1、临床药物治疗效果评价 单纯疱疹性脑炎治疗药物的筛选 1单纯疱疹性脑炎（单纯疱疹性脑炎（herpes simple virus herpes simple virus encephalitisencephalitis）曾是美国最常见的）曾是美国最常见的“散发性脑炎散发性脑炎”。7070年代初期，该病的病死率高达年代初期，该病的病死率高达50%50%70%70%，且存活，且存活者中也有相当部分留有不可逆转的神经系统后遗症。者中也有相当部分留有不可逆转的神经系统后遗症。以下摘录当时发表的两篇关于不同药物疗效的以下摘录当时发表的两篇关于不同药物疗效的研究报道。分析比较两篇报道的设计特点和主要结研究报道
2、。分析比较两篇报道的设计特点和主要结果，分别就两个研究结论的可信性进行评估。果，分别就两个研究结论的可信性进行评估。229中心中心A?中心中心B?5天天 9 +碘苷碘苷54mg/kg11+11+碘苷碘苷 54mg/kg54mg/kg 9 +支持疗法支持疗法病死率病死率治愈率治愈率R部分病人部分病人做了实验做了实验诊断诊断？研究一：碘苷治疗疱疹性脑炎的临床实验研究一：碘苷治疗疱疹性脑炎的临床实验33%（6/18）33%（3/9）50%（9/18）11%（1/9）致残率致残率17%（3/18）56%（5/9）3研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究研究二：阿糖腺苷治疗疱疹性脑炎的研究N=50脑穿脑穿
3、 阳性阳性 28病死率病死率恢复率恢复率R5（28%）阴性阴性 22R10 +安慰剂安慰剂10天天11 +安慰剂安慰剂 5天天18 +阿糖腺苷阿糖腺苷10天天11 +阿糖腺苷阿糖腺苷 5天天1（9%）7（70%）3（27%）7（39%）2（20%）（21%）（48%）均衡性检验均衡性检验4研究对象研究对象 筛选标准筛选标准 筛选过程筛选过程 样本大小样本大小 分组方法分组方法 组间均衡性组间均衡性5碘苷疗效研究碘苷疗效研究：具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征；具有脑炎的临床表现和脑电图改变特征；脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据；脑脊液中无细菌、真菌和其他病毒感染的证据；颅脑穿刺排除硬膜
4、下、硬膜外和脑内脓肿、血肿及颅脑穿刺排除硬膜下、硬膜外和脑内脓肿、血肿及肿瘤；肿瘤；生存者中急性期和恢复期血清单纯疱疹病毒抗体生存者中急性期和恢复期血清单纯疱疹病毒抗体4倍以上增高；倍以上增高；脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒脑穿或尸解脑组织分离到单纯疱疹病毒阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：未见具体说明未见具体说明筛选标准筛选标准6碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：部分病例进行了病原学诊断：部分病例进行了病原学诊断：12例脑穿，例脑穿，4例分离到单纯疱例分离到单纯疱疹病毒；疹病毒；11例死亡病例中例死亡病例中8例进行了尸解，例进行了尸解，4例脑组织中分离到单纯例脑组织中分离到单纯疱疹病毒，其中
5、疱疹病毒，其中3例为上述脑穿证实阳性，另有例为上述脑穿证实阳性，另有1例脑穿阴例脑穿阴性但尸体解剖阳性；性但尸体解剖阳性；l 因此仅有因此仅有5例经病原学确诊例经病原学确诊阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：在征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术分离单纯疱在征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒；疹病毒；按结果分为两组：脑穿阳性组（按结果分为两组：脑穿阳性组（28例）例）脑穿阴性组（脑穿阴性组（22例）例）筛选过程筛选过程7碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：在两个治疗中心选择了在两个治疗中心选择了2929例病人；例病人；男性男性8 8例，女性例，女性2121例；例；年龄为出生后年龄
6、为出生后9 9天至天至6767岁，其中岁，其中7 7例为例为11112020岁，岁，1111例为例为4040岁以上岁以上 阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：5050例例 样本大小样本大小8分组方法分组方法碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：随机随机？碘苷治疗组：碘苷治疗组：2020例例 对照组：对照组：9 9例例阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究；均采用随机、双盲、安慰剂对照方法进行研究；阿糖腺苷组：阿糖腺苷组：2929例（脑穿阳性例（脑穿阳性1818例）例）安慰剂组：安慰剂组：2121例（脑穿阳性例（脑穿阳性1010例）例）9组间均衡性组间均衡性碘苷疗效研
7、究：碘苷疗效研究：未见具体说明未见具体说明阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：对脑穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，对脑穿确诊的两组病人主要特点的比较发现，除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性别、除在癫痫发作上有差异外，两组在年龄、性别、合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿时的合并细菌感染、脑水肿的对症治疗、脑穿时的麻醉时间长短和脑穿的大小等方面均无显著差麻醉时间长短和脑穿的大小等方面均无显著差异。（表异。（表7 7）10处理措施处理措施碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：碘苷治疗组：碘苷治疗组：每日每日54mg/kg体重，疗程体重，疗程5天，天，9例；例；每日每日54mg/kg体重，疗程体重，疗
8、程5天，天，11例；例；对照组：用支持对症疗法，对照组：用支持对症疗法，9例例阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供；阿糖腺苷和安慰剂由同一厂家提供；阿糖腺苷的治疗剂量：每日阿糖腺苷的治疗剂量：每日15mg/kg体重；体重；脑穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为脑穿阳性组阿糖腺苷和安慰剂治疗疗程为10天；天；脑穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为脑穿阴性组为避免药物潜在的毒性作用，疗程为5天天 11效应指标效应指标碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：病死率，预后因素，毒性作用病死率，预后因素，毒性作用阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：病死率，预后因素，毒性作用病死率，预
9、后因素，毒性作用12盲法应用盲法应用碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：？阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：双盲法双盲法 13统计方法统计方法碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：病死率的比较病死率的比较阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：均衡性检验，病死率的比较，多元回归分析均衡性检验，病死率的比较，多元回归分析14主要结果主要结果 病死率病死率 预后预后 毒性作用毒性作用 其他其他15病死率病死率碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：两组的总病死率为两组的总病死率为33%，两组病死率无明显差异；，两组病死率无明显差异；但但50岁以上年龄的病死率为岁以上年龄的病死率为67%阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷
10、可使脑穿证实的疱疹性脑炎患者的病死率阿糖腺苷可使脑穿证实的疱疹性脑炎患者的病死率由由70%下降至下降至28%（p=0.03）；）；脑穿阴性的两组之间病死率无明显差异（脑穿阴性的两组之间病死率无明显差异（p=0.28）16表表6 6 疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局疱疹性脑炎病人不同治疗方法的结局 全部病人全部病人合并昏迷癫痫合并昏迷癫痫治愈治愈生存生存死亡死亡合计合计治愈治愈 生存生存死亡死亡合计合计支持疗法支持疗法 153 9003 3碘苷疗法碘苷疗法 9361873616合计合计1089 27*73919*2 2例接受碘苷治疗后例接受碘苷治疗后24-4824-48小时内死亡者未计入小时内死
11、亡者未计入 17表表8 8 阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较阿糖腺苷和安慰剂治疗的病死率比较脑穿脑穿阿糖腺苷阿糖腺苷安慰剂安慰剂人数人数例数例数%人数人数例数例数%+1852810 770-111 911 327合计合计2962121104818预后预后碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：20例碘苷治疗组中，完成例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为天疗程的为18例，有例，有12例明显好转，其例明显好转，其中中3例病人例病人48小时内退热，小时内退热，9例神经症状明显改善；例神经症状明显改善；对照组对照组 9例，例，6例存活，其中例存活，其中5例有严重后遗症；例有严重后遗症；碘苷组存活碘苷组存活12例，例，
12、9例治愈，例治愈，3例有后遗症的患者中有例有后遗症的患者中有1例仍可以完例仍可以完全生活自理；全生活自理；合并昏迷和癫痫者：合并昏迷和癫痫者：支持疗法组支持疗法组3例均死亡例均死亡 碘苷疗法组碘苷疗法组16例，死亡例，死亡6例，治愈例，治愈7例例阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷组阿糖腺苷组18例确诊病人中，例确诊病人中，7例恢复正常；例恢复正常；经过经过1年以上随访其中年以上随访其中4例完全恢复；例完全恢复；安慰剂组安慰剂组10例仅例仅2例恢复。例恢复。19毒性作用毒性作用碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：1818例不同程度白细胞减少和巨细胞成熟被阻断；例不同程度白细胞减少和巨细胞成熟被
13、阻断；治疗总剂量在治疗总剂量在212130g30g的的1111例患者中血小板减少的为例患者中血小板减少的为8 8例，但在例，但在治疗总剂量治疗总剂量20g20g的的9 9例病人中未见血小板减少症发生；例病人中未见血小板减少症发生；另有另有1010例病人由于血小板减少或其它原因而导致鼻腔、尿道、例病人由于血小板减少或其它原因而导致鼻腔、尿道、肠道和气管等出血肠道和气管等出血阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：未发现有严重毒副作用；未发现有严重毒副作用；与安慰剂比较，大多血象指标在治疗的任何阶段均未发现明显与安慰剂比较，大多血象指标在治疗的任何阶段均未发现明显差异，仅观察到白细胞一项有改变；差异，
14、仅观察到白细胞一项有改变；4 4例出现白细胞减少症，但一般于治疗结束后例出现白细胞减少症，但一般于治疗结束后5 5天内恢复正常天内恢复正常20其他其他碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：未见具体说明未见具体说明阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：经多元回归分析发现，在脑穿证实的病例中经多元回归分析发现，在脑穿证实的病例中影响预后的有两个因素：一是采用何种治疗影响预后的有两个因素：一是采用何种治疗方法（阿糖腺苷或安慰剂）（方法（阿糖腺苷或安慰剂）（p=0.0018）；）；二是治疗时意识水平（二是治疗时意识水平（p=0.0138）21医德问题医德问题碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：未见具体说明未见具体说明阿糖
15、腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：征得病人或亲人同意后，征得病人或亲人同意后，治疗前进行脑穿术治疗前进行脑穿术分离单纯疱疹病毒；分离单纯疱疹病毒；观察到病死率的差别后，出于医德方面的考观察到病死率的差别后，出于医德方面的考虑，该安慰剂对照实验当即被终止虑，该安慰剂对照实验当即被终止 22完整性完整性碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：20例碘苷治疗组中，完成例碘苷治疗组中，完成5天疗程的为天疗程的为18例例阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：50例病人全部完成了本研究例病人全部完成了本研究 23研究结论研究结论碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：碘苷治疗虽然未发现可降低疱疹性脑炎患者的死亡碘苷治疗虽然未发现可降低疱疹性脑炎患者的死亡率，但可明显降低生存病人中的致残率；率，但可明显降低生存病人中的致残率；碘苷治疗可出现严重的血小板减少症和致死的气管碘苷治疗可出现严重的血小板减少症和致死的气管内出血并发症，但如果总治疗剂量内出血并发症，但如果总治疗剂量20g，就不会有，就不会有严重的毒副作用严重的毒副作用阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷可明显提高存活率阿糖腺苷可明显提高存活率 无明显毒副作用无明显毒副作用24结论的可信性评估结论的可信性评估碘苷疗效研究：碘苷疗效研究：较差较差 阿糖腺苷疗效研究：阿糖腺苷疗效研究：较好较好25
