1、侵袭性真菌感染药侵袭性真菌感染药物的选择物的选择Dr.YM Li 重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会前前 言言Dr.YM LiICU中的IFI：为什么重要?病情危重复杂病情危重复杂 侵入性监测与治疗手段应用侵入性监测与治疗手段应用 广谱抗生素广泛应用广谱抗生素广泛应用 合并疾病：糖尿病合并疾病：糖尿病 COPD 肿瘤肿瘤 etc.类固醇类固醇/免疫抑制剂免疫抑制剂 器官移植的广泛开展器官移植的广泛开展 肿瘤放肿瘤放/化疗、化疗、HIV感染致免疫功能低下感染致免疫功能低下 ICU诊治水平提升，重症患者生存与诊治水平
2、提升，重症患者生存与ICU时间时间中华医学会重症医学分会中华医学会重症医学分会重症重症IFI感染诊治指南感染诊治指南2007Dr.YM Li内内 容容 ICU真菌感染的流行病学特征真菌感染的流行病学特征 及早诊断：临床预测与诊断手段及早诊断：临床预测与诊断手段 如何选择合理的治疗策略如何选择合理的治疗策略 正确选择安全有效药物正确选择安全有效药物Dr.YM LiICU真菌感染的流行病学特征Dr.YM LiHilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917美国医院血流感染的调查美国医院血流感染的调查（1995-
3、2002，24,179 pts）-49所医院的所医院的SCOPE研究研究Dr.YM Li美国的念珠菌菌血症美国的念珠菌菌血症医院获得性血行感染的第四位（医院获得性血行感染的第四位（9%）BSI:血行感染血行感染Wenzel RP.C.I.D 2004Dr.YM LiICU念珠菌血症占重要的地位 ICU患者中念珠菌血症总的发病率：2-5 在ICU血培养阳性患者中占10%是血流感染的第四位原因是血流感染的第四位原因 CoNS,S.金葡菌，肠球菌，念珠菌 ICU粗死亡率：47%第二位，仅在铜绿假单胞菌之后1Eggimann et al.Lancet Infect Dis 2003;3:685-702
4、2Wisplinghof et al.Clin Infect Dis 2004;39:30917(SCOPE program:49 US hospitals(1995-2002)Dr.YM Li总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升总体人群中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiology of candidemia in intensive care units.International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.Dr.YM LiICU中念珠菌感染人数在逐年上升中念珠菌感染人数在逐年上升Epidemiolog
5、y of candidemia in intensive care units.International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.Dr.YM LiICU念珠菌血症的病原学念珠菌血症的病原学International Journal of Antimicrobial Agents 2008,32(Suppl.2):S87S91.念珠菌血症菌株分布情况念珠菌血症菌株分布情况 -新近文献新近文献1.Horn DL,et al.Clin Infect Dis 2009;48:1695.2.Leroy O,et a
6、l.Crit Care Med 2009;37:1612.3.Holley A,et al.Int J Antimicrob Agents 2009;33:554e.Dr.YM Li中国中国ICU检出真菌的菌种种类检出真菌的菌种种类李晓玉等，临床肺科杂志李晓玉等，临床肺科杂志2005;10(3):318-319;严倩等，中国急救医学严倩等，中国急救医学2004;24(12):917;鲍康身等，临床肺鲍康身等，临床肺科杂志科杂志2007;12(11):1184-1185;汪复等汪复等.中国感染与化疗杂志中国感染与化疗杂志.2007;7(1):14-18.123深部真菌感染的诊断采取标本深部真菌感
7、染的诊断采取标本,如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一如血、痰、尿、粪、引流液、深静脉留置针等真菌涂片或培养阳性，以及来自同一部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。部位标本培养出同一菌株。密闭腔标本如脑脊液、血液、腹水等一次培养出真菌即可诊断。80008000例例 白色念珠菌白色念珠菌 光滑念珠菌光滑念珠菌 热带念珠菌热带念珠菌 其它念珠菌其它念珠菌 其它酵母其它酵母 47604760例例 12641264例例 11071107例例 552552例例 317317例例 59.559.5 15.815.8 13.813
8、.8 6.96.9 4%4%4Dr.YM LiICU念珠菌分离的部位念珠菌分离的部位Impact of invasive fungal infection on outcomes of severe sepsis:a multicenter matched cohort study in critically ill surgical patients.Critical Care 2008,12:R5(doi:10.1186/cc6766)Dr.YM LiInvasive AspergillusIA 既往极少报道于：具有免疫活性的患者 轻度免疫抑制的患者 -酗酒 -慢性肝病 -糖尿病 -COP
9、DDr.YM LiICU中曲霉菌感染发生率差异较大WouterMeersseman,et al.Clinical Infectious Diseases 2007;45:20516Dr.YM LiDr.YM Li2004-2005年GIRD/ICU检出真菌病原分布Dr.YM LiICU患者患者IFI的流行病学情况的流行病学情况 重要病原菌：念珠菌和曲霉菌重要病原菌：念珠菌和曲霉菌 白色念珠菌白色念珠菌vs.vs.非白色念珠菌非白色念珠菌 ICUICU患者侵袭性曲霉感染有上升趋势患者侵袭性曲霉感染有上升趋势 引起血液系统恶性肿瘤引起血液系统恶性肿瘤IFIIFI最常见的致病真菌包括最常见的致病真菌
10、包括曲霉菌菌属和白色念珠菌曲霉菌菌属和白色念珠菌 引起引起IPFIIPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、常见的真菌主要是念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、接合菌隐球菌属、接合菌(主要指毛霉主要指毛霉)和肺孢子菌等和肺孢子菌等 非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌非白色念珠菌感染的病死率高于白色念珠菌 侵袭性曲霉菌感染病死率高侵袭性曲霉菌感染病死率高Dr.YM Li临床预测与诊断临床预测与诊断 临床危险因素预测 实验室诊断方法Dr.YM Li临床风险的指标:高危患者能被预测吗?非选择的非选择的ICUICU患者患者:念珠菌血症的发病率念珠菌血症的发病率 2-3/10002-3/1000 风险的差异
11、性风险的差异性 ICUICU患者中常见的风险因素患者中常见的风险因素 中心静脉置管中心静脉置管 胃肠穿孔胃肠穿孔 腹部手术腹部手术 胰腺炎胰腺炎 烧伤烧伤 糖尿病糖尿病 延长的机械通气延长的机械通气 ICUICU住院期延长住院期延长 疾病严重程度增加疾病严重程度增加 接受广谱抗生素治疗接受广谱抗生素治疗 接受胃肠外营养接受胃肠外营养 皮质类固醇激素和其他皮质类固醇激素和其他免疫抑制剂免疫抑制剂 血液透析血液透析Eggimann et al.Lancet Infect Dis 2003;3:685-702Ostrosky-Zeichner&Pappas Crit Care Med 2006;34
12、:857-63Dr.YM LiICU侵袭性念珠菌感染的危险因素侵袭性念珠菌感染的危险因素中性粒细胞减少中性粒细胞减少癌症化疗癌症化疗使用广谱抗生素使用广谱抗生素念珠菌属定植念珠菌属定植血液透析或肾衰竭血液透析或肾衰竭使用中心静脉导管使用中心静脉导管胃肠外营养胃肠外营养严重疾病严重疾病机械通气机械通气手术手术年龄年龄B.P.Guery,et al.Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients:Part I.Epidemiology an
13、d diagnosis.Intensive Care Med(2009)35:5562Dr.YM Li“在选择初始治疗时也应考虑念珠菌血症的危险因素。”Risk factors for candidemia should also be considered when choosing initial therapy.Dellinger RP et al.Crit Care Med 2008;36:296-327Dr.YM Li住院时间是住院时间是ICUICU真菌感染的主要危险因素真菌感染的主要危险因素 Pelz R et al.Ann Surg 2001;233:542感染率感染率天天对照组
14、对照组抗真菌治疗组抗真菌治疗组7 天天Dr.YM Li 1655 pts,来自西班牙70个 外科-内科ICU 住院时间7d 年龄 18 yrsEur J Clin Microbiol Infect Dis(2009)28:233242Dr.YM LiLeon C,et al.Crit Care Med.2006;34:730-737.多元分析：多元分析：证证明有侵明有侵袭袭性真菌感染的性真菌感染的1669名成年患者的名成年患者的风险风险因素因素外科手术、全胃肠外营养、外科手术、全胃肠外营养、严重败血症、念严重败血症、念珠菌定植是真菌感染的危险因素珠菌定植是真菌感染的危险因素念珠菌评分（cand
15、ida score）应用研究(2006-2007)前瞻性队列研究1107例（非粒缺，入住ICU6天）36个内、外科ICU 每周培养（气道分泌物、咽、胃肠道、尿液）834例定植58例感染念珠菌评分念珠菌评分33，念珠菌感染，念珠菌感染2.3%2.3%(95%CI 1.06-3.54)(95%CI 1.06-3.54)定植发生感染的定植发生感染的RR=6.83(95%CI RR=6.83(95%CI 3.81-12.45)3.81-12.45)敏感性为敏感性为77.6%77.6%特异性为特异性为66.2%66.2%阴性预测值阴性预测值97.7%97.7%Leon et al.Crit Care M
16、ed 2009;37:1624-1633.念珠菌评分与定植指数的比较Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.定植与感染的病死率比较a:P0.01Leon et al.Crit Care Med 2009;37:1624-1633.Dr.YM LiICUICU患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件患者发生侵袭性念珠菌感染的预测条件Ostrosky-Zeichner L et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007;26:271-6 必备条件必备条件 入住入住ICU已已4天天 +主要条件主要条件中心静脉插管中心静脉插
17、管(1-3天天)应用广谱抗菌应用广谱抗菌药物药物机械通气机械通气48h结果结果6所医院共所医院共597例例ICU患者患者敏感性敏感性50%特异性特异性83%阴性预测值阴性预测值97%+次要条件次要条件（至少符合以下（至少符合以下1条）条）入住入住ICU前前7天内有天内有 胰腺炎胰腺炎 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂入住入住ICU1-4天内实行天内实行 全胃肠外营养全胃肠外营养 透析透析 外科大手术外科大手术Ostrosky-Zeicher et al.EJCMD 2009;26:271-276ICU高危人群评估（BAMSG研究）-改良版Dr.YM Li Australia pros
18、pective nationwide surveillance 2001.082004.07 37个ICU 183例 ICU获得性真菌血症Candida albicans 111(62%),C.glabrata 32(17.9%),C.parapsilosis 14(7.8%),C.tropicalis 10 (5.6%),C.krusei 7(3.9%),C.dubliniensis 2(1.1%),unidentified Candida spp 2(1.1%),混合：Candida spp.(C.albicans/C.glabrata C.glabrata/unidentified Ca
19、ndida spp.);CCM 2008；36：2034-39Dr.YM Li危险因素分析Dr.YM Li危险因素的多元回归分析痰培养曲霉菌的阳性预测值差异很大差异很大(15-77%)根据宿主的高危因素根据宿主的高危因素 异基因骨髓移植异基因骨髓移植 60%白血病白血病+粒细胞缺乏粒细胞缺乏 70%-80%实体器官移植实体器官移植 20%-60%HIV/AIDS 14%-20%糖皮质激素的应用糖皮质激素的应用 20%Perfect et al,Clin Infect Dis 2001;33:1824Yu et al,Am J Med 1986;81:249Horvath and Dummer,
20、Am J Med 1996;100:171曲霉菌评分(aspergillus score)260位患者位患者404次培养为烟曲霉次培养为烟曲霉31(12%)确诊为侵袭性曲霉病患者中确诊为侵袭性曲霉病患者中90(22.3%)培养阳性培养阳性1次次 6%2次次 18%3次次 38%曲霉菌评分曲霉菌评分 1-2 10%3-4 40%5 70%评分评分标准标准 积分积分创伤性操作创伤性操作 1培养阳性培养阳性 2次次 1白血病白血病 2糖皮质激素糖皮质激素 2粒细胞缺乏粒细胞缺乏 5Bouza et al,J Clin Microbiol 2005;43:2075Dr.YM Li实验室诊断技术实验室诊
21、断技术Dr.YM Li侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难侵袭性念珠菌病的诊断仍然困难 无特异的临床特征无特异的临床特征 影像学表现：免疫功能低下、粒缺影像学表现：免疫功能低下、粒缺/ICU？应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术应用显微镜和培养液的传统分子生物学技术:不敏感不敏感:只有只有10-20%的能出现血液培养阳性的能出现血液培养阳性 反馈时间长反馈时间长:从血培养物的采集到阳性结果出来从血培养物的采集到阳性结果出来(中位时间大约中位时间大约35个个小时）小时）阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果阳性结果出现到菌种种鉴定或药敏结果(至少至少24-48个小时个小时)其他深层组织样本常常难以获得其他
22、深层组织样本常常难以获得Dr.YM Li血清学检查血清学检查 Galactomannan（GM）test 半乳甘露聚糖半乳甘露聚糖 曲霉细胞壁上一种抗原曲霉细胞壁上一种抗原 IAIA活动时释放入血活动时释放入血 可以从血清、脑脊、胸水、可以从血清、脑脊、胸水、BALFBALF检测到检测到 I 0.5 I 0.5 抗原阴性抗原阴性G-testG-test1-3-1-3-D-D-葡聚糖检测葡聚糖检测 存在于念珠菌、曲霉等的存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活细胞壁中，能特异性激活G G因子，从而激活鲎试验，因子，从而激活鲎试验，此过程称为此过程称为G G试验。试验。应用范围：曲霉菌、念珠应
23、用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌足分支菌 隐球菌、毛霉菌除外隐球菌、毛霉菌除外Dr.YM LiGM测定在测定在IA诊断中的应用诊断中的应用荟萃分析荟萃分析 1996-2005 年年:27项研究项研究 galactomannan assay，折点：，折点：0.5确诊患者中：确诊患者中：敏感性：敏感性：0.71(95%CI,0.680.74)特异性：特异性：0.89(95%CI,0.880.90 结论：在免疫抑制患者中结论：在免疫抑制患者中GM测定测定 具有好的临床应用价值具有好的临床应用价值所有研究中没有专门针对所有研究中没有专门针对ICU患者的测定患者的
24、测定Clinical Infectious Diseases 2006;42:141727Dr.YM Li实验室诊断技术实验室诊断技术:(1:(13)-3)-D-D-葡聚糖葡聚糖 报道的敏感性:60-100%;特异性:70-90%Obayashi et al.Lancet 1995;345:17-20;Odabasi et al.Clin Infect Dis 2004;39:199-205;Ostrosky-Zeichner et al.Clin Infect Dis 2005;41:654-9;Senn et al.Clin Infect Dis 2008;46:878-85 在存在细菌感
25、染的危重患者中假阳性率 56-73%Digby et al.Clin Diag Lab Immunol 2003;10:882-5;Pickering et al.J Clin Microbiol 2005;43:5957-62 其他的葡聚糖来源(如 血液透析 和其他的纤维素膜,手术纱布等)Dr.YM LiPCR 发现念珠菌的 DNA 或者RNA:直接从临床的样品中 从阳性血培养物中 检测低限:100-101 cfu/mL 实验感染的人和动物:与培养相比，其敏感性增加，阳性结果出现早 方法学标准化需要:样品选择 DNA提取 选择目标 扩增方法 检测技术Yeo&Wong Clin Microbi
26、ol Rev 2002;15:465-84;Chen et al.Med Mycol 2002;40:333-57;Ellepola&Morrison J Microbiol 2005Dr.YM Li ICU 157 pts 527份标本Stage 1 145 pts 515份标本 7.6%proven invasive Candida infection,4.1%developed probable infection 88.3%unlikely infectionStage 2 12 pts proven infection 12份标本 RT-PCRDr.YM Li结 果Conclusio
27、ns.These data suggest that the described assays perform well in this population for enhancing the diagnosis of candidemia.The extent to which they may affect clinical outcomes,prescribing practice,and cost-effectivenessof care remains to be ascertained.Dr.YM LiDr.YM Li47 Dr.YM LiDr.YM Li48注：图中的曲线为典型
28、的实验注：图中的曲线为典型的实验 5：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡：乳酒念珠菌、近平滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血萄牙念珠菌、黑曲霉、烟曲霉、土曲霉、黄曲霉、大肠杆菌、阴沟杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌杆菌、铜绿假单孢杆菌、克雷伯杆菌 1：白色念珠菌：白色念珠菌2：光滑念珠菌：光滑念珠菌 3：热带念珠菌：热带念珠菌 4：克柔念珠菌：克柔念珠菌 Dr.YM LiDr.YM Li49 从左往右依次是：从左往右依次是：5108 CFU/ml、5107 CFU/ml、5106 CFU/ml、5105 CF
29、U/ml、5104 CFU/ml、5103 CFU/ml Dr.YM Li危险因素危险因素预测规则预测规则新的诊断手段新的诊断手段抗原抗原-抗体检测抗体检测,PCR+临床表现临床表现影像学资料影像学资料Dr.YM LiICUICU侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染(IFI)(IFI)的诊断的诊断重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南p重症患者IFI的诊断分3个级别确诊临床诊断拟诊pIFI的诊断组成危险（宿主）因素临床特征微生物学检查组织病理学诊断的“金标准”节选自节选自重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华内科杂志中华内科杂志-
30、2007-2007年年4646卷卷1111期期 -960-966-960-966页页Dr.YM Li一项宿一项宿主因素主因素一项主要或一项主要或两项次要临两项次要临床特征床特征一项微生一项微生物学标准物学标准Dr.YM Li抗真菌治疗原则抗真菌治疗原则 由于真菌感染的复杂性，目前提倡分层治疗 预防预防：一般预防与靶向预防：一般预防与靶向预防 对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。经验性治疗：针对的是拟诊经验性治疗：针对的是拟诊IFIIFI的患者的患者 抢先治疗抢先治疗：针对的是临床诊断IFI的患者 目标性治疗目标性治疗：针对的是确诊IFI的患者 节选自节选自重症患者侵袭性真菌感
31、染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南中华内科杂志中华内科杂志-2007-2007年年4646卷卷1111期期 -960-966-960-966页页Dr.YM LiICU-经验性治疗 针对的是拟诊针对的是拟诊的患者的患者 争论多、难掌握、很重要争论多、难掌握、很重要 ICUICU患者一旦感染患者一旦感染IFIIFI，则病情的危重度和高死亡率使得，则病情的危重度和高死亡率使得经验治疗的地位极为重要经验治疗的地位极为重要 高危高危,临床表现临床表现,但没有真菌感染证据但没有真菌感染证据存在高危因素的病人在进入危险期时开始存在高危因素的病人在进入危险期时开始 -长时间、严重的粒缺长时间
32、、严重的粒缺 -持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效 但但3-7d3-7d后再发热后再发热 -侵袭性真菌感染不能被排除侵袭性真菌感染不能被排除推荐意见推荐意见5：对于拟诊对于拟诊IFI的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（的重症患者，应进行经验性抗真菌治疗。（E级）级）Dr.YM Li经验性治疗经验性治疗 在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低 氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像 有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即可有较大的变化，应
33、高度考虑真菌的感染，开始即可 选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因要积极寻找病因 注意免疫功能变化注意免疫功能变化 监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、特别是 肠功能肠功能 就目前国内的情况来看：就目前国内的情况来看：正确的早期经验性治疗是降低正确的早期经验性治疗是降低IFIIFI死亡率的关键死亡率的关键Dr.YM Li经验性治疗的可能好处：经验性治疗的可能好处：降低死亡率降低死亡率 缩短住院时间，降低再次感染机率缩短住院时间，降低再次感染机率 平衡预后改善和耐药性平衡预后改善和耐药性Dr.YM L
34、i230 pts 51%male;4个医学中心队列研究年龄(岁,SD)5617基础疾病：非手术162 pts（70%）CVC 193 pts（84%）糖尿病68 pts（30%）肿瘤54 pts（24%）Dr.YM Li早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后早期治疗极大改善念珠菌血症患者预后GareyKW et al.Clin Infect Dis 2006;43:25-31.队列研究结果队列研究结果(n=230)住院死亡率独立风险因素的多元模型住院死亡率独立风险因素的多元模型开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低开始抗真菌治疗时间越早，念珠菌菌血症患者死亡率越低4个中心回顾性队列分析
35、个中心回顾性队列分析230例白色念珠菌感染患者例白色念珠菌感染患者Dr.YM Li早期经验性治疗可显著缩短机械通早期经验性治疗可显著缩短机械通气时间和气时间和ICUICU住院时间住院时间 Matthew Morrell,et al.Delaying the Empiric Treatment of Candida Bloodstream Infection until Positive Blood Culture Results Are Obtained:a Potential Risk Factor for Hospital Mortality.ANTIMICROBIAL AGENTS AN
36、D CHEMOTHERAPY,2005,49:36403645.P0.05P0.05Dr.YM Li 1999-20041999-2004年；年；199199例住院患者例住院患者 队列研究队列研究 Blood/CSF Blood/CSF 培养培养 （+）资料完整）资料完整 平均年龄：平均年龄：58.6(IQR 40.458.6(IQR 40.473.1)73.1)儿童：儿童：29(15%);29(15%);早产儿：早产儿：11(6%)11(6%)M/F 103/96 M/F 103/96 平均住院天数平均住院天数(LOS)(LOS)：32 d(IQR 1632 d(IQR 1660).60).
37、基础病：基础病：CRF，stroke,heart disease，COPD,diabetes mellitus,rheumatoid arthritiDr.YM Li结果 病原：白色念珠菌：103(52%)光滑假丝：44(22%)经验治疗：64(32%)(留取标本培养后到阳性结果报告前）合理经验治疗：51(26%).结果：粗死亡率明显降低 14/51(27%)vs.68/148(46%);RR=0.60(95%CI 0.370.96);P=0.02 药物：氟康唑 二性B/二性B脂质体 卡泊芬净Dr.YM Li结果-2Conclusions:Adequate empirical therapy
38、is used in a minority of patients with invasive Candida spp.infections but is associated with improved survival.Dr.YM LiJacobs et al.CCM 2003;31:1938-46早期感染性休克患者（早期感染性休克患者（N=71）分成）分成抗真菌治疗组抗真菌治疗组 vs 安慰剂组安慰剂组P=1.13肺部感染肺部感染n=37P=0.009腹腔感染腹腔感染n=34对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?Fluconazole improves survival in septic
39、shock:A randomizeddouble-blind prospective studylog rank statistic 6.96,degrees of freedom 1,p=.0083.Conclusions:The development of organ failure and mortality inseptic shock was significantly reduced by fluconazole given intravenously.Dr.YM Li经验治疗经验治疗预防治疗预防治疗BSAC CID 1994是是 Edwards CID 1997 数据数据Vin
40、cent ICM 1998SDD?Rex CID 2000 是，但有争议是，但有争议Buchner EJCMID 2002是是在高风险患者在高风险患者Denning Lancet ID 2003 Pappas CID 2004是是,确定人群确定人群SFAR/SPILF/SRLF 2004是，但有争议是，但有争议 指征指征指南指南对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗对重症患者使用经验性抗真菌治疗吗?美国感染协会：念珠菌病治疗指南(2009版)Pappas PG,et al.Clin Infect Dis 2009;48:503-535.Dr.YM Li2007重症患者侵袭性真菌感染诊重症患者侵袭性真
41、菌感染诊断和治疗指南指出：断和治疗指南指出：中华医学会重症医学分会，中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南20072007版。版。Dr.YM LiEggimann&Pittet Lancet Infectious Diseases 2003存在危险因素吗存在危险因素吗?是否有酵母菌定植是否有酵母菌定植(念珠菌属念珠菌属)?OUIYES经验治疗经验治疗血流动力学不稳定或者败血症血流动力学不稳定或者败血症OUI是是高危组高危组否否 NON 预防治疗预防治疗YES积极寻找定植菌积极寻找定植菌(2x/周周)血培养血培养(2点点)伤口伤口/切口切
42、口 痰液痰液导管置入点导管置入点会阴部会阴部/小便小便 口咽部口咽部YES 否否 是是是是是是依据预测规律进行分层分析依据预测规律进行分层分析Dr.YM LiICU抗真菌治疗的药物选择抗真菌治疗的药物选择Dr.YM LiICU抗真菌经验治疗的药物选择抗真菌经验治疗的药物选择Dr.YM Li70白色念珠菌白色念珠菌热带念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌近平滑念珠菌克鲁氏念珠菌克鲁氏念珠菌光滑念珠菌光滑念珠菌新型隐球菌新型隐球菌 荚膜组织胞浆菌荚膜组织胞浆菌 皮炎芽生菌皮炎芽生菌 粗球芽生菌粗球芽生菌 巴西副球孢子菌巴西副球孢子菌 肺炎肺囊虫肺炎肺囊虫曲霉菌属曲霉菌属毛霉菌属毛霉菌属根霉菌属根霉菌属镰刀
43、菌属镰刀菌属各种药物抗菌谱比较各种药物抗菌谱比较真菌真菌 两性霉素两性霉素b 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 拉夫康唑拉夫康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 阿尼芬净阿尼芬净氟康唑在念珠菌变迁中的作用Abi-Said D et al.Clin Infect Dis.1997;24:11221128.Odds RatioP Value6.513.10.00060.01Infection by C albicansInfection by C tropicalis没有应用氟康唑预防没有应用氟康唑预防Odds RatioP Value5.127.10.000
44、196h,APACHE II 16;发热发热4d;广谱抗菌药物和广谱抗菌药物和CVC 1d;a:尿尿(N=3),腹水腹水(N=1),导管导管(N=1);不明原因不明原因(N=1)b:尿尿(N=5),腹水腹水(N=3),血液血液(N=2);引流液引流液(N=1)Schuster MG,et al.Ann Intern Med 2008;149:83-90.IDSA-Guidelines 2008:Summary of recommendations-empiric therapy 氟康唑的微生物学失败率高于两性霉素BGafter-Gvili A,Vidal L,et al.Mayo Clin P
45、roc.2008 Sep;83(9):1011-21.*P96h,APACHE 16ICU96h,APACHE 16；发热；发热4d4d；广谱抗菌药物和；广谱抗菌药物和CVC1dCVC1da:a:尿（尿（N=3N=3），腹水（），腹水（N=1N=1），导管（），导管（N=1N=1）；不明原因（）；不明原因（N=1N=1）b:b:尿（尿（N=5N=5），腹水（），腹水（N=3N=3），血液（），血液（N=2N=2），），引流液（引流液（N=2N=2）氟康唑在氟康唑在ICUICU的经验性治疗的经验性治疗ICUICU高危患者的随机对照研究高危患者的随机对照研究Schuster MG,et al.An
46、n Intern Med 2008;149:83-90.经验性氟康唑治疗不能改善ICU患者IFI的综合临床结局指标伊曲康唑作为IFI经验性治疗的选择吴绍熙吴绍熙,郭宁如郭宁如.浅谈侵袭性真菌感染浅谈侵袭性真菌感染.中国真菌学杂志中国真菌学杂志,20072007年年1010月第月第2 2卷第卷第5 5期期.方强方强.重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索重症监护病房侵袭性真菌感染早期经验性治疗探索.中华内科杂志中华内科杂志,20082008年年1111月第月第2828卷第卷第1111期期.重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南重症患者侵袭性真菌感染的诊断与治疗指南（20072007）.西班
47、牙3378株酵母菌和丝状真菌体外活性研究Cuenca-Estrella M,et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy,March 2006 50:917-921.伊曲康唑对伊曲康唑对念珠菌及新型隐球菌念珠菌及新型隐球菌具有优异的抗菌活性具有优异的抗菌活性伊曲康唑对伊曲康唑对曲霉菌曲霉菌具有优异的抗菌活性具有优异的抗菌活性国际性研究结果显示伊曲康唑治疗成人/儿童念珠菌感染疗效显著1.O Tuil,Y Cohen.Critical Care 2003,7(Suppl 2):P131(DOI 10.1186/cc 2020).2.Mondal RK,Si
48、nghi SC,et al.Pediatr Crit Care Med.2004 Nov;5(6):561-5.给药方法给药方法1 1 伊曲康唑：伊曲康唑：200mg iv bid200mg iv bid*d1,2 d1,2200mg qd 200mg qd*5d5d（无法口服或不能耐受口服者再用（无法口服或不能耐受口服者再用7 7天）；天）；200mg po.Bid 200mg po.Bid*14d;14d;中国研究结果显示伊曲康唑静脉口服序贯治疗IFI疗效显著Wang Aixia,etc,Japanese Journal of Infectious Disease,2006;59,3703
49、76.伊曲康唑静脉口服序贯使用是伊曲康唑静脉口服序贯使用是IFIIFI的最佳方案的最佳方案临床有效率（临床有效率（%）全部病例真菌清除率（全部病例真菌清除率（%）临床有效率临床有效率真菌清除率真菌清除率邱海波邱海波.伊曲康唑静脉口服序贯治疗伊曲康唑静脉口服序贯治疗ICU侵袭性真菌感染的疗效与安全性侵袭性真菌感染的疗效与安全性.中华内科杂志中华内科杂志,2008年年12月第月第47卷第卷第12期期.35.2%35.2%73.6%73.6%70.6%70.6%75%75%40.9%40.9%75.9%75.9%92.9%92.9%中国多中心、大样本、开放临床研究证实伊曲康唑静脉口服序贯治疗是ICU
50、患者IFI的最佳方案伊曲康唑安全性和氟康唑相似 可能或者肯定相关的不良事件可能或者肯定相关的不良事件恶心恶心腹泻腹泻低钾血症低钾血症胆红素血症胆红素血症 出疹出疹血肌酐增高血肌酐增高伊曲康唑安全性良好，广泛应用于临床Dodds-Ashley ES,Lewis R,et al.Clinical Infectious Diseases 2006;43:S28-39.注：注：+表示毒性程度；表示毒性程度；-无毒性，无毒性，+轻度，轻度，+中度，中度，+重度；重度；NRNR为无研究数据为无研究数据 a a 包括低钾血症和低镁血症包括低钾血症和低镁血症抗真菌药物毒性比较抗真菌药物毒性比较结论结论 ICU
