1、1一、一、CTD格式文件简介格式文件简介二、我国二、我国CTD格式文件出台的意义及背景格式文件出台的意义及背景三、三、CTD格式文件强化及引入的新内容格式文件强化及引入的新内容四、对审评的影响四、对审评的影响五、具体推进措施五、具体推进措施六、面临的挑战六、面临的挑战七、总结七、总结2一、一、C CT TD D文文 CTD:Commom Technical Document ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）为协调统一（人用药品注册技术要求国际协调会）为协调统一ICH地区注册申报资料的格式而制定的通用统一要求的技地区注册申报资料的格式而制定的通用统一要求的技术文件，以减少不必要的浪费。术
2、文件，以减少不必要的浪费。2000年年11月起草，月起草，2002年年9月修订发布（月修订发布（ICH M4）。）。2003年年7月，欧盟和日本把月，欧盟和日本把CTD格式作为提交新药注册申格式作为提交新药注册申请资料的强制格式。请资料的强制格式。FDA强烈推荐采用强烈推荐采用CTD格式提交格式提交NDA资料。资料。非非ICH成员国例如加拿大、澳大利亚以及成员国例如加拿大、澳大利亚以及WHO等均接受等均接受CTD格式的申报资料。格式的申报资料。3我国为什么要推行我国为什么要推行CTD？（一）机遇和挑战（一）机遇和挑战（二）审评理念的转变（二）审评理念的转变4 国内申报情况（均不含补充资料）国内
3、申报情况（均不含补充资料）仿制药仿制药 新药新药 进口药进口药 全部全部2003 2887 5428 996 93242004 6664 6440 971 141152005 9723 6403 718 193682006 7050 4264 588 146362007 2336 2017 790 73642008 2039 2265 839 86172009 1104 906 614 64285美国美国FDAFDA仿制药概况仿制药概况历年申报数量：历年申报数量：1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 296 365 320 392 479 635 7776数据来
4、自：数据来自：药品注册审批年度报告药品注册审批年度报告7我我国国药药品品 2010年我国化药类产品出口额为年我国化药类产品出口额为239.3亿美元，其中：亿美元，其中：原料药原料药 203亿美元（亿美元（84.83%）制剂制剂 14.97亿美元（亿美元（6.26%）生化药生化药 21.33亿美元亿美元 化药制剂出口市场分布情况如下：化药制剂出口市场分布情况如下：亚洲：亚洲：50.28%非洲：非洲：16.69%欧洲：欧洲：14.36%欧美市场欧美市场 拉丁美洲：拉丁美洲：8.97%21.18%北美洲：北美洲：6.28%大洋洲：大洋洲：2.88%8信息来源：医药经济报910（一）一）机机 公众、国
5、家、资本对药品的高度关注；公众、国家、资本对药品的高度关注；企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规企业已具有了先进的生产设备和工艺成熟后的规模生产能力；模生产能力；化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠化学仿制药的研发趋于理性、务实，但系统性欠缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加审慎，缺。研发投入大幅度增加，前期论证更加审慎，需要更加明晰的政策与技术要求；需要更加明晰的政策与技术要求；中国药品进军国际市场的压力加大。中国药品进军国际市场的压力加大。11提提高高我我国国药药品品行行 生产质量管理体系生产质量管理体系 实施新版实施新版GMP 研发的技术要求研发的技术要求 推行推行CTD要求
6、要求 提高研发与申报质量：解决立题考虑不周，质控提高研发与申报质量：解决立题考虑不周，质控理念不全面、研发与生产相互脱节，技术要求较理念不全面、研发与生产相互脱节，技术要求较低，低水平重复等问题。低，低水平重复等问题。12药学审评理念的变化药学审评理念的变化检验控制质量检验控制质量（强调对质量标准的审评）（强调对质量标准的审评）生产控制质量生产控制质量（重视质量标准，同时也重视工艺）（重视质量标准，同时也重视工艺）质量源于设计质量源于设计（对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监（对产品和生产工艺有更全面的了解，拓展监 管的灵活程度）管的灵活程度）132 20 00 05 5年年以以来来中中心心
7、第一阶段：第一阶段：2005年至年至2008年年 一系列技术指导原则的颁布。一系列技术指导原则的颁布。第二阶段：专项整治及过度期集中审评第二阶段：专项整治及过度期集中审评 对技术要求及落实情况的反思。对技术要求及落实情况的反思。第三阶段：过渡期集中审评之后第三阶段：过渡期集中审评之后 以以“CTD格式申报资料撰写要求格式申报资料撰写要求”的发布为标志，在的发布为标志，在研发和审评中落实系统的药品质量控制的理念。研发和审评中落实系统的药品质量控制的理念。14 CTD格式药学部分细化了药品生产工艺格式药学部分细化了药品生产工艺等药学研究各个方面的申报资料提交要求，等药学研究各个方面的申报资料提交要
8、求，体现了过程控制和终点控制相结合的、全体现了过程控制和终点控制相结合的、全面系统的药品质量控制理念，更加符合药面系统的药品质量控制理念，更加符合药学研发和审评的逻辑思路，因此成为现阶学研发和审评的逻辑思路，因此成为现阶段系统解决我国药品研发和审评工作中诸段系统解决我国药品研发和审评工作中诸多质量方面技术问题的载体。多质量方面技术问题的载体。15CTD 启动工作：启动工作：2009年年7月，成立六个课题组。月，成立六个课题组。完成初稿：完成初稿：2009年年9月，各课题组完成初稿，提出月，各课题组完成初稿，提出相应评价标准和申报资料要求相应评价标准和申报资料要求 内部讨论：内部讨论：2009年
9、年9月至月至10月，中心在初稿基础上月，中心在初稿基础上整理形成了整理形成了CTD格式申报资料提交要求、主要研格式申报资料提交要求、主要研究信息汇总表、化学药品药学审评意见撰写模板、究信息汇总表、化学药品药学审评意见撰写模板、化学药品药学审评指南等四个文件草案化学药品药学审评指南等四个文件草案16 征求意见：征求意见：2009年年12月，针对月，针对CTD格式申报资料格式申报资料提交要求、主要研究信息汇总表的药学部分向国提交要求、主要研究信息汇总表的药学部分向国内内22家药品出口企业、外商制药企业联合会征求家药品出口企业、外商制药企业联合会征求意见；意见；2010年年2月，针对月，针对BE部分
10、向国内部分向国内10家临床家临床研究机构的药代专家征求意见。研究机构的药代专家征求意见。修改呈报：修改呈报：2010年年3月，根据反馈意见对稿件进行月，根据反馈意见对稿件进行修改、统稿后报送注册司。修改、统稿后报送注册司。再次征求意见并修改：再次征求意见并修改：2010年年5月，国家局在网上月，国家局在网上发布征求意见稿；伺候，根据反馈意见再次修改、发布征求意见稿；伺候，根据反馈意见再次修改、定稿。定稿。17化化学学药药品品CTD格格 国食药监注国食药监注【2010】387号号文文 药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2化学药品注册化学药品注册分类分类3、4、5和和6的生产注册申请的药学部
11、的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的分申报资料，可参照印发的CTD格式整理格式整理提交，同时提交电子版。提交，同时提交电子版。按照按照药品注册管理办法药品注册管理办法附件附件2申报资料申报资料要求提交的生产注册申请资料仍予接收。要求提交的生产注册申请资料仍予接收。技术审评部行审门将对提交技术审评部行审门将对提交CTD格式申报格式申报资料的注册申请单独按序进评。资料的注册申请单独按序进评。18目目前前为为何何仅仅推推出出 目前我国药品的研发主要以仿制药为主目前我国药品的研发主要以仿制药为主 药学研究相对成熟和系统化药学研究相对成熟和系统化 在不断积累总结的基础上会适时推出药理在不断积累
12、总结的基础上会适时推出药理毒理、临床研究的毒理、临床研究的CTD格式要求格式要求19三、三、CTD格格式式文文件件（一）（一）CTD格式文件的整体框架：我国的格式文件的整体框架：我国的CTD和和 ICH的的CTD有区别吗？有区别吗？（二）（二）CTD格式文件引入的新内容格式文件引入的新内容（三）注意事项（三）注意事项2021化化学学药药品品C CT TD D格格式式申申22国国内内CTD格格式式共分为以下四个部分：共分为以下四个部分：主要研究信息汇总表（原料药）主要研究信息汇总表（原料药）综述资料综述资料 主要研究信息汇总表（制剂）主要研究信息汇总表（制剂）模块模块2 申报资料撰写要求（原料药
13、）申报资料撰写要求（原料药）申报资料申报资料 申报资料撰写要求（制剂）申报资料撰写要求（制剂）模块模块323CTD文文件件强强化化1.信息汇总表信息汇总表 以简明、结构化的方式对原料药、制剂的研究信以简明、结构化的方式对原料药、制剂的研究信息进行全面总结说明。息进行全面总结说明。目的：目的：规范药品注册和药品审评规范药品注册和药品审评 提高药品注册和审评的质量及效率提高药品注册和审评的质量及效率241.信信息息 基本与基本与ICH CTD Module 2要求一致：围绕评价的要求一致：围绕评价的需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要需要，结合我国的现实研发状况，细化了填写要求，增加了部分项
14、目的提交能力。求，增加了部分项目的提交能力。提不同于原附件提不同于原附件2资料资料7的要求。的要求。需交电子版。需交电子版。信息汇总表的各项内容和数据应与申报资料保持信息汇总表的各项内容和数据应与申报资料保持一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目一致，并在各项下注明所对应的申报资料的项目及页码。相互映证（包括编码）、互为补充。及页码。相互映证（包括编码）、互为补充。252.强强化化生生产产 重视工艺全过程的控制与规模化生产重视工艺全过程的控制与规模化生产的可行性。的可行性。26重重视视工工艺艺全全过过程程的的控控制制原料药工艺的全过程控制原料药工艺的全过程控制 S.2.2生产工艺和过程控制
15、生产工艺和过程控制 S.2.3物料控制物料控制 S.2.4关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 S.2.5工艺验证和评价工艺验证和评价 S.2.6生产工艺的开发生产工艺的开发规模化生产规模化生产 生产设备生产设备 大生产的拟定批量与现有的批量大生产的拟定批量与现有的批量27中试放大批中试放大批：在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、：在中试车间模拟工业化生产所用的工艺及流程、采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产采用操作原理一致的生产设备，且批量至少为工业化生产规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。规模的十分之一的条件下所进行的放大研究批次。生产现场检查批生产现场
16、检查批：在产品批准注册前，药监部门对企业在实：在产品批准注册前，药监部门对企业在实际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次。际生产线上进行实际生产的动态检查时的批次。工艺验证批工艺验证批：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产：为考察工艺的大生产重现性与可行性，在生产线上所进行的工艺研究批次。线上所进行的工艺研究批次。注册批注册批：在申报注册前连续生产的三批样品。：在申报注册前连续生产的三批样品。空白的批生产记录空白的批生产记录：企业在前期工艺研究的基础上，制定的：企业在前期工艺研究的基础上，制定的各单元操作的生产用记录模板，其中的具体数据栏目暂为各单元操作的生产用记录模板，其中的具体数据栏
17、目暂为空白，须根据实际操作结果进行填写。空白，须根据实际操作结果进行填写。283.3.强强化化了了杂杂质质 3.2.S.3.2 杂质杂质 3.2.P.5.5杂质分析杂质分析杂质的定性与溯源、分析方法杂质的定性与溯源、分析方法29杂杂质质的的定定 杂质定性的意义与必要性杂质定性的意义与必要性 有利于评估其安全有利于评估其安全 有利于分析其来源（工艺杂质或降解物等）有利于分析其来源（工艺杂质或降解物等）杂质溯源的意义与必要性杂质溯源的意义与必要性 对超过鉴定限度的杂质进行安全性评价或将对超过鉴定限度的杂质进行安全性评价或将其含量降至鉴定限度以下、重视对指导原则中决其含量降至鉴定限度以下、重视对指导
18、原则中决策树的理解与运用，有助于理清研究思路。策树的理解与运用，有助于理清研究思路。有利于采取针对性的措施降低杂质的含量有利于采取针对性的措施降低杂质的含量。30 现状现状 线性及范围、检测线、准确度等仅采用主成线性及范围、检测线、准确度等仅采用主成分进行替代研究，并未真实反映方法对需分进行替代研究，并未真实反映方法对需检测杂质的可行性。检测杂质的可行性。国际通行要求国际通行要求 对特定杂质均采用杂质对照品进行分析方法对特定杂质均采用杂质对照品进行分析方法的验证。的验证。主要差距主要差距 定性与溯源、杂质对照品、方法验证。定性与溯源、杂质对照品、方法验证。314.4.强强化化对对原原辅辅料料
19、3.2.P.2.1处方组成处方组成3.2.P.2.1.1原料药原料药 提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型晶型、溶解度、溶解度、粒度分布等）。粒度分布等）。3.2.P.2.1.2辅料辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。处方中的作用分析辅料的
20、哪些性质会影响制剂特性。而原格式仅要求提供原辅料的证明文件与质检报告，淡化而原格式仅要求提供原辅料的证明文件与质检报告，淡化了制剂厂负责全面质控的责任。了制剂厂负责全面质控的责任。32举举例：例：晶晶型型研研S.1.3 列出所有晶型列出所有晶型S.2.2说明制备出何种晶型说明制备出何种晶型S.3.1对晶型所作的研究工作及结果。列出所有晶型，并将拟对晶型所作的研究工作及结果。列出所有晶型，并将拟用晶型的综述放入用晶型的综述放入S.1.3中中S.4.1在标准中对晶型定性或定量控制在标准中对晶型定性或定量控制S.4.批分析结果批分析结果S.4.5在标准起草说明中，详述晶型控制的依据在标准起草说明中，
21、详述晶型控制的依据P.2.1.1及及P.2.23对晶型的分析方法进行验证对晶型的分析方法进行验证S.4.4.3明确晶型对原料药及制剂的影响明确晶型对原料药及制剂的影响P.5.1如需对晶型进行控制，则应在此处列明如需对晶型进行控制，则应在此处列明P.5.6如需要，对晶型的控制标准进行评价如需要，对晶型的控制标准进行评价33345.5.引引入入了了国国外外 3.2.P.5.1质量标准质量标准 意义：更全面地了解产品的变化趋势，在从意义：更全面地了解产品的变化趋势，在从严控制放行标准的基础上，更好的保证产严控制放行标准的基础上，更好的保证产品在有效期内的质量。品在有效期内的质量。356.6.包包材材
22、相相 3.2.P.2.4包装材料和容器包装材料和容器 3.2.P.2.5相容性相容性 3.2.P.7稳定性稳定性 相容性：主要指药品与包装材料相互作用、吸附、相容性：主要指药品与包装材料相互作用、吸附、包装材料中化学物质的迁移。按照目的和研究内包装材料中化学物质的迁移。按照目的和研究内容的不同可将相容性试验分为提取物研究、相互容的不同可将相容性试验分为提取物研究、相互作用研究（含迁移研究和作用研究（含迁移研究和/或吸附研究），以及与或吸附研究），以及与之相关的安全性研究。之相关的安全性研究。36包包材材相相容容性性137包包材材相相容容性性2以下情况应进行药包材与药品的相容性试验：以下情况应进
23、行药包材与药品的相容性试验：药包材用于新产品时；药包材用于新产品时；药包材、药物发生变更时（配方、原料、生产工药包材、药物发生变更时（配方、原料、生产工艺等）；艺等）；药物的给药途径增加或改变时；药物的给药途径增加或改变时；在药物有效期内，有现象表明药物的性能发生变在药物有效期内，有现象表明药物的性能发生变化时；化时；经长期使用，发现药包材对待定药物产生不良后经长期使用，发现药包材对待定药物产生不良后果时。果时。387.7.对对照照 强化申报单位对对照品的研究强化申报单位对对照品的研究 含量测定对照品含量测定对照品 杂质对照品杂质对照品 对照品对照品 vs 标准品标准品39 药品注册管理办法药
24、品注册管理办法：第一百四十条第一百四十条 中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药中国药品生物制品鉴定所负责标定国家药 品标准物质。品标准物质。第五十六条第五十六条 申请人在申请新药生产时，应同时向中国申请人在申请新药生产时，应同时向中国 药品生药品生物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。物制品检定所报送制备标准品的原材料及有关标准物质的研究资料。附件附件2，申报资料，申报资料11：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来：提供的标准品或对照品应另附资料，说明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据。现状现状 对照品对照品(标
25、准品标准品)的应用前置于中检索的制备和标定的应用前置于中检索的制备和标定 研发者对标准物质的技术要求了解不多研发者对标准物质的技术要求了解不多 未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面未反映出标准物质信息、标准物质使用不当、研究信息不全面 。408.8.稳稳定定 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.P.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案上市后稳定性承诺和稳定性方案 应承诺对上市后生产的前三批产品进行长应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性
26、考察，如有一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。异常情况应及时通知管理当局。提供后续的稳定性研究方案。提供后续的稳定性研究方案。41注注意意 格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保无相关信息或研究资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明留，可在项下注明“无相关研究内容无相关研究内容”或或“不适不适用用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）参见附件（注明申报资料中的页码）”。42 CTD格式的申报资
27、料为提高我国的药品研格式的申报资料为提高我国的药品研发水平、申报资料与国际接轨提供了良好发水平、申报资料与国际接轨提供了良好的展示平台。的展示平台。CTD格式对药品研发、注册申报的指导更格式对药品研发、注册申报的指导更为具体，进一步提高了申报资料的规范性。为具体，进一步提高了申报资料的规范性。CTD格式的申报资料固化了全面质量控制格式的申报资料固化了全面质量控制的理念。的理念。43四、四、对对审审 构筑药品审评新的技术平台：构筑药品审评新的技术平台：保证审评决策的质量保证审评决策的质量 提升研发逻辑与审评逻辑的科学性提升研发逻辑与审评逻辑的科学性 提高审评决策的效率提高审评决策的效率 医药产业
28、发展战略：药品审评着眼于推动在仿医药产业发展战略：药品审评着眼于推动在仿制中创新，以快速、规模化生产、与原研药品相制中创新，以快速、规模化生产、与原研药品相同的、具有临床价值为目标的、非专利药的国产同的、具有临床价值为目标的、非专利药的国产化。化。44五、五、CTD是落实全面、系统的药品质量控制理是落实全面、系统的药品质量控制理念的现实选择念的现实选择 CTD是一种格式要求，但隐含了相应的技是一种格式要求，但隐含了相应的技术要求术要求 CTD的全面实施需要申请人和监管部门合的全面实施需要申请人和监管部门合作推动作推动 我国药品监管法规体系、技术支撑体系尚我国药品监管法规体系、技术支撑体系尚不够
29、健全，需要稳步推进不够健全，需要稳步推进45谢谢，谢谢，休息会儿吧！休息会儿吧！46第二部分第二部分CTDCTD中原料药生产工艺及中原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读特性鉴定资料要求解读47主主要要一、前言一、前言二、原料药生产工艺资料要求解读二、原料药生产工艺资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读三、特性鉴定资料要求解读四、结语四、结语48一、一、区别：申报资料格式不同区别：申报资料格式不同共同点：申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致共同点：申报资料内容和技术要求一致，审评技术标准一致u 生产信息：生产过程控制药品质量理念的具体体现生产信息：生产过程控制药品质量理念的具体体现u 特性
30、鉴定：杂质谱分析特性鉴定：杂质谱分析49原料药质量控制体系原料药质量控制体系物料控制物料控制包材控制包材控制生产过程控制生产过程控制终产品终产品控制控制中间体控制中间体控制过程控制过程控制环境控制环境控制工艺参数工艺参数前言前言50 生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分生产过程控制是原料药质量控制体系的重要组成部分 CTD格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求，强调格式细化了生产工艺部分申报资料的提交要求，强调 了对生产工艺过程的有效控制了对生产工艺过程的有效控制 CTD格式明确了原料药申报资料中应包含杂质谱分析的重要格式明确了原料药申报资料中应包含杂质谱分析的重要内容内容 有利于
31、研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思有利于研究者和审评者理清药品质量控制体系的逻辑思路路 有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的药品质量控制理念制理念前言前言513.2.S.2 生产信息生产信息3.2.S.2.1 生产商生产商3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制3.2.S.2.3 物料控制物料控制3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制3.2.S.2.5 工艺验证和评价工艺验证和评价3.2.S.2.6 生产工艺的开发生产工艺的开发523.2.S.2.1 生产商生产商内容：原料药生产商的信息以及生产
32、场所的信息内容：原料药生产商的信息以及生产场所的信息关注：关注：生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生生产场所与生产许可证上的地址要一致，并与生产现场检查的地址一致产现场检查的地址一致 地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址地址系生产活动的实施场所，而非公司总部地址 如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料如关键起始原料为外购，必要时，将对起始原料生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生生产商进行延伸检查，需明确外购起始原料的生产商地址产商地址3.2.S.2 生产信息生产信息533.2.S.2.2 生产工艺和过程控制生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程）工艺流
33、程图：按合成步骤提供工艺流程图图（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数及技术参数（4）批量范围：说明大生产的拟定批量范围）批量范围：说明大生产的拟定批量范围前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息54（1）工艺流程图（）工艺流程图（Flow chart）应包括如下信息：应包括如下信息：起始原料、中间体、终产品的化学名称或起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式、分子式和分子量，如代号、化学结构式、分子式和分子量，如有立体化学结构，应标明立体构型有立体化学结构，
34、应标明立体构型 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、pH等）等）各关键步骤，过程控制点各关键步骤，过程控制点3.2.S.2 生产信息生产信息55（2）工艺描述）工艺描述 以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、以注册批为代表，列明各反应物料的投料量、工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关工艺参数及收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标键工艺参数以及中间体的质控指标关注：关注：工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产
35、工艺规程和批生产记录的样艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致稿一致 工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的工艺描述应准确，详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品生产过程，并制得符合标准的产品前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息56举例：举例：某药物生产需经过某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下：步反应，工艺描述如下：步骤步骤1：*的烃基化反应（或的烃基化反应（或*的制备）的制备）前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息57举例（续）举例（续）500L的反应釜（重要设备需说明材质和型号）
36、的反应釜（重要设备需说明材质和型号）中加入中加入200L二氯甲烷，搅拌条件下加入二氯甲烷，搅拌条件下加入75kg的的SM1和和60L的溴乙酸叔丁酯，再加入的溴乙酸叔丁酯，再加入1kg的的ZnCl2，5060条件下搅拌反应条件下搅拌反应23h，锚式搅，锚式搅拌浆，转速拌浆，转速200rpm；HPLC法检测反应终点，法检测反应终点，当起始原料当起始原料SM1的剩余量小于的剩余量小于1%时视为反应时视为反应完全。反映完毕，反应液在完全。反映完毕，反应液在90条件下浓缩，条件下浓缩，冷却析晶，得到冷却析晶，得到90kg中间体中间体1，收率范围为，收率范围为*%*%。经检验，中间体。经检验，中间体1质量
37、符合其内质量符合其内控标准后，用于下步反应。控标准后，用于下步反应。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息58（2）工艺描述（续）工艺描述（续）返工（返工（Reprocessing）工艺过程中对不符合质量标准的中间体工艺过程中对不符合质量标准的中间体/终产终产物采用相同的生产工艺进行的重复操作。物采用相同的生产工艺进行的重复操作。关注：关注：如大部分批次均需返工，则应将其列入标准如大部分批次均需返工，则应将其列入标准生产工艺。生产工艺。如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并如将未反应的物料重新引入生产工艺步骤并重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中重复化学反应，则需先进行仔细评估以确保中间
38、体、终产物的质量不受可能形成的副产物和间体、终产物的质量不受可能形成的副产物和反应过度产物的负面影响。反应过度产物的负面影响。注意概念：注意概念：Reprocessing vs Reworking前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息59（2）工艺描述（续）工艺描述（续）返工操作应在申报资料总予以描述返工操作应在申报资料总予以描述例如：例如：*终产品精制终产品精制12遍，使之符合放行标准。遍，使之符合放行标准。*重复精馏工序，使中间体重复精馏工序，使中间体2符合其内控标准。符合其内控标准。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息60（3）生产设备）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术
39、参数列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致息一致（4）批量范围）批量范围 说明大生产的拟定批量范围说明大生产的拟定批量范围关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距例如：某药物注册批量为例如：某药物注册批量为50kg,商业化生产每批商业化生产每批次的拟定批量范围为次的拟定批量范围为30kg150kg。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息613.2.S.2.3 物料控制物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用
40、到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤明所使用的步骤 明确标准（项目、检测方法和限度）明确标准（项目、检测方法和限度）提供必要的方法学验证资料提供必要的方法学验证资料物料控制信息表物料控制信息表 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息623.2.S.2.3 物料控制（续）物料控制（续）起始原料（起始原料（SM）GMP监管的起点监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性。艺稳定性。终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。后续反
41、应的投料比例不符，副产物增加，收后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低。率降低。反应异常，甚至无法进行，如：反应异常，甚至无法进行，如：-催化毒物的存在使催化剂中毒催化毒物的存在使催化剂中毒 -水分含量高使格式试剂不能正常反应水分含量高使格式试剂不能正常反应 -前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息63起始原料（续）起始原料（续）建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质量控制起始原料的质量控制项目的针对性项目的针对性-起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳起始原料中的杂质可
42、能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目质控制项目-手性起始原料，需设置光学纯度控制项目手性起始原料，需设置光学纯度控制项目-对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制严格控制-前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息64起始原料（续）起始原料（续）起始原料的质控标准起始原料的质控标准限度的合理性限度的合理性 三批三批SM的含量实测结果皆是在的含量实测结果皆是在98%以上，标以上，标准限度定位准限度定位95%，依据不充分。，依据不充分。某某SM中含有中含有10%的杂质的杂质A，研究结
43、果显示其，研究结果显示其存在对后续反应无影响，终产品中无杂质存在对后续反应无影响，终产品中无杂质A及及其他其他0.1%的杂质存在，的杂质存在，SM标准中杂质标准中杂质A的限的限度定为度定为10%。关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响关注：起始原料中杂质的去向及对终产品的影响前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息65起始原料（续）起始原料（续）从从SM到终产品，如果申报的工艺步骤较到终产品，如果申报的工艺步骤较短、短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申的结构复杂，监管机构可能要求申请人请人:固定固定SM的来源，提供其生产工艺和过程控的来源，提供其生产工艺和过程控制制结合其生产工艺制定针对
44、性的质控标准，结合其生产工艺制定针对性的质控标准，提供方法学验证资料，以及检验报告，重提供方法学验证资料，以及检验报告，重点关注杂质的情况点关注杂质的情况提供对提供对SM生产商的审计报告，并对生产厂生产商的审计报告，并对生产厂进行延伸检查进行延伸检查 前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息663.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 关键（关键（Critical）：为保证药品符合要求而）：为保证药品符合要求而确立的必须被控制在预先确定的标准范围确立的必须被控制在预先确定的标准范围之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或之内的工艺步骤、工艺条件、试验要求或其他有关的参数或项
45、目。其他有关的参数或项目。ICH Q7A 关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量关键步骤及关键工艺参数对种产品的质量有重要影响，关键工艺参数微小的改变即有重要影响，关键工艺参数微小的改变即可对后续工艺和产品质量产生明显影响。可对后续工艺和产品质量产生明显影响。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息673.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制关键步骤和中间体的控制 关键步骤：关键步骤：在在3.2.S.2.2生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺和过程控制中需提供全部生产工艺（关键生产工艺（关键/非关键），本模块重点阐述非关键），本模块重点阐述关键工艺步骤。关键工艺步骤。判出所有关键步骤（包括终
46、产品的精制、纯判出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。化工艺步骤等）及其工艺参数的控制范围。提供确定关键步骤提供确定关键步骤/关键工艺参数控制范围的关键工艺参数控制范围的依据。依据。关键步骤关键步骤/关键工艺参数控制范围的确定应在关键工艺参数控制范围的确定应在3.2.S.2.6生产工艺开发阶段获取信息。生产工艺开发阶段获取信息。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息68关键步骤的界定关键步骤的界定（1）依据经验）依据经验尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能尖顶型反应：对环境、条件要求苛刻，可能为关键步骤，需重点考察其工艺参数、规为关键步骤，需重点考察其工
47、艺参数、规模放大对参数的影响。模放大对参数的影响。例如：付例如：付-克反应、格氏反应需严格控制环境、克反应、格氏反应需严格控制环境、设备、试剂的干燥情况。设备、试剂的干燥情况。前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息69关键步骤的界定（续）关键步骤的界定（续）（2）依据前期（小试）依据前期（小试/中试）研究的结果中试）研究的结果 水解步骤：水解步骤：pH值、水解温度、水解时间对重均值、水解温度、水解时间对重均分子量有重大影响分子量有重大影响羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、羟乙基化步骤：投料比、反应时间对提取度、C2/C6比值有直接影响比值有直接影响关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为
48、关键关键步骤界定：水解步骤和羟乙基化步骤为关键步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制步骤，需对以上步骤和以上参数严格控制前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息淀粉 水解 水解产物 羟乙基化 羟乙基淀粉70关键步骤的界定（续）关键步骤的界定（续）（3）依据惯例）依据惯例 越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影越靠近终产品的步骤，对原料药质量的影响越大响越大 终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响终产品的精制、纯化工艺步骤：直接影响原料药的有关物质、原料药的有关物质、残留溶剂残留溶剂、晶型、溶、晶型、溶剂化物等剂化物等 粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料粉碎步骤：粉碎模式、粉碎时间等对原料药粒度控制
49、的影响药粒度控制的影响前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息713.2.S.2.4关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制 中间体控制：中间体控制：列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、列出分离中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠及时纠偏：保证生产过程的一致性，及时纠正过程中出现的各种偏差。正过程中出现的各种偏差。质控前移：保证终产品的质量一致性，有利质控前移：保证终产品的质量一致性，有利于精制等后处理操作于精制等后处理操作 关注：各中间体中的杂质溯源和杂质去向！关注：各中间体
50、中的杂质溯源和杂质去向！前言前言3.2.S.2 生产信息生产信息723.2.S.2.4关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制 评价要点评价要点 关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数关键步骤是否已界定，是否提供了支持性数据，关键步骤的界定是否合理。据，关键步骤的界定是否合理。是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质是否制定了各中间体、粗品的质控标准，质控标准是否合适。控标准是否合适。所有关键的操作参数、过程检测、中间体所有关键的操作参数、过程检测、中间体 及粗品的质量。及粗品的质量。关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验关键步骤的控制是否与相关批（例如工艺验证批等）的批生产记录一致。证批等）的
