1、第三章第三章 化学合成药物的工艺研究化学合成药物的工艺研究第一节第一节 概述概述第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力第五节第五节 催化剂催化剂第六节第六节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验药品质量管理和工艺研究中的特殊试验1药物的生产工艺是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。化学单元反应化学单元反应氧化反应、还原反应缩合反应、烃化反应重排反应、水解反应化工单元操作化工单元操作离心、过滤、干燥、蒸馏、洗涤等有机化学有机化学药物合成反应药物合成反应化工原理化工原理制药
2、分离工程制药分离工程第一节第一节 概述概述23在设计和选择在设计和选择药物合成工艺路线药物合成工艺路线之后，接下之后，接下来要进行来要进行工艺条件研究工艺条件研究。小试研究的目的：小试研究的目的：1.1.打通打通工艺路线工艺路线2.2.优化优化工艺条件工艺条件3.3.评价评价工艺路线工艺路线在了解或阐明反应过程的在了解或阐明反应过程的内因内因的基础上，探的基础上，探索并掌握影响反应的索并掌握影响反应的外因外因（即（即反应条件反应条件）。）。4反应过程的内因（物质的性能）反应过程的内因（物质的性能）主要指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团活性，各种原子和官能团之间的
3、相互影响及物化性质等。反应过程的外因（反应条件）反应过程的外因（反应条件）反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。5化学合成药物工艺研究的七个重大课题化学合成药物工艺研究的七个重大课题1)1)配料比配料比 参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。2)2)溶剂溶剂 化学反应的介质。这里涉及到反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、温度、压力等。3)3)温度和压力温度和压力 化学反应需要光和热的传输和转换，在化学
4、合成药物的工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。64)4)催化剂催化剂 现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应：酸碱催化、金属催化、相转移催化、生物酶催化等。5)5)反应时间及其监控反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)6)后处理后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)7)产品的纯化和检验产品的纯化和检验 化学原料药生产的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。7在化学合成药物工艺研究中，还要注意：在化学合成药物工艺研究中，还要注意：化学反应各种条件之间
5、的相互影响；化学反应各种条件之间的相互影响；通常采用数理统计学中的通常采用数理统计学中的正交设计正交设计和和均匀设计均匀设计法法来安排实验和处理实验数据；来安排实验和处理实验数据；目的在于用目的在于用最少实验次数最少实验次数，得出最佳的合成药，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。物工艺条件，进而进行中试放大。8第二节第二节 反应物的浓度与配料比反应物的浓度与配料比基元反应：基元反应：凡反应物分子在碰撞中凡反应物分子在碰撞中一步一步转化转化为生成物分子的反应。为生成物分子的反应。非基元反应：非基元反应：凡反应物分子要经过若干凡反应物分子要经过若干步，即步，即若干个基元反应若干个基元反应
6、才能转化为生成才能转化为生成物的反应。物的反应。对于任何对于任何基元反应基元反应来说，反应速率总是来说，反应速率总是与其与其反应物浓度的乘积成正比反应物浓度的乘积成正比。9质量作用定律质量作用定律 当温度不变温度不变时，反应速率与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。1011一、化学反应过程一、化学反应过程简单反应 由一个一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。u简单反应按反应分子数与反应级数分为：单分子反应单分子反应、双分子反应双分子反应、零级零级反应反应复杂反应 两个和两个以上两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。u
7、分为可逆反应可逆反应、平行反应平行反应和连续反应连续反应等。121 1 单分子反应单分子反应 在基元反应中，若只有一分子一分子参与反应，则称为单分子反应。一级反应一级反应：反应速率与反应物浓度成正比。-dC/dt=kC包括热分解反应、异构化反应、分子内重排、酮式与烯醇式互变等13（一）简单反应 2 2 双分子反应双分子反应 当相同或不同的两分子两分子碰撞时相互作用而发 生的反应二级反应二级反应：反应速率与反应物浓度的乘积成 正比-dC/dt=kCACB例：加成反应、取代反应、消除反应等14（一）简单反应 3 3 零级反应零级反应 当反应速率与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应，其
8、反应速率为常数反应速率为常数。-dC/dt=k例：光化学反应、表面催化反应、电解反应等15（一）简单反应（二）复杂反应 1 1 可逆反应可逆反应 两个方向相反的反应同时进行同时进行；正反应速度随着时间逐渐减小，逆反应速度逐渐增大，直到两个反应速度相等直到两个反应速度相等；利用影响化学平衡移动的因素（除去生成物除去生成物或加入大量某一反应物加入大量某一反应物），使得化学反应向有利于生产需要的方向移动。16例1 乙酸和乙醇的酯化反应17例2 共沸带水182 2 平行反应平行反应平行反应，又称竞争性反应竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主
9、反应主反应，其余称为副反应副反应。特点特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速率同时也加快副反应速率。19级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数常数，与反应浓度反应浓度及时间时间无关（生成物的比例恒定恒定）。不能不能用改变反应物配料比反应物配料比或反应时间反应时间来改变生成物比例。通过改变温度温度、溶剂溶剂、催化剂催化剂等来调节生成物比例。例1 氯苯的硝化反应20简单反应kCdtdC/例2 安替比林的合成一般情况下，增加反应物浓度，有助于加快加快反应速率反应速率、提高设备能力提高设备能力和减少溶剂用量减少溶剂用量。21单纯增加反应浓度，有时也加速副反应进行。选择适当浓度，以统一矛盾：苯肼的
10、反应浓度应控制在较低水平。例2 安替比林的合成22二、反应浓度与配料比的确定二、反应浓度与配料比的确定配料比主要根据反应过程的类型反应过程的类型来考虑：1)1)可逆反应可逆反应 可采取增加反应物之一的浓度增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断不断除去生成物之一除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。232)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一某一反应物反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高收率较高，同时单耗较低单耗较低的某一范围内。乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0:4.8，收率84%；摩尔比1.0:7.0，收率87%。工业上，1.0:4.
11、5-5.0。243)3)若反应中，有一反应物不稳定不稳定，则可增加增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。苯巴比妥的合成中，脲在碱性条件下加热脲在碱性条件下加热易于分解易于分解，所以需使用过量的脲。254)4)当参与主、副反应的反应物不尽相同参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应当用量，以增加增加主反应的竞争力主反应的竞争力。氟哌啶醇中间体的合成265)5)为防止连续反应连续反应(副反应)的发生，有些反应当配料比宜小于理小于理论量论量，使反应进行到一定程度，停止反应。乙苯是在三氯化铝催化下，将乙烯通入苯中制得。所得乙苯由于引入乙基的供电性能由于引入乙基的供电性能，使苯环
12、更为活泼，极易继续引入第二个乙基。控制乙烯与苯的摩尔比为0.4:1左右。过量的苯可以回收、循环套用。27必须重视反应机理反应机理和反应物的特性与配料比反应物的特性与配料比的关系。傅克酰基化反应中，无水三氯化铝要多于1:1摩尔比，有时甚至用1:2，因为生成生成的鎓盐需消耗无水三氯化铝的鎓盐需消耗无水三氯化铝。对于新反应，拟定反应物浓度和配料比的经验规则：使用使用2%-10%2%-10%的反应物浓度和的反应物浓度和1:1.11:1.1的的摩尔比摩尔比，作为试探性反应条件。28第三节第三节 反应溶剂和重结晶溶剂反应溶剂和重结晶溶剂溶剂是一个稀释剂，它可以帮助反应散热散热或传热传热，并使反应分子能够均
13、匀均匀分布分布，增加分子间碰撞的机会，从而加速反应进程。采用重结晶法精制反应产物，也需要溶剂。无论是反应溶剂，还是重结晶溶剂，都要求溶剂具有不活泼性，即在化学反应或在重结晶条件下，溶剂应是稳定稳定而惰性惰性的。29一、常用溶剂的性质和分类一、常用溶剂的性质和分类溶剂溶剂极性极性沸点沸点石油醚0.013060乙醚2.935苯380二氯甲烷3.441乙酸乙酯4.3077氯仿4.461丙酮5.457二甲基甲酰胺6.4153甲醇6.665乙二醇 6.9197二甲亚砜 7.2189水10.21001 1 极性表极性表302 2 溶剂的分类溶剂的分类溶剂非质子性溶剂非质子性非极性溶剂非质子性极性溶剂质子性
14、溶剂31质子性溶剂质子性溶剂质子性溶剂含有易取代氢原子含有易取代氢原子，可与含负离子的反应物发生氢键结合发生氢键结合，发生溶剂化作用；也可与正离子进行配位结合；或与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键，或由于偶极矩的相互作用而产生溶剂化作用。质子性溶剂有水水、醇类醇类、乙酸乙酸、硫酸硫酸、多聚磷酸、氢氟酸-三氟化锑（HF-SbF3）、氟磺酸-三氟化锑（FSO3H-SbF3）、三氟乙酸等，以及氨或胺类化合物氨或胺类化合物。32 非质子性溶剂不含易取代的氢原子不含易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。一般将介电常数()在15以上的溶剂称为极性极性溶剂溶剂，介电常数()在
15、15以下的溶剂称为非极非极性溶剂性溶剂。非质子非极性溶剂又称惰性溶剂惰性溶剂(芳烃、脂肪烃)非质子性溶剂非质子性溶剂33非质子极性溶剂非质子极性溶剂醚类醚类(乙醚、乙醚、四氢呋喃四氢呋喃、二氧六环二氧六环等等)卤代烃类卤代烃类(氯甲烷、二氯甲烷、氯甲烷、二氯甲烷、氯仿氯仿、四氯化、四氯化碳等碳等)酮类酮类(丙酮丙酮、甲乙酮等、甲乙酮等)含氮化合物含氮化合物(如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、如硝基甲烷、硝基苯、吡啶、乙乙腈腈、喹啉、喹啉)亚砜类亚砜类(二甲基亚砜二甲基亚砜)酰胺类酰胺类(甲酰胺、甲酰胺、N,NN,N-二甲基甲酰胺二甲基甲酰胺、N N-甲甲基吡咯酮、基吡咯酮、N,N-N,N-二甲基乙酰胺
16、、六甲基磷酸二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺等三酰胺等)34溶剂化效应指每一个溶解的分子分子或离离子子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围包围着的现象。对于水溶液来说，常用水合水合这个术语。3 3 溶剂化效应溶剂化效应35溶剂不仅为化学反应提供了反应进行的场所，而且在某种意义上，直接影响化学反应的反应速率反应速率、反应方向反应方向、转化率转化率和产物构型产物构型等。溶剂效应溶剂效应：溶剂对反应速率反应速率、化学平衡化学平衡、反应机理反应机理的影响叫做溶剂效应。二、反应溶剂的作用和选择二、反应溶剂的作用和选择36化学反应速率的决定因素化学反应速率的决定因素37有机化学反应按反应机理分为：游离基反应游
17、离基反应和离子型反应离子型反应。在游离基游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型离子型反应中，溶剂对反应影响很大。极性溶剂可以促进离子反应极性溶剂可以促进离子反应1 1 溶剂对反应速率的影响溶剂对反应速率的影响38例例1 1 BeckmannBeckmann重排重排39在甲醇、氯仿、苯三者中选择该反应最在甲醇、氯仿、苯三者中选择该反应最合适的溶剂并解释原理合适的溶剂并解释原理在第一步质子化反应中，强酸的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱；而在氯仿或苯中，酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而质子化作用得到加强，结果加快反应速率。第二步解离反应为离子型反应，极性溶剂可以促进
18、离子反应，因此应选择氯仿为反应溶剂。40例例2 2 碘甲烷与三丙胺反应碘甲烷与三丙胺反应412.2.溶剂对反应方向的影响溶剂对反应方向的影响423.3.溶剂对产品构型的影响溶剂对产品构型的影响 由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体顺反异构体。通过控制反应的溶剂溶剂和温度温度可以使某种构型的产物成为主要产物。实验表明，当反应在非极非极性性溶剂中进行时，有利于反式反式异构体的生成；在极性极性溶剂中进行时则有利于顺式顺式异构体的生成。4.4.溶剂极性对化学平衡反应的影响溶剂极性对化学平衡反应的影响44为什么烯醇式在
19、非极性溶剂中的含量高于极性溶剂？45在两种互变异构体中，烯醇式是极性极性比较小比较小的一种形式；烯醇式的分子内氢键可以降低羰基偶分子内氢键可以降低羰基偶极之间的斥力极之间的斥力。当溶剂分子间的氢键与分子内氢键不发生竞争时，稳定作用更为明显；当溶剂极性增强时，伴随分子间氢键分子间氢键的形成，烯醇式含量降低。46药物微晶化药物微晶化可增加药物的表面积，加快药物的溶解速度；对于水溶性差的药物，微晶化处理很有意义。产物溶剂化产物溶剂化：重结晶产物可能含有不同量的溶剂。最常见为水合物，例如阿莫西林三水合物药物与有机溶剂形成溶剂化物，在水中的溶解溶解度度和溶解速率溶解速率与非溶剂化物不同，因而剂量剂量和疗
20、效疗效可能有所不同。对于口服制剂口服制剂，原料药的晶型与疗效疗效和生物利生物利用度用度有关。例如棕榈氯霉素B型结晶与无定型有效。三、重结晶溶剂的选择三、重结晶溶剂的选择471 1 重结晶的原理重结晶的原理2 2 溶剂的选择原则溶剂的选择原则-1-148理想的重结晶溶剂理想的重结晶溶剂：对杂质有良好溶解度，对待提纯药物有所期望的溶解性：高温易溶、低温难溶，溶解度随温度变化曲线斜率大。“相似相溶相似相溶”：若溶质极性很大，就需用极性很大的溶剂才能使它溶解；若溶质是非极性的，则需用非极性溶剂。对于含有易形成氢键的官能团易形成氢键的官能团（如OH,-NH2,-COOH,-CONH-等）的化合物来说，它
21、们在水水、甲醇甲醇类溶剂中的溶解度大于在苯或乙烷等烃类溶剂中的溶解度。如果官能团不是分子的主要部分官能团不是分子的主要部分时，那么溶解度可能有很大变化。如十二十二醇醇几乎不溶于水，它所具有的十二个碳长链，使其性质更像烃类化合物。在生产实践中，经常应用两种或两种溶剂形成的混合溶剂混合溶剂做重结晶溶剂。492 2 溶剂的选择原则溶剂的选择原则-2-23 3 重结晶溶剂的分类重结晶溶剂的分类501 1 反应温度反应温度51第四节第四节 反应温度和压力反应温度和压力n注意注意反应温度既影响反应速率，又影响化学平衡温度同时对主反应和副反应发生影响nVant Hoff 经验规则经验规则反应温度每升高10，
22、反应速率约提高1-2倍该规律对固、液、气三态都适应，对放热反应、吸热反应都适应。52反应温度对反应速率影响的类型反应温度对反应速率影响的类型5354反应温度对化学平衡的影响：反应温度对化学平衡的影响：ArreheniusArrehenius公式公式例例 磺胺甲噁唑的生产磺胺甲噁唑的生产55第一步适当增加次氯第一步适当增加次氯酸钠的投料比酸钠的投料比改变反应温度等条件改变反应温度等条件以提高以提高k1/k3k1/k3的值。的值。56例例 磺胺甲噁唑的生产磺胺甲噁唑的生产（1 1）直接影响）直接影响压力对于理论产率的影响，依赖于反应物与产物体积体积或分子数分子数的变化:分子数增加(体积增加)，加压
23、对产物生成不利。体积缩小，加压对产物的生成有利。572 2 反应压力反应压力（2 2）间接影响）间接影响对于反应物或反应溶剂具有挥发性挥发性或沸沸点较低点较低的反应，提高温度，有利于反应进行；但若在常压下进行，可能成为气相反应。此时需要加压。如果反应物有气体气体，则可通过加压提高该反应物的浓度。反之，减压可降低反应物的浓度。例：加氢反应。58例例 磺胺嘧啶的合成磺胺嘧啶的合成591 1 催化剂与催化作用催化剂与催化作用催化剂催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化。正催化剂、负催化剂自动催化作用自动催化作用 某些反应中，反应产物本身即具有加速反
24、应的作用60第五节第五节 催化剂催化剂催化作用催化作用机理机理催化剂能降低反应活化能降低反应活化能，增大反应速度。催化剂只能改变反应速度，而不能改不能改变化学平衡变化学平衡。催化剂具有特殊的选择性选择性：不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂；对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。影响催化剂活性的因素影响催化剂活性的因素1)1)温度温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢；随着温度上升，反应速度逐渐增大；但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温活性温度范围度范围。2)2)助催化剂助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质(
25、HBr HCl ArSO3H RCOOH H2CO3 H2S ArSH ArOH RSH ROH常用的碱性催化剂碱性催化剂有：金属氢氧化物、金属氧化物、强碱弱酸盐类、有机碱、醇钠、氨基钠和金属有机化合物。常用碱的%强度顺序如下：RCH2-RO-RNH2 NH3 ArNH2703 3 生物酶催化生物酶催化例例 固定化酶在氨基酸生产中的应用固定化酶在氨基酸生产中的应用71724 4 相转移催化相转移催化从相转移催化原理来看，整个反应可视为络合物反应动力学反应络合物反应动力学反应。两个阶段：1 1、有机相中的反应有机相中的反应 2 2、继续转移负离子到有机相、继续转移负离子到有机相2快于1称为萃取型
26、萃取型；1快于2称为界面型界面型734.14.1 相转移催化反应历程相转移催化反应历程4.2 4.2 相转移催化剂的分类和催化机制相转移催化剂的分类和催化机制74(1)(1)鎓盐类鎓盐类 （离子型）（离子型）由中心原子中心原子(P/N/As/S)、取代基取代基(烷基/芳基)和负离子负离子(I/Br/Cl)三部分构成。价格低廉、应用最为广泛75三乙基苄基氯化铵三乙基苄基氯化铵 四丁基硫酸氢铵四丁基硫酸氢铵76鎓盐类相转移催化反应历程鎓盐类相转移催化反应历程77BandstrmBandstrm相转移催化历程相转移催化历程78Starks Starks 相转移催化历程相转移催化历程79(2)(2)冠
27、醚类（非离子型）冠醚类（非离子型）18-冠-615-冠-512-冠-4二苯并18-冠-6二氮-18-冠-680 冠醚的催化机制冠醚的催化机制 疏水的亚甲基均匀排列在环的外侧，使金属络合物能溶于非极性有机介质中，从而使原来的负离子形成非溶剂化的负离子，即裸负离子裸负离子。这种负离子存在于非极性溶剂中，具有较高的化学活性。81(3)(3)非环多醚类（非离子型）非环多醚类（非离子型）催化机制与冠醚类似催化机制与冠醚类似：非环多醚类可折叠成螺旋型结构。与冠醚固定结构不同，可折叠为不同大小，可以与不同直径的金属离子络合。催化效果与聚合度有关，聚合度增加催化效果提高。分子中-CH-CH2 2CHCH2 2
28、O-O-重复结构小于5，难以成环；分子量太大，则效率不高。价格低、稳定性好、毒性小。8283(4)(4)叔胺类叔胺类 （离子型）（离子型）催化机制催化机制 叔胺在反应过程中首先转变成季铵季铵盐盐，从而发挥相转移催化作用。多用于烷基化反应、卡宾的形成以及氰基化和硫氢化反应。例例 羧酸盐与卤代烃的酯化反应羧酸盐与卤代烃的酯化反应844.3 4.3 相转移催化反应的影响因素相转移催化反应的影响因素例1 烷基化反应85 苯和二氯甲烷是鎓盐相转移催化的良好溶剂。反应操作一般讲反应物溶于有机溶剂中，在搅拌下滴加到有催化剂的40%NaOH水溶液中，反应完毕分离有机层，除去溶剂进行产物分离。86例2 酯化、烷基化反应87例3 烷基化反应88第六节第六节 药品质量管理和工艺研究药品质量管理和工艺研究 中的特殊试验中的特殊试验89902 反应终点的监控二、工艺研究中的特殊试验91
