1、妊娠期药物咨询妊娠期药物咨询一出生缺陷风险来源 二妊娠期药物咨询需求三妊娠期药物暴露重大致畸事件 四妊娠期药物咨询面临的挑战 五妊娠期药物咨询发展趋势六妊娠期药物咨询基本知识和概念 七妊娠期药物咨询技术流程八妊娠期药物咨询医患交流 九孕前用药咨询原则十.非处方药（OTC）咨询案例分析主要内容主要内容出生缺陷风险来出生缺陷风险来源源 遗传因素：遗传因素：40单基因遗传，多基因遗传，染色体病等 环境因素：环境因素：5-10%化学因素，物理因素，生物因素，营养因素、药物等 两者共同作用，或原因不明两者共同作用，或原因不明 50Arnold Christianson，Christopher P.How
2、son，Bernadette Modell.Global Report on Birth Dfects.March of Dimes Birth Defects Foundation,2006妊娠期药物咨询需妊娠期药物咨询需求求1.据估计，1%-2%的出生缺陷是由于妊娠期药物暴露引起2.据估计，70%-90孕妇使用过至少一种药物3.高龄女性比例增加，且患慢性疾病的年龄越来越小，导致怀孕前和妊娠 期用药的比例增加4.部分女性缺乏自我保护意识，常常在不知怀孕情况下发生药物暴露妊娠期药物暴露重大事件妊娠期药物暴露重大事件反应停悲反应停悲剧剧 1956年，德国生产的沙利度胺（Thalidomide,反
3、应停）,具有中枢神经镇静作用，用于治疗妊娠呕吐，为OTC药 1959年，一位德国妇产科医生发现并报告了海豹畸形儿的病例，引起医学界的重视。1961年，撤离市场。46个国家引起海豹畸形1.5-2万人。从此美国修改了新药上市规范。1963年，国际组织开始出生缺陷监测妊娠期药物暴露重大事件妊娠期药物暴露重大事件异维异维A酸酸 1982年，美国上市的异维A酸（Accutane）,用于治疗严重痤疮，可以是水剂、片剂、胶囊等，市场上常见 在批准的同时,Accutane孕期使用风险被认定X类。有文献报告，胎儿致畸相对危险度 为25.6，95%CI为11.457.5.1984年，美国CDC报告有29例孕妇服用
4、该药，从此建立了异维A酸药物暴露登记报告系统。并进一步发展为全国性妊娠暴露预防项目。异维异维A酸畸形谱酸畸形谱颅面部改变 耳缺如或异常 腭裂 小颌中枢神经系统异常 神经管缺陷 认知表现差(IQ下降)心脏畸形肾脏改变先天性胸腺萎缩流产产前或出生后生长迟缓认知功能受损50%受影响的儿童IQ低于(平 均 IQ值为 110-100).对育龄妇女的要求，包括:用药前确认没有怀孕或哺乳在初次开药前有两次妊娠阴性结果在每次给药前每月应做妊娠试验在治疗前一个月、期间或之后一个月采用两种避孕措施或禁欲签署含有服用异维甲酸潜在风险信息的病人知情同意书.药剂师的要求:必须在给药前检查数据库，确保病人符合要求美国异维
5、美国异维A酸妊娠期预防项酸妊娠期预防项目目1.药物导致的出生缺陷是可控的，可预防的2.通过药物咨询，减少妊娠期药物暴露，预防药物暴露产生胎儿不良妊 娠结局的重大事件3.育龄妇女能够做到事前干预，主动防控4.医生通过获取的最新致畸循证信息，科学指导临床决策做好妊娠期药物咨询，提升一级防控水做好妊娠期药物咨询，提升一级防控水平平妊娠期药物咨询面临的挑妊娠期药物咨询面临的挑战战 药物种类繁多药物种类繁多药物繁多，种类和数量多，且不断涌现出新品种同一种药物名称繁多，既有通用名，也有商品名等 致畸信息有限致畸信息有限出于保护胎儿和伦理等原因，孕妇被排除在药物试验之外，因此人体妊娠期药 物暴露对胎儿影响的
6、证据有限动物致畸实验研究外推人类情况时，需要谨慎说明书中关于妊娠期用药情况，多为禁用或慎用，难以指导临床决策育龄妇女缺乏科学态度育龄妇女缺乏科学态度药物监管松孕妇自行服药多，特别是OTC药缺乏意识自我保护意识薄弱，常发生在不知道自己怀孕而 吃药的情况易走两个极端极度紧张，谈药色变，拒绝药物，或无所谓，自行乱服药妊娠期药物咨询面临的挑战（续）妊娠期药物咨询面临的挑战（续）医生咨询技能不足医生咨询技能不足缺乏循证证据指导大多数医生药物咨询凭经验过度依赖药物说明书部分医生看药品说明书知识陈旧知识更新慢，缺乏最新循证信息缺乏继续教育大多数医生尚未接受针对性的继续教育现有指导依据存在问题美国FDA妊娠安
7、全用药分类系统停止使 用（2015）妊娠期药物咨询面临的挑战（续）妊娠期药物咨询面临的挑战（续）A.对照组试验证实无危险，经设计周密并有相当数量的孕妇对照试验未证实对胎儿有危害者B.无人类危险证据。动物试验证实有危险性但在人类没有发现，或者动物试验阴性而人体研 究尚不充分者C.不能排除对人的危害。这类药品缺乏人体试验资料，而动物试验证实存在胎仔危害；抑或 研究资料不足，但潜在效益大于潜在危险性，这类药妊娠不宜使用，除非认为用药对胎儿 利大于弊（占66）D.在人类可引起胎儿畸形。只有在孕妇有生命危险或患重病时而又无其他代替药物时可考虑 使用（占7）X.在动物实验及人类都可引起胎儿畸形，或用药弊大
8、于利时。妊娠期应禁忌使用（占7）美国美国FDA妊娠期药物风险分类系妊娠期药物风险分类系统统美国美国FDA妊娠期药物五字母系统的局限妊娠期药物五字母系统的局限性性 部分药物尤其是新药没有被分类（约60-70%）大多数药物为C类（占6070）没有说明从A类到X类的风险幅度存在的差异，因此很难做出合理的用 药决定 大约60%的X类药物没有任何人类数据，如利巴韦林 对药物的风险评定过于简单，缺乏指导临床决策相关的信息 更新慢，不能反映最新的研究进展和信息妊娠期药物咨询发展趋妊娠期药物咨询发展趋势势2015年美国FDA弃用自身的FDA妊娠用药安全分类，要求采用循证的风险和 获益信息来替换现有的五字母药品
9、分类越来越多的学术专业组织建议停止使用五字母分类系统。慢性病妊娠期用药从“有或无”用药向临床低于致畸剂量但有治疗作用的用 药发展，重视临床致畸的剂量效应。从单一咨询医生向咨询医生与专业药师合作开展临床咨询循证医学的发展为妊娠期药物咨询带来科学依据，进一步提升咨询水平循证证据经历了从病例报告或病例系列、病例对照研究、药物暴露注册系统 研究逐渐走向队列研究、系统评价改变已来改变已来妊娠期药物循证咨询时妊娠期药物循证咨询时代代循证医学理论和方法不断发展和成熟，应用到专业领域，得到广泛 的认可发展并积累的出生队列大数据，为前瞻性分析药物暴露对母胎的影 响奠定了基础多中心合作的大数据以及真实世界数据为药
10、物暴露分析提供了机会近年来著名专业期刊不断发表高质量的研究证据，推动了妊娠期药 物循证咨询的发展妊娠期药物安全性研究证据不断涌妊娠期药物安全性研究证据不断涌现现 S Leverrier-Penna et al,Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo,Human Reproduction(2018).DOI:10.1093/humrep/dex383 David Mbjerg Kristensen,et al.Ibuprofen alters human t
11、esticular physiology to produce a state of compensated hypogonadism.PNAS(2017)doi:10.1073/pnas.1715035115 Huybrechts KF,et al.Association Between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations:A Cohort Study From the International Pregnancy Safety Study Consort
12、ium.JAMA Psychiatry.2018;75(2):167 Patorno E,Huybrechts KF,Bateman BT,et al.Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations N Engl J Med.2017;376(23):2245.Caritis SN,et al.An evidence-based recommendation to increase the dosing frequency of buprenorphine during pregnancy.Am J Obstet G
13、ynecol 2017;217:459.e1-6 Weller A,et al.The fetal safety of clomiphene citrate:a population-based retrospective cohort study.BJOG.2017 Oct;124(11):1664-1670.doi:10.1111/1471-0528.14651.ACOG COMMITTEE OPINION（Number 717）.Sulfonamides,Nitrofurantoin,and Risk of Birth Defects.September 2017药物咨询基本知识和概药物
14、咨询基本知识和概念念1.畸形形成的六条基本原理2.循证医学方法和证据强度分级3.流行病学调查方法优缺点4.重要的基本术语概念5.出生缺陷发生率1.畸形形成的六条基本原理畸形形成的六条基本原理（Wilson，1977）第一条：胚胎对致畸因子的敏感性取决于胚胎的基因型以及基因与环境因素相互作用 的方式。第二条：胚胎在不同胚胎期对致畸因子的敏感性不同。第三条：致畸因子以某种特定的方式，即通过某种特定的机制作用于发育中的细胞和 组织，从而导致异常胚胎的形成（发病机制）。第四条：不论哪种有害物质，引起的异常发育最终在临床上表现为畸形、胎儿生长受 限、功能障碍和死亡。第五条：有害的环境因素暴露影响胎儿的发
15、育取决于致畸剂性质。第六条：随着致畸因子剂量的增加，异常发育的临床表现从无效应水平逐渐过渡至致 死性水平。2.循证医学证据强度分级标准循证医学证据强度分级标准离体（离体（“试管试管”）研究）研究动物实验动物实验观点、评论、意见观点、评论、意见病例报告病例报告系列病例报道系列病例报道病例对照研究病例对照研究队列研究队列研究随机、对照、随机、对照、双盲实验双盲实验系统综述和系统综述和meta分析分析强强弱弱在循证证据方面，特别关注系统评价和在循证证据方面，特别关注系统评价和meta分析的证据分析的证据循证医学证据强度分级标循证医学证据强度分级标准准（美国美国卫生保健政策研究所）（美国美国卫生保健政
16、策研究所）级：高级：高至少一项设计良好的随机对照试验获得的证据META分析或系统综述 级：中等级：中等至少一项设计良好的非随机的对照试验获得的证据级：低级：低设计良好的非实验性描述研究对照研究 相关研究 病例研究级：很低级：很低专家委员会报告/意见 权威人士的临床经验3.流行病学调查方法及其优缺点流行病学调查方法及其优缺点 病例报告病例报告 药物致畸性质最初往往是通过临床病例报告而被发现的这些报告往往来自临床一线敏锐的医生，对引起药物暴露对母胎不良影 响的重视非常重要不能单纯依靠这种方式来识别有害因素，无法确定致畸原因，往往是假 阳性 不能提供暴露于致畸因子后的致畸风险评估病例对照研究病例对照
17、研究 生殖结局研究中应用最为广泛的方法。检验病例组与对照组之间是否因暴露史不同，结局也不同优势在于可用于罕见病的研究，且研究耗时相对较短、成本较低,可同时 研究多个因素与疾病的关联。缺点在于不适合研究人群暴露比例很低的因素（样本量大），可能存在 几种重要的偏倚，包括接触某种物质的回忆偏差、选择对照及确定病例时产 生的偏倚，暴露与疾病的时间先后常难以确定（因果关系论证力较低）。队列研究队列研究队列研究的优势：()在研究结局出现之前根据是否暴露于某种因素进行分组，避免了回忆偏倚；()可以直接计算暴露组的发病率，确定暴露组发病率与对照 组发病率之比。这个比值称为相对危险度，用来估计暴露于某种因素后某
18、畸形发 生风险比没有暴露组所增加的程度；()可同时研究多个结局；（4）检验病因假 说能力较强队列研究的劣势：（1）研究往往较为耗时、成本高昂；（2）随访时间长，可 能存在依从性问题产生失访偏倚；（3）由于很多不良生殖结局（如先天畸形）发生率比较低，因此需要的样本量较大且随访时间长；（4）随访过程中未知因 素的引入，或已知因素的变化，可致结局受影响，如孕妇疾病变化。系统评价和系统评价和Meta分析分析 系统评价是全面收集相关的所有临床研究，并逐个进行严格评价和分析，必要时进行定量合成的统计学处理，得到综合结论的过程。Meta分析作为系 统评价中使用的一种定量分析方法优点是克服了传统文献综述的缺点
19、，如主观、缺乏共同原则和步骤、注重 统计学是否有意义、等价对待每篇文献、定性而非定量。系统评价能系统、客 观地提供科学证据。缺点是若缺乏相关的临床研究，系统评价不可能进行。或当缺乏相关的或 可靠的资料，或研究之间有显著的异质性时，Meta分析就不可能进行。动物致畸实验动物致畸实验必须且很重要，可以在上市前了解药物的致畸性，据估计只有24 的药 物可以用动物实验数据评估人类的致畸风险对人类妊娠有害的药物一定会在动物实验中产生异常妊娠结局，但反之 并不能存在。动物致畸实验具有局限性 药物的致畸作用有明显的种属特异性，剂量不同，动物致畸实验常远远大于人体治疗剂量 给药途径常与人类常用途径不同，如小鼠
20、腹腔给药 外推到人类有局限性，客观对待4.需要掌握的重要术语概念需要掌握的重要术语概念OR值值:OR（Odds ratio）比值比，也称优势比，指病例组中暴露人数与非暴 露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。反映的是暴露 和疾病的关联强度。95%CI:95%CI：为95%的可信区间，是指该区间有95%的可能性包含了被估计的 参数。OR=1，表示该暴露因素可能对疾病的发生不起作用OR1，表示该因素可能是该疾病的危险因素 OR1，表示该因素可能是该疾病保护因素OR是否有意义还应该看P值！95%CI上限1说明是危险因素95%CI上限1说明是保护因素95%CI包含1，则说明该因素对疾病的
21、发生不起作用举举 例例 混杂因素混杂因素:是指与研究因素和研究疾病均有关的因素，若在比较的人群组中分 布不匀，可以歪曲(掩盖或夸大)因素与疾病之间真正联系的因素。吸烟（暴露因素）肺癌（疾病）性别（混杂因素）生物半衰期生物半衰期生物半衰期或血浆半衰期，是指药物自体内通过各种途径，消除一 半量所需的时间，即每间隔1个半衰期，血浆中药物浓度下降50%，常以符号t1/2表示。一般情况下，代谢和排泄快的，其半衰期短，反之亦然。一般约经过5-7个半衰期，血浆中药物几乎被全部清除。血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率药物血浆蛋白结合率系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率，其 中主要是与蛋白结合，以百分率表示。在正常
22、情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆中 常同时存在结合型或游离型两种类型的药，而只有游离型的药才具有药 物活性。警惕增加新生儿核黄疸的风险警惕增加新生儿核黄疸的风险一些具有高血浆蛋白结合率的头孢菌素类 药物，可将胆红素从血清白蛋白上置换下来，那么理论上，在新生儿胆红素浓度低时，这 类药物就可能增加新生儿核黄疸的风险。患有高胆红素血症的新生儿（尤其是早产 儿）可能发展成胆红素脑病。这类药物有头孢唑啉，头孢哌酮，头孢西 丁，头孢地嗪，头孢曲松等头孢曲松头孢曲松95%95%头孢唑啉头孢唑啉74%-86%74%-86%头孢拉定头孢拉定10%-20%10%-20%头孢氨苄头孢氨苄10%-1
23、5%10%-15%头孢羟氨苄头孢羟氨苄15%-20%15%-20%头孢呋辛头孢呋辛33%33%头孢西丁头孢西丁70%-80%70%-80%头孢美唑头孢美唑84%84%头孢噻肟头孢噻肟38%38%头孢唑肟头孢唑肟31%-38%31%-38%头孢他啶头孢他啶10%30、先兆子痫家族史、某些社会人口特征以及个人病史）来判断妇女是否具有先兆子 痫的风险。ACOG指南：推荐的低剂量阿司匹林为妊娠12周至28周,81mg/天 WHO指南：推荐的低剂量阿司匹林为妊娠12周至20周,75mg/天;英国NICE指南:推荐的低剂量阿司匹林为从12周开始直至分娩，75mg/天；加拿大SOCG指南:推荐的低剂量阿司匹
24、林为从孕16周开始，75-100mg/天；中国指南（2015）推荐:从孕12-16周开始服用直至28周，50-100mg/天；多个国家推荐的低剂量为60mg-150mg/天。ACOG意见意见磺胺类药物、呋喃妥因与胎儿先天缺陷风险磺胺类药物、呋喃妥因与胎儿先天缺陷风险(2017）关于硝基呋喃和磺酰胺类抗生素与胎婴儿先天缺陷之间关联的证据较 为混杂。在没有合适的替代抗生素药物时，在孕早期开具磺胺类药物或呋喃妥 因仍是合理的。在孕中期和孕晚期，可继续将磺胺类药物和呋喃妥因作为治疗预防尿 道易感微生物引起的尿道感染及其他感染的一线药物。妇产科医生和其他医护人员还应认识G6PD缺乏症孕妇应忌用磺胺类 药
25、物和呋喃妥因。不应拒绝给孕妇提供适当的感染治疗，因为如不治疗，感染通常会导 致严重的母胎并发症。欧洲指南欧洲指南妊娠期外用糖皮质激素（妊娠期外用糖皮质激素（2017）外用糖皮质激素的治疗指数外用糖皮质激素的治疗指数潜在不利影响潜在不利影响BMV：戊酸倍他米松；CP：丙酸氯倍他索；HC：氢化可的松；HCB：丁酸氢化可的松；MF：糠酸莫米他松；MPA：醋酸甲泼尼龙；PC：泼尼卡酯；TRI：曲安奈德。潜 在 的 预 期 益 处药药 品品通过胎盘率通过胎盘率（%）泼尼松龙1012%氢化可的松15%倍他米松28-33%甲基强的松龙44.6%地塞米松67%妊娠期间，建议使用效用和缓/适度的外用糖皮质激素，
26、而不建议使用强效糖皮质 激素（低质量证据）。强效/超强效外用糖皮质激素应作为二线治疗药物使用，且使用时间应尽可能短，同时，应提供适当的产科护理，因为它们会增加胎儿低出生体重的风险（低质量 证据）。妊娠期间使用强效/超强效外用糖皮质激素时，需要考虑母体接触此类药物与胎儿 生长受限之间的关联性。然而，糖皮质激素的全身给药比局部给药具有更高的生 物利用度，因此也比局部糖皮质激素给药具有更大的潜在胎儿毒性（全身糖皮质 激素给药与胎儿出生体重减少和早产率增加相关），因此，不可优先采取全身糖 皮质激素给药（低质量证据）。妊娠期外用糖皮质激素建议总妊娠期外用糖皮质激素建议总结结理论上，对高吸收部位（例如，生
27、殖器、眼睑和皮肤皱褶处）进行治疗 时，不良事件的危险会增加（非常低质量的证据）。在湿疹患者中，由于丝聚蛋白基因发生遗传功能缺失突变，皮肤屏障受 损62，不良事件的风险可能增加。具有良好治疗指数的新近研发的亲脂性外用糖皮质激素（糠酸莫米他松、丙酸氟替卡松和甲基强的松龙）是否与低出生体重的风险相关，尚无数 据可用。理论上，妊娠期使用此类药物产生的副作用与其他药物相比较 小，此外，与早期制剂相比，它们具有每日仅需施用一次的实际优点（非常低质量的证据）。ACOG共识共识产科临床合理使用硫酸镁产科临床合理使用硫酸镁（2016）2013年美国FDA发布信息：持续使用硫酸镁注射液治疗早产超过5-7 天，可能
28、会导致胎儿低血钙和骨质改变。将妊娠期药物分级从A级变更为D级，以提示对发育中的胎儿存在潜在 危害。（证据是产前使用硫酸镁的平均持续时间为9.6周，平均母体摄入 总剂量为3700g，已远超过目前产科所推荐使用的时间及剂量。有18例 胎儿和新生儿报告长骨脱钙及骨折）ACOG支持：继续支持硫酸镁对合适的产科指征及合适的治疗时间方 面的短期使用（通常900mg/天OR 1.65 95%CI 1.022.68.OR 1.11(95%CI 0.462.64)OR 1.60(95%CI 0.673.80)OR 3.22(95%CI 1.477.02)胎盘通过量胎盘通过量很多药物可以通过胎盘到达胎儿。脂溶性物
29、质很容易通过胎盘，水 溶性物质则随着分子量的增加，通过胎盘的量越来越少。除了大分子物质如肝素和胰岛素外，几乎所有药物均可不同程度 地通过胎盘。ACOG指南妊娠期糖尿病（2018年更新）妊娠糖尿病需要药物治疗时，胰岛素列为一线用药。药药 品品通过胎盘率通过胎盘率（%）泼尼松龙1012%氢化可的松15%倍他米松28-33%甲基强的松龙44.6%地塞米松67%8.综合风险评估后，提出提出医学建综合风险评估后，提出提出医学建议议建议包括终止妊娠、不宜继续妊娠、可以继续妊娠,但必须进 行产前诊断和监护、可以继续妊娠等 后续处理依据循证证据和技术规范或专家共识 孕期使用药物时，咨询医生、专科医生和孕妇及其
30、家属应当进 行充分沟通，在知情同意的前提下使用药物妊娠期药物咨询医患交妊娠期药物咨询医患交流流 简单而明确告知风险情况简单而明确告知风险情况举例：举例：一位服用丙戊酸抗癫痫药后才发现自己怀孕的妇女来医院咨询医生 患者的问题患者的问题：我的孩子生下来是正常的吗？文献证据：文献证据：既往的人类妊娠报告研究已明确了妊娠期服用丙戊酸的风险，其胎儿患脊柱裂的风险为1%-2%。医生的回答：医生的回答：对患者提出的问题往往答非所问，或不能获得满意的答案。医生的回答却是：医生的回答却是：胎儿患畸形的风险有多大？告诉孕妇其胎儿患脊柱裂的可能性为1%-2%，并未回答其孩子 是否正常的问题。孕妇可能无法想象1%或2
31、%风险意味着什么，因 此对决策有点拿不准，或不放心当缺陷的可能性为1%而非100%时，对医生和孕妇来说，交流 过程可能有点难度或不好理解，尤其对于缺乏医学背景的父母医生的做法：医生的做法：1.应优先使用数值（如1：1000）而非语言（“罕见”）表示信息，因为 患者和医生可能对罕见的含义有不同的理解2.要告诉患者对致畸风险是在原有本底背景发生率的基础上，药物是否增 加胎儿发生风险等例如，普通孕妇人群中脊柱裂发生率为1/1000，妊娠早期服用丙戊酸导 致胎儿发生脊柱裂的风险为1/100，因此，丙戊酸导致胎儿发生脊柱裂的风 险增加10倍3.咨询师确保交流的成功最常见的方法是让患者复述一些重要的信息。
32、告知不良妊娠结局的本底背景数据告知不良妊娠结局的本底背景数据 药物的致畸风险必须与一般人群畸形发生率背景风险比较后才有意义 本底背景发生率可以是当地的数据，也可以是全国的数据，甚至是本 机构积累的长序列数据 每次妊娠可能有10-30%的流产风险，5%-6%的先天缺陷风险，8.1 的死胎发生率。这些对于风险不明确的咨询很重要孕期药物咨询的相关问题不是“我的孩子生下来是正常的吗？”，而是 “孕期用药是否将增加背景风险吗？”利用中国数据，要告知每次怀孕都有5-6%发生出生缺陷的风险，包括所有的出生缺陷。承认知识的局限性承认知识的局限性 医生并非无所不知，我们尽全力告诉孕妇我们现在所知道的信息。前提是
33、我们已掌握了目前最新的循证信息，并持续不断更新药物 致畸证据 能方便快捷地获取证据，掌握国际国内的工具和知识库孕前用药咨询原孕前用药咨询原则则 孕前用药指导要保证生殖细胞质量，避免造成生殖细胞的遗传损伤 男性生殖细胞成熟为有功能的精原细胞需要64天，因此，在受孕前2个月 内暴露药物有可能导致基因突变 重点关注慢性疾病需要长期使用药物，如癫痫、精神病、糖尿病、甲状腺 疾病等，会同专科确定方案 如果病情允许停药，应当停药至少三个月或三个月经周期后怀孕，或者如 果不能停药，让药量维持到最低水平 怀孕前不久用药要注意药物在体内的残留水平，特别是残留到孕早期举例：异维异维A酸酸:为美国X类药物，清除半衰
34、期10-20小时，但由于这类药物可以高浓度储存在脂肪组织中，故夫妻双方服药后三个月内禁止怀孕。利巴韦林利巴韦林：清除半衰期为24小时，但药物进入体内后，可以进入 红细胞，服药两月后在血中可以检测到药物，夫妻双方用药后6个月内不能 怀孕孕前精神疾病患者咨孕前精神疾病患者咨询询 应与所有正在使用精神药物或曾有精神疾病史具有生育能力的妇女进行讨 论；讨论应围绕受孕和围产期相关的风险和益处以及避孕方案。对于考虑组建家庭或增加家庭成员的有精神疾病史的妇女，需要进行正式 的孕前咨询，检查妇女目前的健康状况以及她正在服用的药物对胎儿可能 造成风险的现有证据。当药物治疗与孕早期致畸性相关时，孕前咨询就特别重要
35、。对抗痉挛性镇定剂有一个特别的关注，如丙戊酸或卡马西平，即不良反应 发生在确认怀孕之后。当丙戊酸用于治疗精神病时，是具有生育潜力的妇女唯一禁用的精神药 物；虽然很少有例外。妇女可使用的方案包括继续目前的计划，转用胎儿和（或）母体不良影 响较少的计划，或完全中断治疗。若决定停止药物治疗，则可能需要缓慢推进这一决定，方可达到一定目 的，例如避免脱瘾症状或者监测女性的恶化迹象。中断药物治疗后，有 效避孕所需的间隔时间取决于与该药物相关的半衰期和与药物致畸危险。非处方药物咨询案例分析非处方药物咨询案例分析解热镇痛解热镇痛药药 全球最常用的药物之一，具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用 引起疼痛的退
36、行性和炎症性风湿性疾病的患病率将会显著增加。这将可 能导致使用也相应增加。在世界各地，各种各样的非甾体类抗炎药很容易获取并被广泛使用。每 年医生开具大约6000万张处方 多数为OTC药，如布洛芬（芬必得），萘普生（扑炎痛），酮洛芬等美国美国FDA妊娠安全性分妊娠安全性分类类药物名称药物名称分类分类药物名称药物名称分类分类阿司匹林阿司匹林D双氯芬酸双氯芬酸C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）萘普生萘普生C C塞来考西塞来考西C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）舒林酸舒林酸C C吡罗昔康吡罗昔康C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）吲哚美辛吲哚美辛C C非诺洛芬非诺洛芬
37、B B（早期），早期），D D（晚期）（晚期）奥沙普秦奥沙普秦C C托美汀托美汀C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）萘丁美酮萘丁美酮C C依托度酸依托度酸C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）酮洛芬酮洛芬C C罗非昔布罗非昔布C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）依托考昔依托考昔无无酮咯酸酮咯酸C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）甲灭酸甲灭酸无无布洛芬布洛芬C C（早期），早期），D D（晚期）（晚期）氟联苯丙酸氟联苯丙酸B B(眼部用药），眼部用药），C C级（口服用级（口服用 药），药），D D级（晚期）级（晚期）美洛昔康美洛昔康C C（早期），早期），
38、D D（晚期）（晚期）虽然有文献报道与胎儿一些先天畸形有关，但证据不一致，现有证 据尚未证实用药与畸形之间的关联 大剂量阿司匹林显示导致动物实验先天畸形的增加，如心脏 疾病、神经管缺陷、肢体缺陷等妊娠早期暴露阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸和吡罗昔 康等的后代有腹裂、肢体短缩、隐睾或心脏缺陷等人类案例报道，但 数个大型人群的研究结果没有一致性结论。妊娠早期用药影妊娠早期用药影响响 胎儿动脉导管提前关闭胎儿动脉导管提前关闭妊娠晚期应用该类药可能会引起胎儿动脉导管过早关闭，从而引起系列不 良反应，如持久性肺动脉高压、右心肥大 主要发生在34周，甚至更早；有时一次剂量就可以发生，甚至有时局部使用都
39、有导管血流的改变；有的NSAID发生率达到60-80%的病例中，如吲哚美辛；这种影响有时是可逆的，停药后1-2周自发恢复妊娠晚期用药影妊娠晚期用药影响响病病 例例 1 孕妇 27 岁，G1P0，孕31周5天因早产收入院。当时患者正在服用消炎灵，之前没有非甾体类药物服用史。超声发现宫颈长18 mm，同时伴有羊水过多。超声心动图检查发现右室扩张并室壁增厚，且右室心功能不全。心胸比 0.34，三尖瓣全收期返流，返流峰速 3m/s（图 1 A）。胎儿大脑中动脉、脐动脉及静脉导管血流频谱及搏动指数正常。动脉导管内血流加快，收缩期与舒张期峰值流速分别为 2.6 m/s 及 0.85m/s，搏动指数 1.0
40、3，故考虑动脉导管提 前收缩（图1B）。因胎心监护异常，遂紧急实施剖宫产术，娩出一男婴，体重 2450 g，生后 1 分钟及 5 分钟的 Apgar 评分 9 分及 10 分。生后超声心动图示右室肥厚及三尖瓣返流。19 天后，患儿心功能恢复正常。图 1 A 胎四腔切面示三 尖瓣全收缩期重度返流图 1 B 频谱多普勒示动脉导 管内收缩期与舒张期流 速度加快，搏动指数降低病病 例例 2孕妇 29 岁，孕33周5天时常规检查疑有羊水过少及胎儿心动过速，1 周前患者曾 服用消炎灵治疗咽喉炎症。超声示胎儿窦性心律，心率170次/分，心胸比0.33；右室肥厚并轻度扩张，收缩 幅度降低；三尖瓣全收缩期返流，
41、返流束达右房顶，返流峰速 3.5m/s；二尖瓣全 收缩期返流，返流峰速 2.5m/s（图 2）。图 2 尖瓣重度全收缩期返流 频谱，返流峰值速度 2.5m/s二维超声可见动脉导管变窄、扭曲，频谱多普勒示动脉导管血流加速（收缩期流速及舒张期流速 2.2m/s 与 0.4m/s），搏动指数降低（PI=1.8），考虑动脉导管过早收缩。遂每天随访胎儿超声心动图，2 周后发现 动脉导管流速下降，搏动指数增加（PI=2.4），提示导管收缩现象消失，导管血流加快（1.76m/s），三尖瓣返流峰速 2.0m/s，二尖瓣返流消失。38 周时分娩一男婴，体重 3320 g，1 分钟 Apgar 评分为 10 分。
42、长期用药对生殖的影长期用药对生殖的影响响长时间使用可能会导致女性不孕症，如长期慢性疼痛和风湿性疾病的治疗最 有可能与这种抗生育作用有关似乎可增加黄体化未破裂卵泡综合症的发生率，卵泡成熟，但不破裂，且在 未破裂的卵泡内形成黄体，分泌孕激素，出现卵巢无排卵性月经，是妇女不孕 症中极为重要的一种。大鼠和兔子研究报道，前列腺素抑制剂与该症存在关联。发现可导致这种综合征的发生率增加5倍，特别是选择性NSAID如依托考昔最新文献最新文献-孕妇服用布洛芬可能会对女性胎儿生孕妇服用布洛芬可能会对女性胎儿生殖殖 细胞造成伤害细胞造成伤害2018年，最新体外研究提示，如果在妊娠头24周服用布洛芬（芬必得），那么其
43、女性后代卵巢中的卵细胞数量可能就会减少。在胎儿发育至关重要的头三 个月内，布洛芬会使女性胎儿的卵泡数量显著减少，而卵泡会形成卵细胞。研究发现，孕期头三个月，胎儿卵巢与布洛芬接触2至7天就会造成生殖细胞 储备显著降低，而且无法完全从损伤中恢复。这表明，女性胎儿长期接触布洛芬 会对她们未来的生育能产生长期影响S Leverrier-Penna et al,Ibuprofen is deleterious for the development of first trimester human fetal ovary ex vivo,Human Reproduction(2018).DOI:10.1
44、093/humrep/dex383部分涉及妊娠期用药指导的技术指部分涉及妊娠期用药指导的技术指南南 ACOG COMMITTEE OPINION.Low-Dose Aspirin Use During Pregnancy.OBSTETRICS&GYNECOLOGY.2018,132:e44-e51 ACOG practice guildline：Gestational Diabetes Mellitus.Number 190,February 2018 ACOG Committee Opinion No.652.Magnesium sulfate use in obstetrics.Obste
45、t Gynecol 2016;127:e523 R Hamish McAllister-Williams,David S Baldwin,Roch Cantwell,et al.BAP guidance on the use of psychotropic medication preconception,in pregnancy and postpartum.J of Psychopharmaco,2017,134 C.C.Chi,G.Kirtschig,W.Aberer,et al.Updated evidence-based(S2e)European Dermatology Forum guideline on topical corticosteroids in pregnancy.J Eur Acad Dermatol Venereol.2017 May;31(5):761-773（中文版可在出生缺陷风险咨询工作站查阅）下一步的培训打下一步的培训打算算主要开展进修和线上的学习部分 开展各系统主要疾病的用药指导培训 主要包括循证证据和临床技术规范 临床案例学习，场景应用 共建共享数据库和知识库授人以鱼不如授人以渔授人以鱼不如授人以渔
