1、大连理工药物化学第二章中枢神经系统用药Introduction又称强安定药，抗精神分裂症药。用于控制又称强安定药，抗精神分裂症药。用于控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状而又不影响兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状而又不影响意识清醒。意识清醒。世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）估计，全球人口精神分）估计，全球人口精神分裂症的终生患病率约为裂症的终生患病率约为1 1。据测算，我国精神分裂症患者已经超过据测算，我国精神分裂症患者已经超过16001600万。万。其病因是脑内多巴胺其病因是脑内多巴胺(dopamine(dopamine，DA)DA)神经神经系统功能亢进，使脑内系统功能亢进，使脑内多巴胺过
2、量多巴胺过量所致。所致。精神分裂症患者和正常人的大脑在结构和精神分裂症患者和正常人的大脑在结构和功能上都存在可测量的差异，如灰质显著功能上都存在可测量的差异，如灰质显著减少、脑室增大、神经学异常、认知功能减少、脑室增大、神经学异常、认知功能损害和司职自我分析的大脑额叶前部功能损害和司职自我分析的大脑额叶前部功能低下等。低下等。HOHONH2Dopamine(DA)pathogenesis Classification of Antipsychotics按作用机制分按作用机制分：经典抗精神病药物经典抗精神病药物DA DA 受体阻断剂受体阻断剂有锥体外系副反应。有锥体外系副反应。代表药代表药氯丙嗪
3、氯丙嗪非经典抗精神病药物非经典抗精神病药物作用部位非作用部位非DADA受体受体较少锥体外系副反应较少锥体外系副反应代表药代表药氯氮平氯氮平NSClN吩吩噻噻嗪嗪类类NHNNNCl二二苯苯并并氮氮卓卓类类Classification of Antipsychotics按化学结构分按化学结构分吩噻嗪类吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类噻吨类（硫杂蒽类）二苯氮卓类二苯氮卓类丁酰苯类丁酰苯类取代苯甲酰胺类取代苯甲酰胺类三环类三环类NSClN吩吩噻噻嗪嗪类类NHNNNCl二二苯苯并并氮氮卓卓类类SRX噻噻吨吨类类OFNOHCl舍曲林Sertraline注射液中可加入抗氧剂防止变色：对氢醌，连二亚硫酸钠、亚硫酸钠，
4、维生素C等。MAO:催化单胺类介质代谢氧化ThioxanthenesProposed causes of depression include psychological,psycho-social,hereditary,evolutionary and biological factors.可做成癸酸脂长效前药。N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐4 Synthesis of Chlorpromazineclothiapine2位取代基和10位侧链是结构改造的位置。氯丙嗪(Chlorpromazine)Typically,patients are tre
5、ated with antidepressant medication and,in many cases,also receive psychotherapy or counseling,although the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):Fluoxetine(氟西汀)二者药理活性相当，t1/2=30h；临床用于精神分
6、裂症和躁狂症6 Structural ModificationMAO-AI：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。()-N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺1.1.吩噻嗪类：吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 Chlorpromazine HydrochlorideChlorpromazine Hydrochloride结构和命名结构和命名NSClNHCl.N N，N-N-二甲基二甲基-2-2-氯氯-10-10H H-吩噻嗪吩噻嗪-10-10-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐2-chloro-N，N-Dimethyl-10H-ph
7、enothazine-10-propanamine hydrochloride1.1 Discovery&development1950s,1950s,从抗组胺药从抗组胺药发展而来，成为第一发展而来，成为第一个用于临床的抗精神病药物个用于临床的抗精神病药物NSNSClN引入氯原子，镇静作用引入氯原子，镇静作用 增加侧链碳原子数，镇静作用增加侧链碳原子数，镇静作用，抗，抗组胺作用组胺作用 mechanism and clinic application与与多巴胺受体多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体结合，阻断多巴胺与受体作用，作用，临床用于精神分裂症和躁狂症临床用于精神分裂症和躁狂症亦用于镇吐、强
8、化麻醉及人工冬眠等亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 有锥体外系副反应和光化毒反应有锥体外系副反应和光化毒反应锥体外系副反应锥体外系副反应表现为震颤、麻痹、呼吸吞表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。咽困难、静坐不能，动作怪异等。1.2 Physical&Chemical Properties显显碱性碱性，pKa=9.3pKa=9.3。可与酸成盐。可与酸成盐。易氧化：易氧化：吩噻嗪母核易被吩噻嗪母核易被氧化氧化，在空气或日光中放置可，在空气或日光中放置可变为红色变为红色(醌式产物）。醌式产物）。注射液中可加入注射液中可加入抗氧剂抗氧剂防止变色：对氢醌，连防止变色：对氢醌，连二亚硫
9、酸钠、亚硫酸钠，维生素二亚硫酸钠、亚硫酸钠，维生素C C等。等。鉴别：遇硝酸形成醌式结构而显红色。鉴别：遇硝酸形成醌式结构而显红色。NSClNNSClRhv日日光光NSR+Cl.蛋白质过过敏敏反反应应NSClRNSClRH2ONSClRO在强烈日光下部分病人易产生严重的在强烈日光下部分病人易产生严重的光化毒副光化毒副反应反应，为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏为分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应反应1.3 Metabolism吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，尿中存在吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，尿中存在2020多种代谢物。多种代谢物。NSClNNSClOOHNHSClHOONSOONHSClO
10、NSONSClHOONSNClNSClHONSClHO3SONSClONHNOHNH2侧链去侧链去N-甲基甲基侧链的氧化侧链的氧化苯核羟化苯核羟化硫原子氧化硫原子氧化1.4 Synthesis of ChlorpromazineClNH2+ClCOOHCu,150oCUllman ReactionNHClCOOHFe,200oCNHClPH5-6S,I2,170oCNHClSClNNaOH,NSClN（1）（2）（3）（4）1.5 SAR of Chlorpromazine优势构象优势构象：侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，与：侧链倾斜于有氯取代的苯环方向，与多巴胺的构象能部分重合。多巴胺的构象能
11、部分重合。顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。2 2位若无取代基则无抗精神病作用位若无取代基则无抗精神病作用2 2位取代基和位取代基和1010位侧链位侧链是结构改造的位置。是结构改造的位置。SAR of Chlorpromazine 2-position and N-containing side chain are the positions for structural modification.1.6 Structural ModificationNSRRNSNRR=Cl:PerphenazineR=CF3:FluphenazineNOHPerphen
12、azine 奋乃静奋乃静Fluphenazine 氟奋乃静氟奋乃静侧链的末端醇羟基与长链脂肪酸（庚酸或侧链的末端醇羟基与长链脂肪酸（庚酸或癸酸）成脂，可制成长效癸酸）成脂，可制成长效前药前药。.-SCH310453216789123SNCH2CH2CH2R2R1NameR2R1氯丙嗪氯丙嗪(Chlorpromazine)-N(CH3)2-Cl乙酰丙嗪乙酰丙嗪(Acetylpromazine)-N(CH3)2-COCH3三氟丙嗪三氟丙嗪(Triflupromazine)-N(CH3)2-CF3奋乃静奋乃静(Perphenazine)-Cl氟奋乃静氟奋乃静(Fluphenazine)-CF3三氟拉
13、嗪三氟拉嗪(Trifluoperazine)-CF3硫乙拉嗪硫乙拉嗪(Thiethylperazine)-SC2H5甲硫达嗪甲硫达嗪(Thioridazine)NNCH2CH2OHNNCH3NCH3NNCH3NNCH2CH2OH氯丙嗪指数氯丙嗪指数13.69.837.27.8R1=CF3ClCOCH3HOH其他同类药物其他同类药物Structural Modification:Isosteres SNCl氯 普 噻 吨(泰 尔 登，Chlorprothixene，Tardan)NSRRSRXChlorprothixene 氯普噻吨氯普噻吨NRDibenzoazepine(Antidepress
14、ant)ThioxanthenesBioisosteres：生物电子等排体生物电子等排体电子等排体电子等排体 IsosteresIsosteres are atoms,molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physiochemical properties;生物电子等排体生物电子等排体 BioisosterismBioisosteres are the groups with the same number of valence electrons,similar physio-chemi
15、cal properties and biological properties.Bioisosteres are also called Non-Classical Isosteres Textbook P488pathogenesis临床应用：适用于内源性抑郁症、反应性抑郁症和更年期抑郁症，小儿遗尿.Proposed causes of depression include psychological,psycho-social,hereditary,evolutionary and biological factors.7万人自杀死亡,200万人自杀未遂。产生硫醚毒性代谢产物，可引起粒细
16、胞缺乏症三氟拉嗪(Trifluoperazine)抑郁症的发病机制尚未完全明确。氯丙嗪(Chlorpromazine)3-（10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylamine hydrochloridePerphenazine 奋乃静Fluphenazine 氟奋乃静Other categories增加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用Typically,patients are treated with antidepressant medication and,in many cases,also receive psyc
17、hotherapy or counseling,although the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.睡眠紊乱;食欲紊乱;性功能减退;精力丧失;晨重夜轻;非特异性躯体症状;顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。Risperidone 利培酮Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):Fluoxetine(氟西汀)NRIs（三环类抗抑郁药）Classification of Antipsychotics其
18、病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所致。4亿人患抑郁症，预计到2020年将成为危害人类健康的第二大病症。2、Thioxanthenes 噻吨类（硫杂蒽类）噻吨类（硫杂蒽类）蒽(anthracene)SCXRHSCXHR顺式(Z)反式(E)抗精神病抗精神病:ZE；抗组胺作用：；抗组胺作用：EZSCHXR123456789具有与氯丙嗪相似的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。氯普噻吨氯普噻吨(泰尔登泰尔登)NSClN
19、3.Butyrophenones(丁酰苯类丁酰苯类)氟哌啶醇氟哌啶醇 (Haloperidol)NOFOHCl1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮4-4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-butan-1-one Application of Haloperidol第一个用于临床的丁酰苯类抗精神病药物。第一个用于临床的丁酰苯类抗精神病药物。由镇痛药哌替啶结构发展而来。由镇痛药哌替啶结构发展而来。属属典型抗精神病药物典型抗精神病药物，与氯丙嗪作用相似。锥体外，与氯丙嗪作用相似
20、。锥体外系副反应多。系副反应多。可做成可做成癸酸脂长效前药癸酸脂长效前药。NCOOC2H5NOFOHClPethidine 哌替啶哌替啶Haloperidol4.Dibenzodiazepine二苯并二氮类二苯并二氮类Clozapine 氯氮平氯氮平 NHNNNCl氯 氮 平（clozapine）124568108-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b,e-1,4-二氮杂卓8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepine 二苯并二氮类二苯并二氮类NNCH3R1NXR21234567891011 非典型
21、抗精神病药物，其作用机制是拮抗非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-5-羟色胺羟色胺（5-HT5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。）受体，锥体外系副反应较轻。主要代表药物有主要代表药物有氯氮平氯氮平。X=NH 二苯并二氮类X=O 二苯并氧氮类X=S 二苯并硫氮杂类Application of Clozapine阻断多巴胺受体的作用弱，有拮抗肾上腺素阻断多巴胺受体的作用弱，有拮抗肾上腺素-受体、受体、N-N-胆碱受体、组胺受体和胆碱受体、组胺受体和5-5-羟色胺羟色胺（5-HT)5-HT)受体作用受体作用用于治疗多种类型精神分裂症。用于治疗多种类型精神分裂症。锥体外系副反应及迟发性运动障碍等副
22、作用锥体外系副反应及迟发性运动障碍等副作用轻。轻。产生硫醚毒性代谢产物，可引起粒细胞缺乏产生硫醚毒性代谢产物，可引起粒细胞缺乏症症ClS2 Physical&Chemical PropertiesApplication of Haloperidol4%of people with major depression commit suicide,and up to 60%of people who commit suicide had depression or another mood disorder.吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，尿中存在20多种代谢物。吩噻嗪母核易被氧化，在空气或日光中放
23、置可变为红色(醌式产物）。增加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用临床用于精神分裂症和躁狂症电子等排体 Isosteres锥体外系副反应表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsClassification of Antipsychotics侧链的末端醇羟基与长链脂肪酸（庚酸或癸酸）成脂，可制成长效前药。由镇痛药哌替啶结构发展而来。N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepineClovoxa
24、mine(氯伏沙明)R=Cl氯丙嗪(Chlorpromazine)与多巴胺受体结合，阻断多巴胺与受体作用，8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b,e-1,4-二氮杂卓4 Synthesis of Chlorpromazine29构效关系构效关系集中在集中在2 2，5 5，8 8位位 的的 取代取代得到一系列常用得到一系列常用 药物药物 852NNNXR1R2R以氯、溴、甲基、氢等基团取代，保留中枢神经抑制剂的非典型性质。以电子O、S等排体取代，为抗精神病药。以氯、溴、甲基、氢等基团取代，具有典型抗精神病药抗多巴胺能活性。NHNNNS奥氮平（olanzapine）噻唑Thiazo
25、le RingAnalog of Clozapine 31clozapine结构改造后的药物结构改造后的药物名称取代基XRR1R2氯氮平clozapine 洛沙平loxapine 阿莫沙平amoxapine 氯噻平clothiapineRisperidone 利培酮Atypical antipsychotics第四节 抗抑郁药 AntidepressantIntroduction抑郁症抑郁症(depression)(depression)是一种常见的情感和精神是一种常见的情感和精神障碍性疾病障碍性疾病,表现为情绪异常低落，并有强烈自表现为情绪异常低落，并有强烈自杀倾向。杀倾向。WHO WHO
26、估计估计全球全球3.43.4亿人患抑郁症，预计到亿人患抑郁症，预计到20202020年将年将成为危害人类健康的第二大病症。成为危害人类健康的第二大病症。据据20032003年国内年国内有关资料报道有关资料报道,我国至少有我国至少有3600 3600 万抑郁症患者万抑郁症患者,其中仅有其中仅有5%5%的重度患者接受了相关治疗。的重度患者接受了相关治疗。据卫生部据卫生部20032003年的死亡数据分析年的死亡数据分析,我国每年至少我国每年至少有有28.728.7万人自杀死亡万人自杀死亡,200,200万人自杀未遂。自杀万人自杀未遂。自杀是我国人群中第是我国人群中第5 5位死因位死因,是是15153
27、434岁人群的第岁人群的第1 1位死因位死因MAO-AI：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮according to drug mechanism:N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐抑郁症的发病机制尚未完全明确。1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮增加侧链碳原子数，镇静作用，抗组胺作用顺式构像，是抗精神病活性的结构特征。生物利用度100%，半衰期70h.焦虑;自责自罪;精神病性症状;认知症状,自杀观念和行为;精神运动性迟滞或激越;自知力;其病因是脑内多巴胺(dopamine，DA)神经系统功能亢进，使脑内多巴胺过量所致。pathogene
28、sis亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等Proposed causes of depression include psychological,psycho-social,hereditary,evolutionary and biological factors.吩噻嗪母核易被氧化，在空气或日光中放置可变为红色(醌式产物）。MAO-B：与DA的代谢有关Isosteres are atoms,molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physiochemical properties;锥体外系副
29、反应及迟发性运动障碍等副作用轻。生成葡萄糖醛酸结合物从尿排除。具有与氯丙嗪相似的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁的焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。核心症状核心症状:-情绪低落、持续疲乏、内在动力缺乏、兴趣丧失情绪低落、持续疲乏、内在动力缺乏、兴趣丧失.心理学症状心理学症状:焦虑焦虑;自责自罪自责自罪;精神病性症状精神病性症状;认知症状认知症状,自杀观自杀观念和行为念和行为;精神运动性迟滞或激越精神运动性迟滞或激越;自知力自知力;躯体症状群躯体症状群睡眠紊乱睡眠紊乱;食欲紊乱食欲紊乱;
30、性功能减退性功能减退;精力丧失精力丧失;晨重晨重夜轻夜轻;非特异性躯体症状非特异性躯体症状;抑郁症的临床表现抑郁症的临床表现Causes of depression抑郁症的发病机制尚未完全明确。目前研究认为抑郁症的发病机制尚未完全明确。目前研究认为,与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发的脑内与遗传、心理、神经内分泌等因素诱发的脑内去去甲肾上腺素甲肾上腺素（NENE）、）、5-5-羟色胺羟色胺（5-HT)5-HT)的浓度降的浓度降低有关。低有关。20%NE20%NE缺乏，缺乏，20%5-HT20%5-HT缺乏，缺乏，60%60%原因不明。原因不明。NH2HOHOOHNHONH2HExtensive
31、 reading:Major depression is a mental disorder characterized by episodes of all-encompassing low mood accompanied by low self-esteem and loss of interest or pleasure in normally enjoyable activities.In the United States,around 3.4%of people with major depression commit suicide,and up to 60%of people
32、 who commit suicide had depression or another mood disorder.The most common time of onset is between the ages of 20 and 30 years,with a later peak between 30 and 40 years.Typically,patients are treated with antidepressant medication and,in many cases,also receive psychotherapy or counseling,although
33、 the effectiveness of medication for mild or moderate cases is questionable.A minority are treated with electro-convulsive therapy.Proposed causes of depression include psychological,psycho-social,hereditary,evolutionary and biological factors.Classification of antidepressant according to drug mecha
34、nism:Norepinephrine reuptake inhibitors(NRIs)去甲肾上腺素重摄取抑制剂去甲肾上腺素重摄取抑制剂:Imipramine(丙咪嗪丙咪嗪)Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性选择性5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):Fluoxetine(氟西汀氟西汀)Monoamine oxidase inhibitors(MAOIs):单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶抑制剂:Isoniazid(异烟肼）异烟肼）Other categories丙咪嗪 ImipramineNNMeMeImipramine
35、145691011NSClNChlorpromazineNRIs结构与化学名结构与化学名N N，N-N-二甲基二甲基-10-10，11-11-二氢二氢-5-5H H-二苯并二苯并bb，ff氮杂卓氮杂卓-5-5-丙胺盐酸盐丙胺盐酸盐3-3-（1010，11-Dihydro-511-Dihydro-5H H-dibenezb-dibenezb，fazepine-5-ylfazepine-5-yl）propyldimethylamine propyldimethylamine hydrochloride hydrochloride NNHClImipramine41发现过程：发现过程：鉴别反应鉴别反
36、应：加硝酸显深蓝色，可与氯丙嗪：加硝酸显深蓝色，可与氯丙嗪区分区分作用机制作用机制：去甲肾上腺素重摄取抑制剂，：去甲肾上腺素重摄取抑制剂，是三环类抗抑郁药的代表。是三环类抗抑郁药的代表。临床应用临床应用：适用于内源性抑郁症、反应性：适用于内源性抑郁症、反应性抑郁症和更年期抑郁症，小儿遗尿抑郁症和更年期抑郁症，小儿遗尿.NNHClImipramine代谢代谢：在肝脏中生成具活性的：在肝脏中生成具活性的去甲去甲DesipraminesynthesisCH3NO2CH3ONaHCOOC2H5NO2O2NFe/HClNH2H2NNHLiNH2ClNNNIntroductionaccording to
37、drug mechanism:亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等Classification of Antipsychotics锥体外系副反应表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。据卫生部2003年的死亡数据分析,我国每年至少有28.Selective 5-serotonin reuptake inhibitors选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs):Fluoxetine(氟西汀)Isosteres are atoms,molecules and ions with identical outer shells of electrons and similar physio
38、chemical properties;Fluvoxamine(氟伏沙明)R=CF3X=NH 二苯并二氮类2-position and N-containing side chain are the positions for structural modification.可做成癸酸脂长效前药。据2003年国内有关资料报道,我国至少有3600 万抑郁症患者,其中仅有5%的重度患者接受了相关治疗。用于抗抑郁，疗效与三环类相当，较少抗M胆碱受体副作用和心脏毒性。NRIs（三环类抗抑郁药）焦虑;自责自罪;精神病性症状;认知症状,自杀观念和行为;精神运动性迟滞或激越;自知力;Atypical ant
39、ipsychotics()-N-methyl-3-phenyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxy propan-1-aminepathogenesis吩噻嗪类药物代谢产物极其复杂，尿中存在20多种代谢物。Tricyclic AntidepressantsNNClNNNNNOH丙丙咪咪嗪嗪氯氯米米帕帕明明奥奥吡吡哌哌醇醇NN曲曲米米帕帕明明NNH地地昔昔帕帕明明NNH普普罗罗替替林林ON多多赛赛平平N阿阿米米替替林林SN度度硫硫平平SSRIsOHNFFFHCl.()-N-甲基-3-苯基-3-(4-三氟甲基苯氧基)丙胺()-N-methyl-3-phenyl-3-4-(tr
40、ifluoromethyl)phenoxy propan-1-amine 百忧解！S S体活性强体活性强临床用外消旋体临床用外消旋体选择性的选择性的5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂（SSRISSRI），可提高，可提高突触间隙中突触间隙中5-HT5-HT的浓度，从而改善病人情绪。的浓度，从而改善病人情绪。用于抗抑郁，疗效与三环类相当，较少抗用于抗抑郁，疗效与三环类相当，较少抗M M胆碱受胆碱受体副作用和心脏毒性。体副作用和心脏毒性。生物利用度生物利用度100%100%，半衰期，半衰期70h.70h.OHNFFFHCl.OHNFFFHCl.48代谢代谢 肝脏中代谢，肾脏中消除；肝脏中代
41、谢，肾脏中消除；二者药理活性相当，二者药理活性相当，t t1/21/2=30h=30h；都是临床上常用；都是临床上常用抗抑郁药物。抗抑郁药物。Other SSRIsRONONH2ClClHN舍曲林SertralineClovoxamine(氯伏沙明)R=ClFluvoxamine(氟伏沙明)R=CF3OHNFFFHCl.5-HT5-HT和和NENE重摄取双重抑制剂重摄取双重抑制剂SNRISNRINOHO文拉法辛文拉法辛(vanlafaxine)二者药理活性相当，t1/2=30h；1-(4-氟苯基)-4-4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮8-chloro-11-(4-methyl
42、-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepine第三节抗精神失常药 Antipsychotic DrugsN，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐8-chloro-11-(4-methyl-1-piperazinyl)-5H-dibenzob,e-1,4-diazepineR1=CF3ClCOCH3HOH4 Synthesis of Chlorpromazine核心症状:-情绪低落、持续疲乏、内在动力缺乏、兴趣丧失.又称强安定药，抗精神分裂症药。Extensive reading:Major depressionMAO:催化单胺类介质代谢氧
43、化抑郁症的发病机制尚未完全明确。产生硫醚毒性代谢产物，可引起粒细胞缺乏症Bioisosteres are also called Non-Classical Isosteres7万人自杀死亡,200万人自杀未遂。Proposed causes of depression include psychological,psycho-social,hereditary,evolutionary and biological factors.舍曲林Sertraline临床用于精神分裂症和躁狂症Introduction2-position and N-containing side chain are
44、the positions for structural modification.3.Monoamine oxidase inhibitorsMAOIMAO:MAO:催化单胺类介质代谢氧化催化单胺类介质代谢氧化MAO-AMAO-A：与：与5-HT5-HT、NENE的代谢有关的代谢有关MAO-BMAO-B：与：与DADA的代谢有关的代谢有关非选择性非选择性MAOIMAOI肼类：异烟肼，苯乙肼肼类：异烟肼，苯乙肼严重毒副作用：高压危象，肝脏和心脏毒性严重毒副作用：高压危象，肝脏和心脏毒性选择性选择性MAOIMAOIMAO-AIMAO-AI：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮：用于抑郁症，吗氯贝胺，托洛沙酮MAO-BIMAO-BI：用于帕金森症，司来吉兰：用于帕金森症，司来吉兰
