1、巨核细胞保护与特比巨核细胞保护与特比澳最佳用药时机澳最佳用药时机目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特比澳的巨核保护作用特比澳的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特特比比澳澳的巨核保护作用的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨巨核细胞凋亡是巨核细胞凋亡是CITCIT的关键因素的关键因素原因原因细胞毒性药物对骨髓干细胞，巨核前体细胞，未成熟巨核细胞，成熟巨核细胞产生作用。过程过程引起巨核前体细胞、未成熟巨核细胞、成熟巨核细胞成熟分化受阻、畸变甚至过度凋亡结果结果由于巨
2、核细胞的畸变、过度凋亡并减少，导致体内血小板减少。巨核细胞及其前体的凋亡是关键巨核细胞及其前体的凋亡是关键 研究显示，化疗药物对于巨核细胞的前体作用最强，对于干细胞和成熟巨核细胞作用相对较弱。MbNICA ALEMANY,JACK LEVIN.LeukcmiaandLymphoma,ZMM.Vol.38(1-2).pp.133-163目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特特比比澳的巨核保护作用澳的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨TPOTPO调控血小板生成的各个阶段调控血小板生成的各个阶段增殖增殖 /分化分化 核内复制核内复制 /胞浆成熟胞浆成熟
3、释放释放基础研究（一）基础研究（一）TPOTPO能够降低凋亡率，提高存活率能够降低凋亡率，提高存活率Mizuho Osada,et al.Experimental Hematology 27(1999)131138使用使用TPOTPO不使用不使用TPOTPO，随着培养时间推移，随着培养时间推移，巨核细胞存活率巨核细胞存活率显著下降，显著下降，巨核巨核细胞凋亡率细胞凋亡率显著上升显著上升。使用使用TPOTPO，随着培养时间推移，随着培养时间推移，巨核细胞存活率巨核细胞存活率显著上升显著上升，巨核，巨核细胞凋亡率细胞凋亡率变化不大。变化不大。不使用不使用TPOTPO基础研究（二）基础研究（二）TP
4、OTPO能够减少巨核细胞凋亡能够减少巨核细胞凋亡Ritchie A,et al.STEM CELLS 1996;14:330-336不使用 TPO使用TPO可以看见，应用TUNEL方法，使用TPO以后，DNA碎片明显减少，说明巨核细胞凋亡显著减少。(此研究使用的是M07e巨核细胞)TPOTPO促进巨核细胞生长和成熟促进巨核细胞生长和成熟G1期细胞G1期细胞二倍体细胞二倍体细胞此研究使用的是M07e巨核细胞流式细胞学检测，在使用了TPO以后，二倍体细胞明显向G1期细胞转移增多，证明TPO抵抗巨核细胞凋亡同时，还促进巨核细胞进入细胞生长周期。使用 TPO不使用TPORitchie A,et al.
5、STEM CELLS 1996;14:330-336国国 内内 文文 献献TPO对MO7e细胞的作用探究解放军总医院 肿瘤内科李自健，杨俊兰，焦顺昌，军医进修学院学报，2010年5月，第31卷，第5期基础研究（三）TPOTPO保护巨核细胞免受化疗药物损伤保护巨核细胞免受化疗药物损伤李自健，杨俊兰，焦顺昌等李自健，杨俊兰，焦顺昌等.军医进修学院学报军医进修学院学报 2010年年32（5）目录目录 巨核细胞凋亡与巨核细胞凋亡与CITCIT关系关系 特特比比澳的巨核保护作用澳的巨核保护作用 特比澳最佳用药时机探讨特比澳最佳用药时机探讨TPO治疗CIT合理应用用药时机？用药时机？用药剂量？用药剂量？用
6、药疗程？用药疗程？峰值时间赵永强,等.中华医学杂志,2001,81(24):1508-1511特比澳峰值时间特比澳峰值时间10-1410-14天天如果化疗结束后开始使用TPO，会造成应答峰值的推迟有无可能使应答峰值与下降谷低靠近与重叠？TPO有效升高血小板，但达峰具有时限性血小板值血小板值TPO升血小板效应PLT下降及恢复血小板下降谷底多在10-14天Vadhan-Raj S,Patel S,Bueso-Ramos C,et al.J Clin Oncol,2003,21:3158-3167.国外国外rhTPOrhTPO预防用药研究进展预防用药研究进展提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的
7、早期血小板提前应用重组人血小板生成素以减轻化疗引起的早期血小板减少的重要性减少的重要性Vadhan TPO Vadhan TPO 系列研究设计：预试验阶段系列研究设计：预试验阶段第一周期化疗不用TPO三周后接受相同方案与剂量的第二疗程化疗时用TPOd0-31.2g/Kg4dose 治疗日期Vadhan-Raj S,et al.Ann Intern Med.2000;132:364-8.Vadhan-Raj S,et al.J Clin Oncol.2003;21:3158-67.Vadhan-Raj S,et al.Curr Hematol Rep.2005;4:137-44.预试验阶段的最优
8、组预试验阶段的最优组组组2 2：d-5,-3,-1,4d-5,-3,-1,4Vadhan TPO Vadhan TPO 系列研究设计：试验阶段系列研究设计：试验阶段a）提前应用rhTPO的剂量优化;b）化疗后应用rhTPO的剂量最优化。治疗日期试验阶段的最优组试验阶段的最优组组组6:6:d-5,4(1.2d-5,4(1.2 g)g)结结 论：把握用药时机至关重要论：把握用药时机至关重要 提前使用rhTPO的保护作用表现在以下方面：增加储备：增加储备：提前应用rhTPO（d-5）使得化疗前骨髓巨核细胞的数量明显增加。因此增加了血小板前体细胞的储备，使得在化疗诱导的血小板数量下降之前就增加了其数量
9、。巨核细胞保护作用：巨核细胞保护作用：尽管化疗后总的细胞数有明显下降，但巨核细胞数仍然显著高于基线值，表明rhTPO保护了巨核细胞不受化疗的细胞凋亡的影响。促进化疗后促进化疗后PLTPLT恢复：恢复：化疗后成熟巨核细胞数的增加可以进一步增加血小板产量，从而提高血小板的谷值，促进恢复。Vadhan-Raj S,et al.Ann Intern Med.2000;132:364-8.Vadhan-Raj S,et al.J Clin Oncol.2003;21:3158-67.Vadhan-Raj S,et al.Curr Hematol Rep.2005;4:137-44.国国 内内 文文 献献
10、重组人血小板生成素治疗化疗相关性血小板减少的研究江苏大学附属医院血液肿瘤科沈文香，陈敏斌，沈 刚中国血液流变学杂志.2010;20(4)：553-564国内临床研究（一）临床研究方法临床研究方法 目的：观察重组人血小板生成素（rhTPO）治疗肺癌患者化疗所致血小板减少的疗效和不良反应。方法：自身前后对照，n=18,肺癌，GC方案。筛选周期：化疗后PLT50109L入组。治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，d-3,-2,-1,+1,+8；观察指标：疗效评估指标：化疗前三日(第-3天)及化疗后(第3、6、9、12、15、18、21天)查血常规。当血小板50109/L改每日查血常规。比较前
11、后两次化疗期间PLT值的变化情况、血小板输注。安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应。特比澳能够显著提升血小板特比澳能够显著提升血小板临床研究结论临床研究结论 1、反复化疗更容易导致血小板减少。2、预防用药可以明显降低严重的化疗相关性血小板减少的发生。3、预防用药可以减少输注血小板(22.2%vs 0%)。4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好。国国 内内 文文 献献重组人血小板生成素治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少的临床观察武警上海市总队医院肿瘤内科魏燕，陈坚，徐周敏中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707国内临床研究（二）临床研究方法临床研究方法 目的：观察rh
12、TPO治疗化疗所致PLT减少的疗效和不良反应。方法：自身前后对照，n=25,属于常见瘤种及方案。筛选周期：化疗后PLT70109L入组。治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，化疗后6-24h,d1-7 观察指标：疗效评估指标：比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况、血小板输注。安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应。魏燕，等.中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707特比澳能够显著提升血小板特比澳能够显著提升血小板魏燕，等.中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707TPOTPO能够加快血小板恢复能够加快血小板恢复大于50*109/L大于75*109/L大
13、于100*109/L魏燕，等.中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707临床研究结论临床研究结论 1、rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生。2、预防用药可以加速PLT的恢复，减轻化疗引起的PLT降低程度及持续时间。3、预防用药可以减少输注血小板(8.0%vs 0%)。4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好。中国癌症杂志，2009,19(9)：705-707国国 内内 文文 献献短程间歇预防性短程间歇预防性给予重组人血小板生成素治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的疗效上海交通大学医学院附属胸科医院徐云华 成柏君 陆舜中华肿瘤杂志，2011,33（5）：395-399国内临床研究（
14、三）临床研究方法临床研究方法 目的：目的评价短程间歇预防性给予重组人血小板生成素(rhTPO)治疗肺癌化疗诱导的严重血小板减少的临床疗效。方法：前后对照，n=24,非小细胞肺癌，GC、GP方案 筛选周期：化疗后PLT50109L入组。治疗周期：rhTPO，15000U/d，IH，d2d2、4 4、6 6、9 9 观察指标：疗效评估指标：比较前后两次化疗期间PLT值的变化情况、血小板输注。安全性指标：每次用药后详细询问患者并记录药物的不良反应。徐云华徐云华,成柏君成柏君,陆舜陆舜,等等.中华肿瘤杂志，中华肿瘤杂志，20112011，3333（5 5）：）：395-399395-399特比澳能够显
15、著提升血小板特比澳能够显著提升血小板v 结果：用药周期血小板计数最低值明显升高、PLT50109/L和PLT100109/L的持续时间明显缩短。徐云华徐云华,成柏君成柏君,陆舜陆舜,等等.中华肿瘤杂志，中华肿瘤杂志，20112011，3333（5 5）：）：395-399395-399不同化疗方案不同年龄疗效相似GC化疗方案GP化疗方案大于70岁NSCLC患者小于70岁NSCLC患者临床研究结论临床研究结论 1、rhTPO可明显刺激实体瘤化疗患者PLT产生 2、特比澳可以减轻CIT的严重程度 3、特比澳可以缩短CIT时间 4、应用rhTPO不良反应轻微，安全性好徐云华徐云华,成柏君成柏君,陆舜
16、陆舜,等等.中华肿瘤杂志，中华肿瘤杂志，20112011，3333（5 5）：）：395-399395-399多中心研究多中心研究预试验预试验rhTPO、rhIL-11预防肺癌患者化疗后血小板减少的临床对照研究主要研究者单位：上海市胸科医院肺部肿瘤临床医学中心主要负责人：陆舜 教授国内临床研究（四）方案摘要u目的：比较rhTPO、rhIL-11预防肺癌CIT的疗效及安全性 u设计：前瞻性、随机化、开放、对照、多中心研究u样本数：预计需要病例为144例，分两组，每组72例。u诊断和入组标准：非小细胞肺癌患者拟接受GC化疗、GP化疗、NC、NP化疗或以GC、GP为主的联合化疗方案，且血小板计数50
17、109/L的患者。治疗方案rhTPO组：d2、4、6、9，15000U，皮下注射入选入选化疗周期化疗周期024689131121-21随后化疗周期1TPOTPOTPO化疗日化疗日TPO15治疗方案rhIL-11组：治疗周期化疗结束24-48h，d9-d15，3mg，皮下注射。入选入选化疗周期化疗周期024689131121-21随后化疗周期1化疗日化疗日IL-11给药给药15疗效评估u 主要疗效指标：两组血小板恢复至75109/L所需天数u 次要疗效指标：1.两组PLT的最低值、治疗恢复后最高值、治疗前后血小板变化数值；2.PLT 50109/L所需天数；4.两组患者第21天PLT值。对下一个
18、化疗周期的影响（停药或减量）；5.两组患者PLT输注次数及输注量（机采单位数需换算成手工分离的单位数）；TPO对照研究-预实验结果分析050100150200250300-135791113151721-135791113151721PLT（109/L）化疗时间（天）化疗时间（天）TPO、IL-11治疗肺癌化疗后治疗肺癌化疗后CITTPO（n=19)IL-11（n=9)（n=28)多中心研究多中心研究预试验预试验rhTPOrhTPO预防非小细胞肺癌一线GC/GPGC/GP方案CITCIT的临床研究主要研究者单位：广东省人民医院-主要负责人：吴一龙 教授国内临床研究（五）研究背景 很多化疗方案时
19、间超过3-5天，引起早期血小板减少（第10到12天），而rhTPO应用后约14天血小板才可以增加达到峰值。化疗结束后应用rhTPO在很多引起早期血小板减少的化疗方案中并不能产生最佳效果。对于早期血小板减少的方案，提前应用rhTPO可以增加细胞池中的成熟巨核细胞数，使血小板数量明显增加而提高血小板的最低值。目的：评价rhTPO不同给药时间对非小细胞肺癌一线GC/GP方案CIT的疗效及安全性。设计:随机、对照、开放、多中心临床试验 样本数:预计入组病例为120例，分两组，每组60例 诊断和入组标准：拟接受GC化疗(吉西他滨卡铂)或GP(吉西他滨顺铂)方案的非小细胞肺癌患者，且血小板计数75109/
20、L的患者。方案摘要研究方法 A组（治疗组）入选入选化疗周期化疗周期-2024689101121-21-4随后化疗周期1TPO化疗日化疗日TPOTPO入选入选化疗周期化疗周期-2024689101121-21-4随后化疗周期1TPO化疗日化疗日TPO TPOB组（对照组）疗效评估 评价两组患者接受rhTPO治疗后血小板的变化情况，包括组间比较和组内比较 评价rhTPO治疗组化疗开始后血小板降低的最低值及化疗后血小板恢复最高值及相对于基线的差值 评价PLT50109/L的持续天数，恢复到PLT75109/L和100109/L的天数，血小板输注量 研究设计：A组预防（d2、4、9）；B组治疗（d9-
21、11）。试验进度：预实验入组8例，1例脱落，收回CRF7例；A组预防给药 3例；B组治疗给药4例。1、预防给TPO，PLT最低点显著升高，减少化疗患者血小板的降低程度；缩短PLT恢复至7.5万、5万时间，TPO对3-4度CIT疗效更佳；2、d2、4、9疗效有，但并不突出；建议修订为d4、6、9.（依据：GC/GP化疗后PLT最低点d11-17；TPO起效时间1周左右。）关于最佳用药时机的思考 最佳用药时机需要满足以下条件：达到最佳疗效 使用最少剂量 临床容易实施关于最佳用药时机的思考关于最佳用药时机的思考 用药时间太早，如d-5 利：疗效好 用量少 弊：患者未入院，难实施 PLT未降，不易说服
22、患者关于最佳用药时机的思考关于最佳用药时机的思考 用药时间太晚，如PLT5109/L或更低，被称为挽救性用药 利：容易说服患者 弊：疗效不理想 用量更大 部分患者难免出血或输血共识三：CIT的二级预防化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高风险因素注：1、二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下个化疗周期再发生严重血小板减少 而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。2、对于采用GC/GP方案者，可以在化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。3、对于已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，3
23、00U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。是否PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高风险因素：既往有出血史 化疗前血小板计数 75x109/L 顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗 肿瘤骨髓浸润 体能评分差 既往接受过放疗在临床推广中最佳用药时机的建议方案在临床推广中最佳用药时机的建议方案最佳用药时机（二级预防用药）：适用对象：CIT出血的高风险因素患者（见共识三）/既往化疗有明显血小板下降的、有出血倾向的患者;必须或已经使用对巨核细胞有抑制的联合化疗药物，如GP等;KPS评分低于60；既往有过卒中病史、心肾疾病史的患者 用药时间：d-1，+1，+2，+3，+
24、4（避免了d-5患者未入院的情况）对于采用GC/GP方案者可用d2、4、6、9方案挽救性用药适用对象：既往无CIT，身体状况良好，初次化疗用药时间：PLT7.5109/L时使用，达停药指征休息一下。休息一下。基础研究（一）基础研究（一）预试验阶段的最优组预试验阶段的最优组组组2 2：d-5,-3,-1,4d-5,-3,-1,4试验阶段的最优组试验阶段的最优组组组6:6:d-5,4(1.2d-5,4(1.2 g)g)TPO对照研究-预实验结果分析050100150200250300-135791113151721-135791113151721PLT（109/L）化疗时间（天）化疗时间（天）TP
25、O、IL-11治疗肺癌化疗后治疗肺癌化疗后CITTPO（n=19)IL-11（n=9)（n=28)研究设计：A组预防（d2、4、9）；B组治疗（d9-11）。试验进度：预实验入组8例，1例脱落，收回CRF7例；A组预防给药 3例；B组治疗给药4例。1、预防给TPO，PLT最低点显著升高，减少化疗患者血小板的降低程度；缩短PLT恢复至7.5万、5万时间，TPO对3-4度CIT疗效更佳；2、d2、4、9疗效有，但并不突出；建议修订为d4、6、9.（依据：GC/GP化疗后PLT最低点d11-17；TPO起效时间1周左右。）关于最佳用药时机的思考 最佳用药时机需要满足以下条件：达到最佳疗效 使用最少剂
26、量 临床容易实施共识三：CIT的二级预防化疗结束后6-24小时内开始使用rhTPO或rhIL-11是否有出血的高风险因素注：1、二级预防用药是指对于出血风险高的患者，为预防下个化疗周期再发生严重血小板减少 而预防应用血小板生长因子以保证化疗顺利进行的方法。2、对于采用GC/GP方案者，可以在化疗第2、4、6、9日使用rhTPO，300U/kg/次。3、对于已知血小板最低值出现时间者，可在血小板最低值出现的前10-14天注射rhTPO，300U/kg，每日或隔日1次，连续7-10天。是否PLT75x109/L时开始使用rhTPO或rhIL-11CIT出血的高风险因素：既往有出血史 化疗前血小板计
27、数 75x109/L 顺铂、卡铂、卡氮芥、洛莫司汀化疗 肿瘤骨髓浸润 体能评分差 既往接受过放疗在临床推广中最佳用药时机的建议方案在临床推广中最佳用药时机的建议方案最佳用药时机（二级预防用药）：适用对象：CIT出血的高风险因素患者（见共识三）/既往化疗有明显血小板下降的、有出血倾向的患者;必须或已经使用对巨核细胞有抑制的联合化疗药物，如GP等;KPS评分低于60；既往有过卒中病史、心肾疾病史的患者 用药时间：d-1，+1，+2，+3，+4（避免了d-5患者未入院的情况）对于采用GC/GP方案者可用d2、4、6、9方案挽救性用药适用对象：既往无CIT，身体状况良好，初次化疗用药时间：PLT7.5109/L时使用，达停药指征
