1、从内分泌药物作用机制看晚期乳腺癌内分泌治疗策略1 今年10月8日上午欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会晚期乳腺癌专场，报道了FALCON研究。该研究为一项全球范围的期随机、双盲、多中心临床试验，头对头地比较了氟维司群500 mg与阿那曲唑用于绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌一线内分泌治疗的疗效和安全性，从从FALCONFALCON研究说起研究说起2 该研究纳入462例经病理学证实的雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者，入组患者既往均未接受过内分泌治疗，但允许患者接受一线化疗。主要研究终点为无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、客观缓解率（OR
2、R）、缓解持续时间（DoR）、临床获益率（CBR）、临床获益持续时间（DoCB）、患者生活质量和安全性等。3结果显示：中位随访25个月后，与阿那曲唑治疗组相比，氟维司群能够显著改善患者PFS（图1），16.6个月对13.8个月，风险比（HR）为0.797（95%置信区间为0.6370.999），P=0.0486。次要研究终点中，氟维司群一线治疗的客观缓解率（ORR）达到46.1%，临床获益率（CBR）达到78.3%。而在中位随访25个月时，总生存事件仍不充足，目前成熟度仅为31%。4 接受氟维司群和阿那曲唑的两组患者PFS曲线5亚组分析中无内脏转移患者接受不同治疗后PFS曲线6 安全性分析结果
3、显示，氟维司群和阿那曲唑内分泌治疗对患者生活质量的影响基本无差异，最常见的不良反应为关节痛和潮热。研究结果证实，对于既往未接受内分泌治疗对于既往未接受内分泌治疗的绝经后激素受体阳性的局晚期或转移性乳腺癌的绝经后激素受体阳性的局晚期或转移性乳腺癌，氟维司群一线内分泌治疗较阿那曲唑具有更强，氟维司群一线内分泌治疗较阿那曲唑具有更强的疗效。的疗效。7 雌激素、雄激素1977年 FDA批准他莫昔芬上市 1981年 第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特用于治疗BC 1984年 甲地孕酮用于治疗BC 1990年 戈舍瑞林（诺雷得）用于治疗晚期BC 1995年 非类固醇类芳香化酶抑制剂阿那曲唑 上市 2000年 固
4、醇类芳香化酶依西美坦上市2002年 FDA批准氟维司群用于治疗转移性BC 需要指出，乳腺癌患者卵巢切除是最早的乳腺癌内分泌治疗。BCBC内分泌药物治疗历史内分泌药物治疗历史8雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录9 雌激素受体是细胞内的一种糖蛋白，它对雌激素具有特殊的亲和力，它能选择性结合雌激素而形成一大分子蛋白，即雌激素受体蛋白。雌激素受体是什么？雌激素受体是什么？10雌激素受体结构及作用机理通过磷酸化调节E2-已调节(构象改变)在雌激素反应部位与DNA相互作用AF1LBDAF2ER结构1.CK Osborne et al.British Journal of
5、 Cancer(2004)90(Suppl 1),S2S62.Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.配体结合域配体结合域(ligand binding domain,LBD)非配体依赖的的转录激活区非配体依赖的的转录激活区(ligand independent activation function 1,AF-1)依赖配体的转录激活区依赖配体的转录激活区(ligand dependent activation function 2,AF-2)ERAF2AF1E雌二醇Co-activ
6、ator 2ERE AF1EEAF2AF2AF1共活化因子共活化因子1RNA-Poly I转录转录Co-Repressor 2Co-Repressor 1AF1EEAF2AF2AF1HSP90雌激素受体结构及作用机理1.CK Osborne et al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2S62.Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.热休克蛋白(heat shock protein,HSP)雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用
7、机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录131、抑制雌激素的形成绝经前的患者：通过GnRH激动剂下调LHRH受体，从而抑制卵巢分泌雌激素。绝经后的患者：通过芳香化酶抑制剂（灭活剂、抑制剂）来抑制雄激素通过芳香化转化为雌激素，从而降低雌激素水平。内分泌药物的作用机制内分泌药物的作用机制142、抑制雌激素受体。针对雌激素受体：主要有他莫西芬（1977年FDA批准ABC）为代表的雌激素受体调节剂和氟维司群为代表的雌激素受体下调剂。15内分泌治疗原则EEREREEREREEE雌激素ET绝经前:GnRH 激动剂激动剂(+/-AI)绝经后:芳香化酶抑制剂SERM他莫昔芬SERD氟维司群1.CK Osborne e
8、t al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2S62.Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015.ERAF2AF1他莫昔芬TAF1AF2AF2AF1TTERE AF1AF2AF2AF1共活化因子1RNA-Poly I协同抑制因子 1TT转录改变ERAF2AF1氟维司群FAF1AF2FAF1AF2FAF1AF2FERE RNA-Poly IAF1AF2F选择性 ER 调节剂 vs 下调剂(SERD)ER基因转录拮抗作用激动作用部分激动/
9、拮抗作用Anthony Howell et al.CANCER 2000;89(4):817-825芳香化酶抑制剂阻断雄激素转换成雌激素并不直接作用于雌激素或雌激素受体EEREREEREREEE雌激素ET绝经前SERM他莫昔芬SERD氟维司群绝经后F.Lumachi et al.Curr Med Chem.2011;18(4):513-22CK Osborne et al.British Journal of Cancer(2004)90(Suppl 1),S2 S618雌激素受体结构及作用机理内分泌药物作用机制晚期乳腺癌内分泌治疗策略目录191、起效慢2、有效者疗效持久3、毒副反应小，治疗安
10、全，患者生活质量高4、内分泌药物一旦耐药，若无危急情况。可换另一种内分泌药物序贯进行乳腺癌内分泌治疗特点乳腺癌内分泌治疗特点20ER+转移性乳腺癌治疗策略内分泌治疗化疗ER+转移性乳腺癌-无/局限的内脏转移-进展缓慢-DFI长-危及生命的内脏转移-进展迅速-DFI短-难治性-快速进展一线二线三线应答应答一线二线三线AI他莫昔芬氟维司群500mgAIMA氟维司群500mg他莫昔芬他莫昔芬现在的MBC内分泌治疗通过磷酸化的配体非依赖性活化AF1LBDAF2ERAI耐药：ER配体结合区（LBD）突变，导致ER不依赖于雌激素而激活，对AI产生耐药共调节蛋白变化LBD的突变原发早期转移性乳腺癌 晚期转移
11、性乳腺癌ESR1-突变率ESR1-突变导致持续激活ER-SERD 比AI 或 SERM更加敏感Robinson,DR et al.Nature 2013;Jeselsohn et al,CCR 2014雌激素受体（ESR1）AI互换：NSAI失败后，换用SAI的临床获益率仅30%无疾病进展时间约3.2-3.7个月EFECT研究SOFEA研究对阿那曲唑或来曲唑耐药依西美坦(AI)能有效否？TTP 3.7个月个月TTP 3.4个月个月依西美坦单药组ORR仅0.4%Chia S,et al.J Clin Oncol 2008;26:1664-1670.Johnston SRD,et al.Lance
12、t Oncol 2013;14:98998.Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EX
13、E:2.8个月Log rank P 值=1.4 x 10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted from Johnston S.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP生长因子生长因子雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬配体非依赖性转录配体非依赖性转录ERMMPmTOR：
14、ER-信号通路及细胞信号网络Ligand-dependent TranscriptionEREREERER靶基因靶基因PI3-KAktMEKMAPKSOSRASRAFP90RSKPPPPEREGFR/HER2IGFRProliferation Cell SurvivalInvasionPPPPPmTORAdapted from Johnston S.CCR.2005;11:889S-899S.PPPP配体非依赖性配体非依赖性转录转录ERMMP-协同上调其他受体协同上调其他受体-?如果构成下游激活效应如果构成下游激活效应-集合点集合点-阻断阻断PI3K/mTOR 通路通路活化活化ER-信号通路及
15、细胞信号网络 生长因子生长因子 雌激素雌激素/他莫昔芬他莫昔芬0依维莫司+依西美坦(E/N=202/485)安慰剂+依西美坦(E/N=157/239)依维莫司458398294212144108755134188330 安慰剂2391771097036261614943100时间(周)处危险患者数：01261824303648604254726678HR=0.43(95%CI:0.350.54)EVE+EXE:6.9个月PBO+EXE:2.8个月Log rank P 值=1.4 x 10-1580604020100事件发生率(%)BOLEMO2主要研究终点Jos Baselga et al.N
16、 Engl J Med 2012;366:520-9BOLERO-2:不良事件主要毒性:口腔炎,腹泻,皮疹,肺炎,疲乏PFS亚组分析：依维莫司联合治疗组在既往接受过治疗的次数越多，获益越大EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.亚组No.HR(95%CI)依维莫司更好安慰剂更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否11821738
17、9532122705861381196053061862325231840.10.3 0.51.010.0作者推荐依维莫司联合依西美坦用于无病间期短（内分泌不再敏感）的患者Jos Baselga et al.N Engl J Med 2012;366:520-928内分泌治疗原则主要是通过阻断雌激素与雌激素受体结合或降解雌激素，或直接靶向雌激素受体，从而达到抑制肿瘤生长和增殖的目的即使ER阳性的乳腺癌，对内分泌治疗的反应也有所不同。AI辅助治疗后，晚期更换为SAI疗效不佳内分泌治疗耐药是目前临床亟待解决的问题。由于内分泌药物的增多和病人的不同需求，各种组合会越来越多。总结和结论 29谢谢谢谢30
