烈避免含水化学品：含水化学品：各种水溶液各种水溶液等等酸类酸类强烈避免强烈避免碱类碱类管道或容器混用原料药工艺风险分析及控制 备料风险-管道或容器混用 控制风险要求专用：专用容器、管道，重点：移动式物料转移设备、软管。专用：专用容器、管道，重点：移动式物料转移设备、软管。处理：清洗、干燥、检测合格。处理：清洗、干燥、检测合格。关注：物料与周转容器材料相容性及关注：物料与周转容器材料相容性及其他信息其他信
10、息。MSDS：收集化学品收集化学品MSDS信息，熟悉物料特性，进行物料相容性信息，熟悉物料特性，进行物料相容性研究。研究。管道或容器混用原料药工艺风险分析及控制 备料风险-管道或容器混用 物质危害PSI毒性信息、限值、物理数据、腐蚀性数据。毒性信息、限值、物理数据、腐蚀性数据。热稳定数据和化学稳定数据：稳定性（不稳定或稳定）。热稳定数据和化学稳定数据：稳定性（不稳定或稳定）。非兼容性（避免使用的材料）。非兼容性（避免使用的材料）。危害性分解（产物或副产物）。危害性分解（产物或副产物）。危害性聚合（可能发生或不会发生），和防止聚合应该避危害性聚合（可能发生或不会发生），和防止聚合应该避免的条件。
11、免的条件。可预知发生的不同材料的无意混合所带来的危害作用。可预知发生的不同材料的无意混合所带来的危害作用。工厂及车间内部物料运输禁止使用 发生火花的运输工具 原料药工艺风险分析及控制 备料风险 工厂及车间内部物料运输不合要求的运输工具 爆炸 不防爆的电瓶车机动叉车升降机钢轮推车 充气轮胎的手推车具有释放静电的平板三轮车（非碳钢轮）工厂及车间内部物料运输原料药工艺风险分析及控制 备料风险-工厂及车间内部物料运输不合要求的运输环境 燃烧 爆炸 中毒 完好的包装完好的包装特殊天气（雨天和特殊天气（雨天和潮湿天）运输规定潮湿天）运输规定外包装清洁、清理外包装清洁、清理良好的操作习惯良好的操作习惯输送液
12、体物料 正压输送负压输送机械输送静电消除 原料药工艺风险分析及控制 备料风险-输送液体物料 正压输送 原料药工艺风险分析及控制 备料风险-输送液体物料 压缩空气输送易燃液体 爆炸爆炸性混合物爆炸性混合物易燃液体蒸汽空气火花火花静电静电惰性气体惰性气体置换输送负压输送 原料药工艺风险分析及控制 备料风险-输送液体物料 真空抽吸易燃液体 爆炸 爆燃爆炸性混合物爆炸性混合物易燃液体蒸汽空气火花火花静电静电绝对禁止绝对禁止机械输送 原料药工艺风险分析及控制 备料风险-输送液体物料 不合格机械泵输送易燃液体 爆炸 爆燃 离心泵、齿轮泵离心泵、齿轮泵电机电机：Ex材质：铁壳铜芯或优质材质：铁壳铜芯或优质S
13、S耐腐蚀耐腐蚀优秀机械密封优秀机械密封材质相容（材质相容（O型圈）型圈）液下泵液下泵液位限制器液位限制器与泵联动与泵联动 压缩空气驱动泵压缩空气驱动泵气动隔膜泵气动隔膜泵气动易燃液体泵气动易燃液体泵机械输送 原料药工艺风险分析及控制 备料风险-输送液体物料 不消除静电 爆炸 爆燃 材料：金属、抗静电塑料喇叭管跨接接地控制流速泄漏原料药工艺风险分析及控制 备料风险-泄漏 气体泄漏爆炸 爆燃 中毒 环境污染、窒息 良好的作业习惯（气瓶跌倒、坠落、滚动或受到其他硬物的撞击良好的作业习惯（气瓶跌倒、坠落、滚动或受到其他硬物的撞击）气瓶必须带有气瓶安全帽、气瓶必须固定气瓶必须带有气瓶安全帽、气瓶必须固定
14、氧气气瓶和附件必须清洁无油脂氧气气瓶和附件必须清洁无油脂-四氯化碳清洗（禁止四氯化碳清洗（禁止可燃液体清洗）可燃液体清洗）氧气瓶操作人员的手、服装无油污氧气瓶操作人员的手、服装无油污检漏检漏 部位：瓶阀部位：瓶阀、连接处、连接处检漏方法：肥皂水气泡发（氧气禁用），气球膨检漏方法：肥皂水气泡发（氧气禁用），气球膨胀法，化学检查法，专用仪器检测。胀法，化学检查法，专用仪器检测。泄漏原料药工艺风险分析及控制 备料风险-泄漏 化学品泄漏爆炸 爆燃 中毒 环境污染 窒息 特异性的应急措施特异性的应急措施良好的作业习惯良好的作业习惯严格按照严格按照sop操作操作原料药工艺风险分析及控制 备料风险-存储 不
15、恰当的储存方式爆炸 爆燃 变质 中毒储存定置管理分开（分库）存放蔽日防潮冬季保温存储空间储存条件有效通风有效通道有效防静电及火花目录目录风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险投料风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制 目录投料风险检 查次 序温 度速 度配 比方 式洒 落原料药工艺风险分析及控制 投料风险物料检查原料药工艺风险分析及控制 投料风险物料检查不检查或不恰当的检查方式不检查或不恰当的检查方式爆炸爆炸 爆燃爆燃 变质变质 中毒中毒核对物料的名称、规格、数量和纯度核对物料的名称、规格、数量和纯度符合要求符合要求 目力观察物料的内外包装及物料外观目力观察物料的内外
16、包装及物料外观 品种出错：反应异常爆炸品种出错：反应异常爆炸配比出错：反应异常爆炸配比出错：反应异常爆炸纯度出错：反应异常爆炸纯度出错：反应异常爆炸投料次序原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料次序错误的投料次序错误的投料次序爆炸爆炸 爆燃爆燃 变质变质 中毒中毒液体：先高沸点，后低沸点液体：先高沸点，后低沸点 固体液体：先液体，后固体固体液体：先液体，后固体水溶性：先投水或含水多的液体，再投水溶性固体水溶性：先投水或含水多的液体，再投水溶性固体 密度：先投密度较小的物料，搅拌、再投密度较大的物料密度：先投密度较小的物料，搅拌、再投密度较大的物料 忌水性：先投含水物料，充分搅拌、严格控制温度，
17、再缓缓投忌水性物料忌水性：先投含水物料，充分搅拌、严格控制温度，再缓缓投忌水性物料 氧化性：先投易燃液体，充分搅拌、严格控制温度，再缓缓投氧化性物料氧化性：先投易燃液体，充分搅拌、严格控制温度，再缓缓投氧化性物料 反应或物料性质方面的原因需有特殊规定外反应或物料性质方面的原因需有特殊规定外 投料温度原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料次序错误的投料温度失控、燃烧、爆炸、爆燃热不稳定温度失控迅速分解接触即反应温度失控加速反应爆炸爆炸投料速度原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料速度过快的投料速度失控、燃烧、爆炸、爆燃常温下进行快速反应常温下进行快速反应 物料互相接触后会发生剧烈放热反应物料互相
18、接触后会发生剧烈放热反应 物料不易混合均匀、粘稠物料不易混合均匀、粘稠 、搅拌器搅拌效率不佳、搅拌器搅拌效率不佳 必须严格控制投料速度必须严格控制投料速度物料配比原料药工艺风险分析及控制 投料风险物料配比物料配比过量氧化剂氧化剂 不稳定物质不稳定物质 溶剂溶剂 催化剂催化剂 过量易反应失控过量易反应失控过量易分解放热过量易分解放热多：浓度低，不利反应；高：速度快易失控。多：浓度低，不利反应；高：速度快易失控。少：反应慢，提高温度失控；多速度快易失控。少：反应慢，提高温度失控；多速度快易失控。必须严格控制物料配比必须严格控制物料配比投料方式原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料方式不合理的投料方
19、式中毒、燃烧、爆炸、爆燃液体固体气体投料方式投料方式原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料方式-气体气体气体减压阀减压阀p1p2真空真空p1-p20.1Mpa惰性气置换惰性气置换易燃气体不经惰性易燃气体不经惰性气置换直接投料气置换直接投料有毒、易燃气体有毒、易燃气体系统系统不不经密封性试验直接投料经密封性试验直接投料吸收吸收阻火器阻火器避雷避雷流量、流速控制（专用仪表）流量、流速控制（专用仪表）投料方式原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料方式-液体液体正压投料负压投料人工投料釜内常压釜内正压惰性气体泵高位槽压缩空气绝对禁止物料少量非危险物料釜内低温导除静电个人防护PPE不产生剧烈反应吸收吸收
20、阻火器阻火器避雷避雷投料方式原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料方式固体固体螺旋推进器螺旋推进器，星形阀，星形阀易分解爆炸物料易分解爆炸物料使用机械投料使用机械投料 粉体输送泵粉体输送泵 降温降温真空真空 人工投料人工投料低沸点液体先投固体，乙醚低沸点液体先投固体，乙醚禁止用塑料容器直接投禁止用塑料容器直接投料料禁止用合成纤维、尼龙等擦拭禁止用合成纤维、尼龙等擦拭投料口投料口禁止碳钢容器直接投料禁止碳钢容器直接投料容器与反应器必须有效跨接容器与反应器必须有效跨接员工有效的员工有效的PPE、全身防静电全身防静电员工投料前释放静电员工投料前释放静电过氧化物类过氧化物类硝基化合物类硝基化合物类重氮
21、、叠氮化合物类重氮、叠氮化合物类含亚硝酰基的化合物、含亚硝酰基的化合物、高氯酸盐类高氯酸盐类硝酸盐类硝酸盐类 等等洒落原料药工艺风险分析及控制 投料风险投料方式洒落燃烧、爆炸、爆燃、中毒、环境污染物料洒落、泄漏人工投料人工投料设备泄漏设备泄漏固体固体气体、液体气体、液体良好的操作习惯良好的操作习惯及时清扫及时清扫有毒物料或遇水及有毒物料或遇水及遇其他化学品发生遇其他化学品发生反应而生成毒害性反应而生成毒害性气体的需设置特别气体的需设置特别设施，如喷淋吸收设施，如喷淋吸收等。等。设备密封性定期检查特殊密封圈定期更换特殊密封圈定期更换密封材料溶剂相容操作人员检查特异性应急措施特异性应急措施目录目录
22、风险分类原料药工艺特点备料风险投料风险反应过程风险反应过程风险出料风险分离风险干燥风险原料药工艺风险分析及控制 目录反应过程风险温度压力酸碱度 搅拌 公用工程特殊反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险温度原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险温度温度控制失误 冲料、爆炸冲料、爆炸 吸热反应吸热反应 放热反应放热反应 反应需较高温度反应需较高温度 回流、蒸馏回流、蒸馏 其他其他 众多的化学反应如硝化、氧化、氢化、还原、重氮化、加成、酯化、缩合、众多的化学反应如硝化、氧化、氢化、还原、重氮化、加成、酯化、缩合、水解等都要严格控制温度，只要温度控制失误，极易发生冲料或爆炸。大水解等都要严格控制温
23、度，只要温度控制失误，极易发生冲料或爆炸。大部分反应工艺如加热、回流、冷却、蒸馏、重结晶、过滤等都要控制温度，部分反应工艺如加热、回流、冷却、蒸馏、重结晶、过滤等都要控制温度，否则极易发生冲料燃爆。否则极易发生冲料燃爆。吸热反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险温度-吸热反应吸热反应特点吸热反应特点过程中吸收热量过程中吸收热量 外部加热外部加热 温度越高，反应越快温度越高，反应越快 加热过快、温度过高有冲料的危险加热过快、温度过高有冲料的危险控制加热温度和时间及速度，文件规定控制加热温度和时间及速度，文件规定外部冷却外部冷却反应釜物料充满系数反应釜物料充满系数紧急放料设施紧急放料设施有效搅
24、拌有效搅拌放热反应放热反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险温度 放热反应放热反应特点放热反应特点过程中放出热量过程中放出热量 有时需外部加热有时需外部加热 温度稍过，反应剧烈温度稍过，反应剧烈 加热过快、温度过高；冲料、爆炸不可避免加热过快、温度过高；冲料、爆炸不可避免外部冷却外部冷却外部冷却保证外部冷却保证检查检查有效搅拌有效搅拌升温速度控制升温速度控制有效回流冷凝有效回流冷凝紧急放料设施紧急放料设施泄爆泄压泄爆泄压安全泄爆泄压安全泄爆泄压 反应釜物料充满系数反应釜物料充满系数可燃气报警可燃气报警回流管口回流管口有效的温度升温曲线有效的温度升温曲线反应需较高温度引导原料药工艺风险分析及
25、控制 反应过程风险温度反应需较高温度反应特点反应特点过程中需较高温度引导反应过程中需较高温度引导反应 需外部加热需外部加热 有时需蒸出部分轻馏分有时需蒸出部分轻馏分 温度控制不当；冲料、爆炸不可避免温度控制不当；冲料、爆炸不可避免外部冷却外部冷却良好的回流良好的回流检查检查足够的溶剂比足够的溶剂比反应釜装料系数反应釜装料系数有效搅拌有效搅拌升温速度控制升温速度控制泄爆泄压泄爆泄压安全泄爆泄压安全泄爆泄压 可燃气报警可燃气报警回流管口回流管口有效的温度升温曲线有效的温度升温曲线回流、蒸馏、浓缩回流、蒸馏、浓缩原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险温度回流、蒸馏、浓缩工艺特点工艺特点过程中需较高温
26、度保持沸腾过程中需较高温度保持沸腾 需外部加热需外部加热 有时需采用负压有时需采用负压 温度控制不当；冲料、爆炸不可避免温度控制不当；冲料、爆炸不可避免外部冷却外部冷却良好的回流良好的回流检查检查反应釜装料系数反应釜装料系数有效搅拌有效搅拌升温速度控制升温速度控制泄爆泄压泄爆泄压安全泄爆泄压安全泄爆泄压 可燃气报警可燃气报警回流管口回流管口系统密封性试验系统密封性试验负压避免易燃液体蒸汽进真空泵负压避免易燃液体蒸汽进真空泵措施措施负压蒸馏结束放空安全要求负压蒸馏结束放空安全要求釜残排放要求釜残排放要求负压提升速度控制负压提升速度控制有效终止反应、除去催化剂有效终止反应、除去催化剂其他原料药工艺
27、风险分析及控制 反应过程风险温度其他结晶结晶热过滤热过滤风险相对较小风险相对较小防止易燃液体蒸汽外溢防止易燃液体蒸汽外溢过滤过程防止晶体析出过滤过程防止晶体析出热过滤禁止使用真空抽滤热过滤禁止使用真空抽滤使用惰性气体压滤使用惰性气体压滤压滤前系统需密封性试验压滤前系统需密封性试验保证系统良好的接地保证系统良好的接地放料及过滤速度控制放料及过滤速度控制其他其他原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险温度其他冷媒、热媒冷媒、热媒反应罐防腐与内漏反应罐防腐与内漏温度计温度计忌水忌水物料不得用冷物料不得用冷热水、盐水、蒸汽热水、盐水、蒸汽直接加热、冷却。直接加热、冷却。反应釜必须有良好反应釜必须有良好的
28、防腐、避免内漏的防腐、避免内漏，特殊物料、反应，特殊物料、反应须进行设备严密性须进行设备严密性检查。检查。温度计能有效显温度计能有效显示反应物的真实示反应物的真实温度。温度。定期校验。定期校验。压力加压加压 减压减压 原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险压力压力控制失误压力控制失误 冲料、爆炸冲料、爆炸、中毒、环境污染、中毒、环境污染加压加压原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险压力加压加压进料加压进料 p1p2ABCA：减压阀减压阀B：I 普通物料普通物料 p0.1mPaC：液下进气（料）液下进气（料）II 氧化性物料氧化性物料 p（氧气、环氧乙烷等）（氧气、环氧乙烷等）E：按规定安装泄爆
29、片并按规定安装泄爆片并 安全泄爆。安全泄爆。D：设备设计压力必须大于设备设计压力必须大于 3倍最高工作压力以上。倍最高工作压力以上。DEIII 防倒灌措施防倒灌措施加压原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险压力加压加压反应加压反应 A气液相加压反应，如果泄漏较小，操气液相加压反应，如果泄漏较小，操作人员不易发觉，结果气相物料因泄作人员不易发觉，结果气相物料因泄漏而减少，但液相物料不减少，造成漏而减少，但液相物料不减少，造成反应釜内物料配比失调，导致反应异反应釜内物料配比失调，导致反应异常。很可能使压力猛升，大大超过正常。很可能使压力猛升，大大超过正常反应的压力而发生爆炸常反应的压力而发生爆炸
30、压力较高，泄漏时易燃易爆物料从压压力较高，泄漏时易燃易爆物料从压力釜内喷出，与空气高速摩擦，也会力釜内喷出，与空气高速摩擦，也会产生静电火花引起爆炸。产生静电火花引起爆炸。A：泄漏泄漏密封冷热变型、老化、溶剂不相容性密封冷热变型、老化、溶剂不相容性加压反应加压反应加压原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险压力加压AA：泄漏由于密封选型、冷热变型、材料老化、由于密封选型、冷热变型、材料老化、溶剂不相容性引起密封材料失效，反应溶剂不相容性引起密封材料失效，反应釜防腐问题而穿孔等，即便是在釜防腐问题而穿孔等，即便是在常压常压下下也极易导致泄漏，而产生事故风险。也极易导致泄漏，而产生事故风险。加压反应
31、加压原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险压力加压加压反应加压反应原料配比不当原料配比不当原料纯度不合要求原料纯度不合要求投料品种不经检查投料品种不经检查密封不符合密封不符合升温过快升温过快温度过高温度过高搅拌不良搅拌不良仪表失灵仪表失灵设备失修设备失修金属疲劳金属疲劳耐压下降耐压下降遭猛烈撞击遭猛烈撞击 公用工程公用工程严格加压操作严格加压操作管理，完善工管理，完善工艺及设备维护艺及设备维护制度制度负压原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险压力负压B真空真空AN2C高真空条件下，系统内含氧量极低，高真空条件下，系统内含氧量极低，工艺条件下工艺条件下(如高温如高温)无爆炸危险。但是无爆炸危险。
32、但是遇到设备漏气，阀门忘开，真空泵停遇到设备漏气，阀门忘开，真空泵停止运行，或者真空系统发生其他问题止运行，或者真空系统发生其他问题使空气进入系统内，造成氧含量升高，使空气进入系统内，造成氧含量升高，此时就可能引起物料自燃而发生爆炸此时就可能引起物料自燃而发生爆炸 DA：真空系统失压保护（真空泵停运、真空系统漏气）真空系统失压保护（真空泵停运、真空系统漏气）B：反应系统漏气（密封选型、密封冷热变型、反应系统漏气（密封选型、密封冷热变型、老化、溶剂不相容）老化、溶剂不相容）C：氮气放空氮气放空D：反应釜（设计压力、仪表、搅拌等）反应釜（设计压力、仪表、搅拌等）酸碱度控制 原料药工艺风险分析及控制
33、 反应过程风险酸碱度控制酸碱度控制失误酸碱度控制失误 分解、爆炸分解、爆炸 忌酸化学品如忌酸化学品如氧化剂，硼氢类氧化剂，硼氢类（碱性调节至中性或微酸性）（碱性调节至中性或微酸性）调节速度调节速度搅拌情况搅拌情况碱碱酸酸放热放热酸碱浓度酸碱浓度酸碱氧化性酸碱氧化性浓硫酸浓硫酸特别注意：特别注意：搅拌原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险搅拌搅拌不良搅拌不良 爆炸爆炸 搅拌速度：慢搅拌速度：慢-搅不匀搅不匀；快；快-物料与搅拌物料与搅拌及容器壁及容器壁相对运动速度相对运动速度快，搪玻璃快，搪玻璃设备容易产生静电，遇爆炸性混合气体就有爆炸的危险。措施设备容易产生静电，遇爆炸性混合气体就有爆炸的危险
34、。措施A：安全的转安全的转速；措施速；措施B：氮气保护。氮气保护。搅拌器类型搅拌器类型：禁止使用空气搅拌，尽量少用推进式搅拌，采用：禁止使用空气搅拌，尽量少用推进式搅拌，采用锚式锚式、框、框式搅拌为宜。式搅拌为宜。安全运转：防止搅拌失电或其他原因停转，停转造成沉淀、分层等，当再次安全运转：防止搅拌失电或其他原因停转，停转造成沉淀、分层等，当再次搅拌时，必然会引起物料瞬间大量混合而可能造成剧烈反应搅拌时，必然会引起物料瞬间大量混合而可能造成剧烈反应爆炸。爆炸。搅拌器缺陷：密封漏油、如反应物为强氧化剂有爆炸爆燃的危险。搅拌器缺陷：密封漏油、如反应物为强氧化剂有爆炸爆燃的危险。搅拌器设计安装缺陷：三
35、角皮带传动、电机功率过小、安装不合理或搅拌轴搅拌器设计安装缺陷：三角皮带传动、电机功率过小、安装不合理或搅拌轴过细晃动碰壁等。过细晃动碰壁等。公用工程公用工程原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险公用工程公用工程供应失公用工程供应失控控爆炸爆炸 电力供应中断电力供应中断 搅拌器突然停转搅拌器突然停转 冷冻供应中断冷冻供应中断 蒸汽供应中断蒸汽供应中断 循环冷却水供应中断循环冷却水供应中断 应急措施应急措施特殊反应特殊反应氧化反应还原反应硝化反应氯化反应重氮化反应烷基化反应磺化反应催化反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险特殊反应氧化反应氧化反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险特殊反应
36、氧化氧化的危险性氧化的危险性氧化反应需要加热，但反应过程又是放热反应；氧化反应需要加热，但反应过程又是放热反应；某些氧化反应如乙烯、甲醇蒸气在空中的氧化，其物料配比接近于爆某些氧化反应如乙烯、甲醇蒸气在空中的氧化，其物料配比接近于爆炸下限，倘若配比失调，温度控制不当，极易爆炸起火；炸下限，倘若配比失调，温度控制不当，极易爆炸起火；被氧化的物质大部分是易燃易爆物质。如乙烯氧化制取环氧乙烷中，被氧化的物质大部分是易燃易爆物质。如乙烯氧化制取环氧乙烷中，乙烯是易燃气体，爆炸极限为乙烯是易燃气体，爆炸极限为2 27 73434，自燃点为，自燃点为450450；氧化剂自身具有很大的危险性。如氯酸钾、高锰
37、酸钾等，如遇高温或氧化剂自身具有很大的危险性。如氯酸钾、高锰酸钾等，如遇高温或受撞击、摩擦以及与有机物、酸类接触，皆能引起着火爆炸；受撞击、摩擦以及与有机物、酸类接触，皆能引起着火爆炸；有机过氧化物不仅具有很强的氧化性，而且大部分是易燃物质，有的有机过氧化物不仅具有很强的氧化性，而且大部分是易燃物质，有的对温度特别敏感，遇高温则爆炸；对温度特别敏感，遇高温则爆炸；有些氧化产物如环氧乙烷是可燃气体；硝酸虽是腐蚀性物品，但也是有些氧化产物如环氧乙烷是可燃气体；硝酸虽是腐蚀性物品，但也是强氧化剂；强氧化剂；某些氧化过程中还可能生成危险性较大的过氧化物，如乙醛氧化生产某些氧化过程中还可能生成危险性较大
38、的过氧化物，如乙醛氧化生产醋酸的过程中有过醋酸生成，过醋酸是有机过氧化物，性质极度不稳定，醋酸的过程中有过醋酸生成，过醋酸是有机过氧化物，性质极度不稳定，受高温、摩擦或撞击便会分解或燃烧。受高温、摩擦或撞击便会分解或燃烧。氧化过程中如以空气或氧气作氧化剂时，物料配比氧化过程中如以空气或氧气作氧化剂时，物料配比(可燃气体和空气的混可燃气体和空气的混合比例合比例)应严格控制在爆炸范围之外。空气应经过净化装置，消除空气中应严格控制在爆炸范围之外。空气应经过净化装置，消除空气中的灰尘、水汽、油污以及可使催化剂活性降低或中毒的杂质；的灰尘、水汽、油污以及可使催化剂活性降低或中毒的杂质；催化氧化必须控制适
39、宜的温度、流量，防止超温、超压和混合气处于爆催化氧化必须控制适宜的温度、流量，防止超温、超压和混合气处于爆炸范围之内；炸范围之内；进料管安装阻火器，以阻止火焰蔓延，防止回火，使着火不致影响其他进料管安装阻火器，以阻止火焰蔓延，防止回火，使着火不致影响其他系统。反应釜应有泄爆泄压装置，并尽可能采用自动控制或调节以及报警系统。反应釜应有泄爆泄压装置，并尽可能采用自动控制或调节以及报警联锁装置；联锁装置；使用硝酸、高锰酸钾等氧化剂时，必须控制加料速度；固体氧化剂应粉使用硝酸、高锰酸钾等氧化剂时，必须控制加料速度；固体氧化剂应粉碎后使用，最好呈溶液状态使用，反应中不间断搅拌，严格控制反应温度；碎后使用
40、，最好呈溶液状态使用，反应中不间断搅拌，严格控制反应温度；某些有机化合物的氧化，特别是在高温下的氧化，在设备及管道内可能某些有机化合物的氧化，特别是在高温下的氧化，在设备及管道内可能产生焦状物，应及时、定期清洗干净，以防自燃；产生焦状物，应及时、定期清洗干净，以防自燃；氧化反应使用的原料及产品，应按有关危险品的管理规定、储存、运输氧化反应使用的原料及产品，应按有关危险品的管理规定、储存、运输及防静电等；及防静电等；设备系统中需设氮气等。设备系统中需设氮气等。氧化反应氧化反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险特殊反应氧化氧化过程的防火措施氧化过程的防火措施还原反应还原反应原料药工艺风险分析及
41、控制 反应过程风险特殊反应还原加氢或催化加氢还原，大都在加热、加压条件下进行，如果操作失误或因加氢或催化加氢还原，大都在加热、加压条件下进行，如果操作失误或因设备缺陷有氢气泄漏，极易与空气形成爆炸性混合物，如遇着火源即会爆炸。设备缺陷有氢气泄漏，极易与空气形成爆炸性混合物，如遇着火源即会爆炸。过程中要严格控制温度、压力和流量；电气设备必须符合防爆要求。电线过程中要严格控制温度、压力和流量；电气设备必须符合防爆要求。电线及电线接线盒不建议在车间顶部敷设安装；厂房通风良好，采用轻质屋顶、及电线接线盒不建议在车间顶部敷设安装；厂房通风良好，采用轻质屋顶、设置天窗或风帽；反应中产生的氢气可用排气管导出
42、车间屋项，并高于屋脊设置天窗或风帽；反应中产生的氢气可用排气管导出车间屋项，并高于屋脊2m2m以上，经过阻火器向外排放；加压反应的设备应配备安全阀，反应中产生以上，经过阻火器向外排放；加压反应的设备应配备安全阀，反应中产生压力的设备要装设爆破片；安装氢气检测和报警装置。压力的设备要装设爆破片；安装氢气检测和报警装置。雷尼镍在空气中有自燃危险，即使没有着火源存在，也能使氢气和空气的雷尼镍在空气中有自燃危险，即使没有着火源存在，也能使氢气和空气的混合物引燃形成着火爆炸。用雷尼镍催化还原反应时，必须先用氮气置换反混合物引燃形成着火爆炸。用雷尼镍催化还原反应时，必须先用氮气置换反应器内的应器内的全部全
43、部空气，并经过测定证实含氧量降到标准后，才可通人氢气；反空气，并经过测定证实含氧量降到标准后，才可通人氢气；反应结束后应先用氮气把反应器内的氢气置换干净，才可打开孔盖出料，以免应结束后应先用氮气把反应器内的氢气置换干净，才可打开孔盖出料，以免外界空气与反应器内的氢气相遇，在雷氏镍自燃的情况下发生着火爆炸；外界空气与反应器内的氢气相遇，在雷氏镍自燃的情况下发生着火爆炸；雷尼镍需妥善保存、处理。雷尼镍需妥善保存、处理。还原反应还原反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险特殊反应还原保险粉、硼氢化钾（钠）等为遇湿易燃危险品，其中保险粉遇水发热，在潮湿空气中能分解析出硫蒸气受热具有自燃的危险，保险粉
44、本身受热到190也有分解爆炸的危险；硼氢化钾(钠)在潮湿空气中能自燃，遇水或酸即分解放出大量氢气，同时产生高热，可使氢气着火而引起爆炸；保险粉用于溶解使用时，要严格控制温度，可以在开动搅拌的情况下，将保险粉分批加入水中，待溶解后再与有机物接触反应；硼氢化钾(钠)作还原剂时，在工艺过程中调解酸、碱度时要特别注意，防止加酸过快、过多；还原反应的中间体，特别是硝基化合物还原反应的中间体，亦有相当的危险，如在邻硝基苯甲醚还原为邻氨基苯甲醚的过程中，产生氧化偶氮苯甲醚，该中间体受热到150能自燃；所以在反应操作中一定要严格控制各种反应参数和反应条件。硝化反应硝化反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险
45、特殊反应硝化硝化：引入一个硝基要放热硝化：引入一个硝基要放热153 kJ153 kJmolmol，所以硝化需要降温条件下进所以硝化需要降温条件下进行。在硝化反应中，倘若稍有疏忽，如中途搅拌停止、冷却水供应不良、行。在硝化反应中，倘若稍有疏忽，如中途搅拌停止、冷却水供应不良、加料速度过快等，都会使温度猛增、混酸氧化能力加强，并有多硝基物加料速度过快等，都会使温度猛增、混酸氧化能力加强，并有多硝基物生成，易引起火灾、爆炸；生成，易引起火灾、爆炸；硝化剂具有氧化性，常用硝化剂浓硝酸、硝酸、混合酸等都具有较强的硝化剂具有氧化性，常用硝化剂浓硝酸、硝酸、混合酸等都具有较强的氧化性、吸水性和腐蚀性。它们与
46、有机物，特别是不饱和的有机化合物氧化性、吸水性和腐蚀性。它们与有机物，特别是不饱和的有机化合物接触即能引起燃烧；在制备硝化剂时，若温度过高或落入少量水，会促接触即能引起燃烧；在制备硝化剂时，若温度过高或落入少量水，会促使硝酸的大量分解和蒸发，不仅会导致设备腐蚀，还可引起爆炸；使硝酸的大量分解和蒸发，不仅会导致设备腐蚀，还可引起爆炸；硝化产品大都有火灾、爆炸的危险性，特别是多硝基化合物和硝酸酯，硝化产品大都有火灾、爆炸的危险性，特别是多硝基化合物和硝酸酯，受热、摩擦、撞击或接触着火源，极易发生爆炸。受热、摩擦、撞击或接触着火源，极易发生爆炸。氯化反应氯化反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险
47、特殊反应硝化氯化反应风险由氯化剂、被氯化物质性质及反应过程条件决定。原料基本为易燃物和强氧化剂，如液氯等；所以，应严格控制各种点火源，电气设备应符合防火防爆要求，同时操作中应有防静电措施；最常用的氯化剂是液态或气态的氯。氯气本身毒性大，氧化性强，储存压力高，因此必须做好防泄漏的措施；一般情况下禁止将氯气气瓶与反应器直接连接，必须避免被氯化的有机物倒流进气瓶；建议设置氯气缓冲罐，防止氯气断流或压力减小时形成倒流；所用的设备必须防腐蚀，投料前必须进行密闭完整性试验。尾气增设吸收和冷却装置以除去尾气中绝大部分氯化氢。过程中必须控制氯气的流速和流量，必须有良好的冷却。反应反应缓冲缓冲重氮化反应重氮化反
48、应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险特殊反应重氮化重氮化反应的风险在于产生的重氮盐，特别是含有硝基的重氮盐，它重氮化反应的风险在于产生的重氮盐，特别是含有硝基的重氮盐，它们在温度稍高、甚至在室温时或光的作用下分解，通常每升高们在温度稍高、甚至在室温时或光的作用下分解，通常每升高1010，分，分解速度加快两倍；解速度加快两倍；在干燥状态下，重氮盐极不稳定，受热或摩擦、撞击能分解爆炸。含在干燥状态下，重氮盐极不稳定，受热或摩擦、撞击能分解爆炸。含重氮盐的溶液若洒落在地上、蒸汽管道上，干燥后就能引起着火或爆炸。重氮盐的溶液若洒落在地上、蒸汽管道上，干燥后就能引起着火或爆炸。在酸性介质中，金属如铁
49、、铜、锌等能促使重氮化合物激烈地分解，甚在酸性介质中，金属如铁、铜、锌等能促使重氮化合物激烈地分解，甚至引起爆炸；至引起爆炸；为重氮剂的芳胺化合物都是可燃有机物质，在一定条件下具有着火和为重氮剂的芳胺化合物都是可燃有机物质，在一定条件下具有着火和爆炸的危险；爆炸的危险；重氮化过程所用的亚硝酸钠，于重氮化过程所用的亚硝酸钠，于175175时分解并与有机物反应发生，引时分解并与有机物反应发生，引起燃烧或爆炸。亚硝酸钠又具有还原性，故遇到氯酸钾、高锰酸钾、硝起燃烧或爆炸。亚硝酸钠又具有还原性，故遇到氯酸钾、高锰酸钾、硝酸铵等强氧化剂时，有发生着火或爆炸的可能；酸铵等强氧化剂时，有发生着火或爆炸的可能
50、；重氮化过程中，若反应温度过高、亚硝酸钠的投料过快或过量，均会重氮化过程中，若反应温度过高、亚硝酸钠的投料过快或过量，均会加速物料的分解，产生过量的氧化氮气体，有引起着火爆炸的危险。加速物料的分解，产生过量的氧化氮气体，有引起着火爆炸的危险。烷基化反应烷基化反应原料药工艺风险分析及控制 反应过程风险特殊反应重氮化烷基化剂、被烷基化物料及烷基化产品都具有火灾爆炸危险；烷基化剂一般比被物料具有更大危险性。烷基化过程所用的催化剂反应活性强。如三氯化铝是忌湿物品，有强烈的腐蚀性，遇水或水蒸汽分解放热，放出氯化氢气体，有时能引起爆炸，若接触可燃物，则易着火；三氯化磷是腐蚀性忌湿液体，遇水或乙醇剧烈分解，
