1、心力衰竭药物治疗进展心力衰竭药物治疗进展概述n心力衰竭（heatr failure,HF）是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现体循环和（或）肺循环淤血的表现，即收缩性心力衰竭。n 少数情况下心肌收缩力尚可维持正常心排血量，但由于异常增高的左心室充盈压，导致肺静脉回流受阻，肺循环淤血，称舒张性心力衰竭，常见于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原发性肥厚型心肌病。n心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血，故又称充血性心力衰竭（con-gestive heart failure,C
2、HF）。一、充血性心力衰竭时心肌功能及结构变化n（一）心肌功能变化n充血性心力衰竭是各种心脏病导致的心肌受损，表现为左心、右心或全心功能障碍。n心衰患者大多数以收缩性心力衰竭为主，表现为：心肌收缩力减弱，心搏出量减少，射血分数下降明显（LVEF50%），组织器官灌流不足；n收缩性心力衰竭者对正性肌力药物反应良好。n少数患者以舒张功能障碍为主，称舒张性心力衰竭，主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心搏出时减少，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血，舒张性心力衰竭者射血分数（EF值）下降不明显甚至可维持正常，用正性肌力药物疗效差。n极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静
3、脉瘘等所致的心力衰竭，心搏出量并不减少甚或增高，表现为高搏出量心力衰竭，该类患者用常规的治疗心力衰竭的药物难于奏效。n（二）心脏结构变化n充血性心力衰竭发病过程中，心肌处在长期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内Ca2+超载等病理生理改变引发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化等形态学改变称重构（remodeling），表现为心肌肥厚、心腔扩大、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。二、充血性心力衰竭时神经内分泌变化n心衰时全身性、局部性神经一体液调节发生一系列，主要表现在：n1、交感神经系统激活：心力衰竭时
4、，心肌收缩力减弱、心输出量下降，交感神经系统活性会反射性增高。这些变化在心衰早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进心肌肥厚，诱发心律失常甚至猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可直接导致心肌细胞凋亡、坏死，使病情恶化。n2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活：n心力衰竭时，肾血流量减少，RAAS被激活，RAAS的激活在心功能不全早期有一定的代偿作用，长期的RAAS激活，使全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮而致水钠潴留、低钾，增加心脏的负荷而加重CHF，RAAS的激活还有促进生长因子的产生，从而引起心肌肥厚、心室重构。-心力衰竭的基
5、本机制是心室重构。三、心力衰竭药物的分类及评价n目前，治疗心力衰竭的药物主要有以下5类。n（1）强心药n强心苷（洋地黄类）：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷K及甲地高辛。甲地高辛用量小、显效快、毒性低、安全性高，各项治疗指标均优于目前其他强心苷类药物。强心苷类药物能缓解和消除心力衰竭症状，提高生活质量，但不能降低远期死亡率。n磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农及维司力农等。米力农优于氨力农，维司力农临床应用时间短，有待观察评价。此类药物虽可改善血流动力学和临床症状，但长期应用可增加死亡率，不宜长期应用。n选择性1-受体兴奋剂：多巴胺、多巴酚丁胺。主要用于急性或重度心力衰竭的短期治疗。后者优
6、于前者。此类药物长期应用也可增加死亡率n（2肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂n血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂：目前美国FDA批准用于治疗心力衰竭的有卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、福辛普利及喹那普利等6种。是目前国内外评价最高和必须长期应用的抗心力衰竭药物。n血管紧张素II受体拮抗剂：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。此类药物对心力衰竭的疗效相当于血管紧张素转换酶抑制剂，无咳嗽、血管神经性水肿等副作用。n醛固酮拮抗剂：螺内酯、依普利酮。后者不良反应小、耐受性好。n（3）交感神经抑制药：目前美国FDA批准用于治疗心力衰竭的-受体阻滞剂有比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。卡维
7、地洛优于前者。n（4）利尿剂：托拉塞米优于氢氯噻嗪、呋塞米。n（5）其他 目前用于治疗心力衰竭的药物还有钙拮抗剂（仅限非洛地平、氨氯地平）、钙增敏剂（左西孟旦）、内皮素受体拮抗剂（波生坦、恩拉生坦）等。四、心力衰竭药物治疗进展n心力衰竭是心肌损伤引起的心脏结构和功能的变化，最终导致心室泵血功能的低下，是各种严重心脏病终末阶段所表现的一种综合征，其病情复杂，若治疗不当，预后不良。n以前对心力衰竭的治疗主要是强心和减轻心脏负荷的对症治症。主要措施为强心、利尿、扩血管。n目前治疗心力衰竭的目的已不仅是减轻心衰的症状，而且要逆转或延缓心衰病变的进展，治疗的重点是调节已被过度激活的交感神经、肾素-血管紧
8、素-醛固酮系统（RAAS）的神经内分泌活性（RAAS过度激活可促进心肌重塑肥厚与心肌细胞凋亡），从而阻止心肌的损害，治疗的目标是逆转心室重构。主要药物如ACEI、ARB、-受体阻滞剂 等。n 在循证医学的指导下，心衰的治疗模式已由强心、利尿和改善血流动力学转变为干预神经体液机制，改善患者预后、提高生存率及生活质量的模式。当然，对晚期和顽固性心衰患者的强心和减轻心脏负荷的治疗仍是必不可少的措施。n(1)强心药 目前临床应用的强心药主要是洋地黄类和磷酸二酯酶类抑制剂。n洋地黄类强心药 如洋地黄毒苷、地高辛、甲地高辛，长期以来一直广泛应用于心力衰竭的治疗，但临床对其评价不一，20世纪70年代以来屡有
9、报道地高辛与安慰剂相比并无更优疗效（可能与其适应证选择不当有关）。但近年来的大规模、双盲临床研究证实，地高辛能缓解和消除症状，改善血流动力学，加强运动耐力，改善左室功能，提高生活质量，但不能降低远期死亡率。n近年来研究还发现，神经内分泌过度激活，是促进心衰进展的重要因素，洋地黄类在心衰中的治疗作用不仅在于其正性肌力作用，更重要的是它可以抑制心衰时神经内分泌的过度激活，增强副交感神经活性。在心衰合并房颤的治疗中，洋地黄的使用价值已得到公认，但在心衰并窦性心律、左室舒张功能障碍为主的心衰及右心衰竭中，洋地黄的使用价值一直存在争议。n洋地黄类药物的主要缺点是缺乏正性心肌松驰作用，其反射性扩张血管作用
10、较弱，不能纠正舒张功能障碍。其在心肌梗死（心梗）后患者应用的安全性至今仍有争议，但越来越多的证据不支持心梗后患者应用，有研究报道，心梗后患者过早应用地高辛有害，口服剂量越大，1年存活率越低，低剂量组（每天0.125mg）和高剂量（每天0.25mg）的1年死亡率分别为2%和17%（P85岁）心衰患者的生存率和生活质量有不利影响，而血管紧张素转换酶抑制剂对该人群有益，因此老年人的应用要权衡利弊。n由于洋地黄类药物对心力衰竭的远期预后无明显改善，因此其早期使用并非必要。建议先使用减少死亡和住院危险的药物，如ACE抑制制和-受体阻滞剂，如果症状改善欠佳，应及早使用地高辛。n总之，心衰患者应用洋地黄类药
11、物要严格掌握适应证。防止用药指征过宽。n 磷酸二酯酶抑制剂 氨力农和米力农是一类化学结构和作用机制均不同于强心苷类及儿茶酚胺类的强心药物。此类药物可抑制心肌细胞内磷酸二酯酶活性，增加细胞内环磷酸腺苷（cAMP）浓度，增加心肌细胞对Ca2+的摄取并加速其进入心肌收缩蛋白的速率，从而产生正性肌力作用。是一类兼有正性肌力作用和血管扩张（直接作用于血管平滑肌，可同时扩张动、静脉、降低心脏前、后负荷）作用的强心药物，可使心衰患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压、左室舒张末期压、右房压及全身外周阻力均明显降低，心输出量增加，但不增加或降低心肌耗氧量，且不影响动脉压和心率。n此类药物的最大优点是
12、，可用于各种原因（心源性或非心源性）所致的急、慢性心力衰竭，对强心苷、利尿剂和血管扩张药治疗无效的顽固性心力衰竭也有显著疗效n但此类药物长期应用副作用大，甚至可导致死亡率增加，现仅限用于各种原因引起的急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性加重期和应用其他药物治疗无效的重度心力衰竭的短期治疗。n米力农较氨力农作用强（20-30倍）、毒性小、安全性高。n（2）-受体阻滞剂 因-受体阻滞剂对心肌收缩有抑制作用，故长期以来一直将心力衰竭列为-受体阻滞剂的禁忌证，近年来研究发现，心衰时交感神经过度兴奋可使儿茶酚胺分泌持续增加，长期儿茶酚胺的刺激可使心肌-受体浓度下调，导致交感活性刺激-受体的正性肌力作用下降或根
13、本无作用。应用-受体阻滞剂，能阻断内源性儿茶酚胺的过度刺激和减少去甲肾上腺素的释放，使-受体密度上调，改善交感神经系统对衰竭心脏的保护作用，阻断其恶性循环，使心率减慢、心肌张力及耗氧量降低、抑制过度反应的RAAS的活性。因此，-受体阻滞剂虽有负性肌力作用，但对心力衰竭又有多方面的保护作用。n国外的大规模临床对比资料表明，-受体阻滞剂能显著降低慢性心力衰竭死亡率。1998年8月第20届欧洲心脏病大会公布CIBIS II实验结果，CIBIS II实验，即心功能不全比索洛尔研究II，在欧洲18国的200多个医疗中心完成，经随机双盲、安慰剂对照选择2647名心功能（NYHA）III级或IV级的各种病因
14、慢性心力衰竭患者，左室射血分数0.35，年龄1880岁，均经ACE抑制剂和（或）利尿剂作基础治疗，比索洛尔的剂量从 每天1.25 开始，在6周逐渐加量，最大剂量为每天10，经1.3年随访，中期分析发现比索洛尔治疗心力衰竭有显著疗效而提前终止实验。n主要实验结果如下（与对照组比）：各种病因死亡率下降32，死亡率下降与年龄、病因（缺血性和非缺血性）及心功能级别（III级或IV级）均无相关性；猝死率下降42，其中猝死率占所有心力衰竭死亡的一半；心力衰竭恶化的住院率减少32；有良好的耐受性。CIBIS II实验将心力衰竭由-受体阻滞剂的禁忌证转为适应证，是心力衰竭治疗方面的重大突破，它在强心剂、利尿剂
15、和ACE抑制剂治疗使心力衰竭患者死亡率大幅度下降的基础上又进一步使死亡率降低13.n不仅选择性-受体阻滞剂对心力衰竭有显著疗效，非选择性-受体阻滞剂卡维地洛对治疗心力衰竭疗效更显著。n近年来，在美国进行的大规模、多中心的卡维地洛治疗心力衰竭临床实验，结果表明，在ACE抑制剂、地高辛和利尿剂治疗的基础上加用卡维地洛，可改善病人症状，提高左室射血分数，改善NYHA心功能分级、延缓病情恶化，可使中、重度心力衰竭病人住院率降低58 64，近期相对死亡率降低73，且降低死亡率的作用具有明显量效关系（P0.01），其延缓轻、中度心力衰竭病人病情恶化的相对百分率为48。n此作用不受种族、性别、年龄及基础左室
16、射血分数的影响。该试验进行1年后因发现卡维地洛具有明显的降低心力衰竭病人死亡率的作用，美国安全检测委员会建议实验提前终止。n目前，许多国家已将-受体阻滞剂列为继强心、利尿、扩血管药物治疗心力衰竭之后的第IV类重要药物。不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均应接受-受体阻滞剂的治疗，尤其与ACE抑制剂联用，可使儿茶酚胺和RAAS两种神经激素受体同时受阻，产生相加或协同作用。n对于心力衰竭病人应用-受体阻滞剂应注意以下问题：-受体阻滞剂具有负性肌力作用，单独用于心衰病人，可引起心功能和血流动力恶化。因此，必须在强心、利尿和ACE抑制剂治疗的基础上，病情相对稳定才可应用；-受体不能用于抢救急性心
17、力衰竭，包括难治性心力衰竭需静脉给药者；n从小剂量开始，根据用药反应，逐渐缓慢调整剂量，每24 周剂量加倍，如：n比索洛尔开始从每天1.25mg开始，在6周内逐渐增加，最大剂量为每天10mg；n美托洛尔开始每天6.25mg，若耐性好，可改为每次6.25mg，每天2次，57天增量1次，逐渐增至每次12.5mg、37.5-50mg，每天2次，一般需46 周才能达到维持剂量；n卡维地洛开始2周后剂量增加，依次逐渐增至每次6.25mg、12.5mg、25mg，每天2次，剂量必须增加到患者能耐受的最高剂量，每次增量前需评估病人有无心衰加重或血管扩张症状；n-受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，LV
18、EF降低。但长期治疗（3个月时）则能改善心功能，LVEF明显增加。这种初期与长期治疗完全不同的效应被认为是内源性心肌功能的“生物学效应”，是一种时间依赖性生物学效应，故应注意。n应用-受体阻滞剂治疗36个月后症状才能改善，即使症状不改善，亦能防止病情进展，不应认为-受体阻滞剂治疗无效。因为-受体阻滞剂治疗心力衰竭的有效性需通过以死亡率为终点。n副作用发生在停药早期，一般不妨碍长期用药，只要病人能耐受且心力衰竭未加重；应坚持长期用药 n病人应无-受体阻滞剂的禁忌症如支气管痉挛、心动过缓（心率60次分）、II度以上房室传导阻滞、有明显体液潴留等；n除比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛外，其他-受体阻滞剂
19、治疗心力衰竭的疗效及耐受性有待观察。n（3）醛固酮受体拮抗剂 n 如前所述，RAAS等神经体液系统过度激活是心力衰竭的主要危险因素。但人们只注重前两者，而忽视并低估了醛固酮对心血管系统的影响。近年来研究表明醛固酮可促进心衰恶化，心衰时，血中醛固酮可升至正常时的20倍，过多的醛固酮可加速心室重构、心肌纤维化，易致心律失常和猝死。此外，心衰患者长期应用ACE抑制剂，可引起“醛固酮逃逸”（血中醛固酮升高）现象。因此严重心力衰竭病人在常规治疗的基础上，加用醛固酮受体拮抗剂尤为重要。nRSLES实验是一项由15个国家195个医疗中心组成的大规模、多中心的国际评价在严重心衰患者（NYHA心功能分级IIII
20、V级）在常规治疗的基础上加用螺内酯（每天20mg）对其发病率及死亡率影响的随机双盲研究。入选1663名严重心衰患者，均接受地高辛、利尿剂、ACE抑制剂和-受体阻滞剂基础治疗，平均随访2年，中期分析发现螺内酯组治疗明显获益，因此实验提前终止。结果，螺内酯 组总死亡率降低30，心源性死亡率降低31，这归因于进展性心衰的死亡危险降低及心源性猝死减少，因心衰再入院者螺内酯组较安慰剂组降低了35.n该试验研究发现，严重心衰患者在常规治疗的基础上加用螺内酯降低死亡率并不是由于其对水、电解质的影响，而是因为螺内酯有减轻心肌和血管纤维化作用，还可以纠正单用ACE抑制剂伴发的“醛固酮逃逸”现象，从而阻止心衰恶化
21、。若患者在常规药物治疗加服螺内酯每天20mg，8周后仍有严重心衰症状或心衰加重，血钾不高可将螺内酯每天量加至40mg。但轻度心衰患者应用螺内酯的疗效还有待观察验证，n此外螺内酯可同时作用于其他激素受体，长期应用可引起性功能紊乱等多种不良反应，RALES实验显示：长期应用螺内酯组男性乳房增生和乳腺疼痛的发生率达10，血清肌酐2.5mg、血钾5mmolL时不宜使用螺内酯。在血肌酐1.6mg或血钾4.25mmolL或使用大剂量ACE抑制剂或使用非甾体抗炎镇痛药的病人，使用螺内酯可引起严重高钾血症和肾功能恶化，应密切监测血钾和肾功能。n近年来研究的选择行醛固酮受体拮抗剂依普利酮，可改善内皮功能，减少胶
22、原的堆积和抑制重构，对心脑肾等器官有明显保护功能，对NYHA IIIV级的心衰患者疗效显著，且性激素样不良反应较螺内酯较少、耐受性好。其长期疗效和耐受性有特大规模临床资料继续验证。n（4）ACE抑制剂 ACE抑制剂可致全身血管扩张和总外周血管阻力降低，能同时降低心脏的前、后负荷，提高心脏指数和射血分数，延长运动耐量和时间，还可通过抑制缓激肽的降解和调节RAAS系统而阻止心室重塑。国内大量临床资料证实，应用ACE抑制剂可明显降低心力衰竭患者的住院率和死亡率，其作为心力衰竭治疗首选药物的地位，已得到国内外学者的公认。n迄今国际上的39个应用ACE抑制剂治疗心力衰竭的多中心、大规模临床试验显示，93
23、08例心力衰竭患者，EF45，不包括心肌梗死后患者，在利尿剂的基础上加用ACE抑制剂，不论联用或不用地高辛，都能改善临床症状，且对轻、中、重度心衰患者均有效，可使死亡的危险性下降24。进一步分析研究表明，ACE抑制剂对心力衰竭的治疗作用不是单纯扩张全身血管，而是可抑制缓激肽降解和拮抗循环中RAAS，减少内皮细胞形成内皮素，延缓心室重塑，防止心室扩大的发展。n国际心脏病权威学者Braunwald和Bristow 指出ACE抑制剂是心力衰竭和心肌肥厚长期治疗的基础药物，除非有禁忌症或不能耐受，对所有心衰患者（包括NYHA I级无症状患者）均应无限期的持续应用ACE抑制剂。n（5）血管紧张素II受体
24、拮抗剂（ARB）对治疗心力衰竭有较好疗效，国外的多项临床资料显示，在心力衰竭的治疗中加用ACE抑制剂和-受体阻滞剂的基础上，再加入ARB可降低各种原因所致死亡率和病残率（包括死亡、心肌梗死和心衰加重等）。心衰病人对-受体阻滞剂有禁忌症时可用ACE抑制剂和ARB联用。近年来，国外的对比治疗结果表明ACE抑制剂和ARB联用，较单用对改善左心室重构更有效，血清醛固酮和脑钠素降低更明显。常用的有氯沙坦、缬沙坦，厄贝沙坦等。n（6）钙拮抗剂 缺乏治疗心力衰竭疗效的证据不宜用于心力衰竭的治疗。但对心力衰竭合并心绞痛，必须应用钙拮抗剂时可选用，且目前只有氨氯地平和非洛地平的临床试验显示长期用药安全。n（7）
25、利尿剂：有液体潴留的心衰病人必须应用利尿剂，各种利尿剂均可用于心力衰竭的治疗，其中新的髓袢利尿剂托拉塞米优于其他利尿剂，具有起效快、生物利用度高、利钠利尿作用强，维持时间长、对尿酸、血糖、血脂无不良影响等特点。还可抑制AngII的收缩血管和促生长作用，对心功能的改善作用优于呋塞米，心力衰竭的死亡率及低血清K 的发生率也低于呋塞米，可能与其抗醛固酮作用有关。可作为治疗心力衰竭的首选利尿剂。n综上所述，在心力衰竭的药物治疗中，应用ACE抑制剂、ARB、-受体 及醛固酮拮抗剂具有极其重要的意义，是近年来心力衰竭药物治疗的重要进展之一。目前推荐治疗心力衰竭的标准药物组合为：ACE抑制剂。美国FDA批准
26、的有卡托普利、依那普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利和喹那普利6种；-受体阻滞剂。目前美国FDA批准的仅有比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛3种，首选卡维地洛；利尿剂。氢氯噻嗪、呋塞米和托拉塞米，首选托拉塞米；n强心药（心功能收缩不全时应用）。甲地高辛、安力农、米力农，安力农和米力农不宜作常规用药，首选甲地高辛；醛固酮拮抗剂（用于重度心衰，从小剂量开始）。螺内酯、依普利酮；ARB。主要用于因不良反应（咳嗽、血管神经性水肿等）不能耐受ACE抑制剂治疗或对-受体阻滞剂有禁忌症的患者，作为ACE抑制剂和-受体阻滞剂的代替药物、也可与ACE抑制剂联用。n美国ACCAHA（2001年）的心力衰竭指南，将心力衰
27、竭分为4个阶段：nA.有发展为左室功能不良高度危险的病人；nB.左室功能不良而没有症状的病人；nC.具有或曾有左室功能不良症状的病人；nD.终末期顽固性心力衰竭。n以前的治疗开始于有症状的C阶段或D阶段，极少数治疗开始于B阶段。目前对心力衰竭的病人治疗要求开始于A阶段，因为A阶段病人处于发展为心力衰竭的高度危险中，如果尽早发现和治疗左室功能不全就可以从源头阻止心衰的发生和发展。n附：心功能的分级（NYHA）：I级：有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛。II级：心脏病者的体力活动受到轻度的限制，休息时无自觉症状，但平时一般活动下可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心
28、绞痛。III级：心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述症状。IV级：心脏病患者不能从事任何体力活动。休息状态下也出现心衰的症状，体力活动后加重。n附：慢性心力衰竭的治疗：nI级：ACE抑制剂；控制危险因素；nII级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞 剂；用或不用地高辛nIII级：ACE抑制剂；利尿剂；-受体阻滞剂；地高辛nIV级：ACE抑制剂；利尿剂；地高辛；醛固酮受体拮抗剂；病情稳定后慎用-受体阻滞剂n心力衰竭的非药物治疗 心力衰竭的治疗除药物外，非药物治疗近年来也发展很快，包括心脏外科手术、使用埋藏式自动复律除颤器（AICD）、植入左室辅助装置（LVAD）及双心室起搏等方法。此外尚有心脏移植、干细胞移植和心衰的基因治疗等。应指出的是，对瓣膜心脏病心力衰竭（NYHA II级以上）以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥、心绞痛者，均必须进行介入治疗或手术置换瓣膜，任何内科和药物均不能使其机械性损伤消除或缓解，只有介入治疗才是有效的。注意事项n 收缩性心力衰竭病人应避免应用I类抗心律失常药（如心律平）抑制无症状的心律失常；严重心力衰竭病人应避免选用钙拮抗剂（非洛地平、氨氯地平除外）、非甾体抗炎镇痛药和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物。
