1、鼻用激素在鼻部炎症性疾病中鼻用激素在鼻部炎症性疾病中的应用进展的应用进展IgE 介导的介导的I 型变态反应的机制型变态反应的机制组胺组胺白三烯白三烯前列腺前列腺素素缓激肽缓激肽PAFTryptase各种各种症状症状Prostaglandinbradykinin炎症反应是变应性鼻炎的基础病变炎症反应是变应性鼻炎的基础病变迟发相反应迟发相反应炎性细胞浸润炎性细胞浸润嗜酸性细胞嗜酸性细胞单核细胞单核细胞淋巴细胞淋巴细胞脱颗粒肥大细胞肥大细胞变应原变应原趋化因子趋化因子组胺蛋白酶组胺蛋白酶新合成其它炎症其它炎症介质介质速发相反应速发相反应肥大细胞肥大细胞嗜碱性细胞嗜碱性细胞Pearlman.J All
2、ergy Clin Immunol.1999;104:S132.Bascom et al.Am Rev Respir Dis.1988;138:406.Bascom et al.J Allergy Clin Immunol.1988;81:580.Quraishi et al.J Am Osteopath Assoc.2004;104(suppl 5):S7.Minshall et al.Otolaryngol Head Neck Surg.1998;118:648.常年性变应性鼻炎患者的常年性变应性鼻炎患者的鼻粘膜鼻粘膜其它炎症介质其它炎症介质糖皮质激素的作用机理糖皮质激素的作用机理糖皮质激
3、素受体糖皮质激素受体糖皮质激素反应底物糖皮质激素反应底物AP具有活性的激素具有活性的激素受体二聚体，作用于靶基因上的受体二聚体，作用于靶基因上的TOR阻止细胞分裂，也可直接阻止细胞分裂，也可直接作用于转录因子，进而：作用于转录因子，进而：1、减少炎细胞的数量，、减少炎细胞的数量，2、减少炎性介质的合成与释放、减少炎性介质的合成与释放阻断一系列 转录因子的活化主要抑制主要抑制T T淋巴细胞特别淋巴细胞特别是是CD4CD4的活化及增殖通过的活化及增殖通过与胞浆内的受体蛋白质与胞浆内的受体蛋白质(环孢亲和素）的结合形环孢亲和素）的结合形成复合物，后者与成复合物，后者与alcineurinalcine
4、urin相结合并抑相结合并抑制其磷酸酶活性，从而制其磷酸酶活性，从而阻断一系列转录因子的阻断一系列转录因子的活化，包括活化，包括NFATNFAT，抑制，抑制了了ILIL2 2的基因转录的基因转录。具有第二信使的功能具有第二信使的功能是是糖皮质激素发挥抗糖皮质激素发挥抗炎作用的重要条件炎作用的重要条件作用于作用于靶基因上的靶基因上的TOR TOR(target of Rapamycin),(target of Rapamycin),一种激酶一种激酶,在细胞分裂在细胞分裂中起重要的信息传递中起重要的信息传递作用作用.复合物阻碍了细复合物阻碍了细胞从胞从G1G1期至期至S S期期DNADNA的的合成
5、合成,抑制了抑制了T T细胞增殖细胞增殖皮质类固醇下调炎症过程示意图皮质类固醇下调炎症过程示意图嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞肥大细胞T-T-淋巴细胞淋巴细胞巨噬细胞巨噬细胞树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞血管内皮细胞血管内皮细胞和和腺体腺体成纤维母细胞成纤维母细胞平滑肌平滑肌细胞因子细胞因子炎性介质炎性介质渗漏渗漏分泌分泌数量数量转化转化功能功能数量数量（凋亡）（凋亡）细胞因子细胞因子炎性介质炎性介质数量数量介质释放介质释放增殖增殖趋化游走趋化游走分泌功能分泌功能细胞因子细胞因子抗原呈递抗原呈递细胞数量细胞数量作用点：下调炎症进程作用点：下调炎症进程局部糖皮质激素的抗炎作用局部糖皮质激
6、素的抗炎作用阻止炎症细胞浸润阻止炎症细胞浸润抑制炎性细胞因子的产生抑制炎性细胞因子的产生可用于：可用于：过敏或非过敏性鼻炎过敏或非过敏性鼻炎 急、慢性鼻窦炎急、慢性鼻窦炎 鼻息肉鼻息肉ARIA,EPARIA,EP3 3OSOS内舒拿用于变应性鼻炎临床疗效内舒拿用于变应性鼻炎临床疗效变应性鼻炎的治疗变应性鼻炎的治疗（ARIAARIA指南推荐）指南推荐）ARIA=Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma.Bousquet et al.J Allergy Clin Immunol.2001;108(5 suppl):S147.ARIA 指南指南:AR的处理
7、建议的处理建议轻度轻度间歇性间歇性中重度中重度间歇性间歇性中度中度持续性持续性中重度中重度持续性持续性 免疫治疗避免接触过敏原和刺激鼻内用减充血剂(10 days)或口服减充血剂第二代无镇静作用的抗组胺药第二代无镇静作用的抗组胺药白细胞三烯受体拮抗剂局部用色甘酸鼻内用类固醇激素鼻内用类固醇激素局部糖皮质激素局部糖皮质激素长期应用：长期应用：生长发育生长发育 肾上腺皮质功能的影响肾上腺皮质功能的影响 鼻粘膜纤毛功能鼻粘膜纤毛功能 嗅觉功能嗅觉功能 鼻腔微环境（菌群，鼻腔微环境（菌群，phph值）值）临床疗效临床疗效 其他其他疑问 与 担心为了保证好的局部疗效,药物必须对炎性细胞和血管成分都能控制
8、。为了使潜在的副作用最小化,药物对糖皮质激素受体必须具有高度选择性。为了使药物对全身影响最小化,药物必须有最小的口服生物利用度理想的类固醇激素局部用药应具备理想的类固醇激素局部用药应具备:Smith CL,Kreutner W.Arzneimittelforschung/Drug Research.1998;48:956所测化合物所测化合物相对亲合力相对亲合力0 0200200400400600600800800100010001200120014001400MFMFFPFPBUDBUDTAATAADEXDEXMF-MF-糠酸莫米松糠酸莫米松FP-FP-丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松BUD-BUD-
9、布地奈德布地奈德TAA-TAA-曲安缩松曲安缩松DEX-DEX-地塞米松地塞米松内舒拿受体亲合力最高内舒拿受体亲合力最高*Brannan MD,et al.J Allergy Clin Immunol.1996;97(pt 3):1980204060801000.1%*80%生物利用度生物利用度 (百分比百分比)地塞米松地塞米松氟尼缩松氟尼缩松布地奈德布地奈德丙酸氟替卡松丙酸氟替卡松糠酸莫米松糠酸莫米松内舒拿全身内舒拿全身生物利用度最低生物利用度最低*15鼻粘膜组织活检鼻粘膜组织活检内舒拿：长期应用无鼻粘膜萎缩发生内舒拿：长期应用无鼻粘膜萎缩发生注解:这个结果对治疗变应性鼻炎的临床意义未知.M
10、inshall et al.Otolaryngol Head Neck Surg.1998;118:648.内舒拿内舒拿 治疗前治疗前内舒拿内舒拿 200 g/天治疗天治疗12个月后个月后上皮受损上皮受损嗜酸性细胞浸润嗜酸性细胞浸润上皮完整上皮完整无嗜酸性细胞浸润无嗜酸性细胞浸润内舒拿治疗内舒拿治疗1年后发现，炎症细胞数比治疗前减少了年后发现，炎症细胞数比治疗前减少了62%内舒拿治疗内舒拿治疗1年后发现粘膜完全无萎缩年后发现粘膜完全无萎缩Penagos M,Compalati E,et al;Allergy.2008 Oct;63(10):1280-91.内舒拿：有效改善内舒拿：有效改善变应性
11、鼻炎变应性鼻炎的总体症状的总体症状Penagos M,Compalati E,et al;Allergy.2008 Oct;63(10):1280-91.内舒拿：显著降低内舒拿：显著降低变应性鼻炎变应性鼻炎的分类症状的分类症状内舒拿治疗内舒拿治疗季节性季节性变应性鼻炎疗效显著变应性鼻炎疗效显著n显著缓解季节性变应性鼻炎症状，鼻腔症状评分较安慰剂组下降57%，P0.024鼻腔症状评分下降（鼻腔症状评分下降（%)57%57%Meltzer EO,et al.J Allergy Clin Immunol.1998;102（1）:39-49.安慰剂组安慰剂组内舒拿组内舒拿组天数天数 内舒拿强内舒拿强内
12、舒拿有效治疗内舒拿有效治疗儿童季节性儿童季节性变应性鼻炎症状变应性鼻炎症状*P0.01 vs 安慰剂.P=0.05 vs 内舒拿 25 g.P=0.07 vs 内舒拿 25 g.Meltzer et al.J Allergy Clin Immunol.1999;104:107.*与基线比较平均改变与基线比较平均改变（患者评估）（患者评估）Days 1-16Days 16-29内舒拿内舒拿 25 g qd(n=137)内舒拿内舒拿 100 g qd(n=135)内舒拿内舒拿 200 g qd(n=133)安慰安慰剂剂(n=136)内舒拿治疗内舒拿治疗常年性常年性过敏性鼻炎疗效显著过敏性鼻炎疗效显
13、著Michael M,et al.Ann Allergy Asthma Immunol 1997;79:237 45.n显著缓解常年性过敏性鼻炎症状，鼻腔症状评分较安慰剂组下降68%（P鼻腔症状评分下降（鼻腔症状评分下降（%)68%68%安慰剂组22%内舒拿组37%内舒拿持续缓解中重度内舒拿持续缓解中重度 比基线时降低 55%内舒拿用于2-11岁常年变应性鼻炎患儿的剂量为100 g qd.*主要效应变量;终点：双盲期间无遗漏数据的末次访问;Data on file,Schering Corporation,Kenilworth,NJ.Protocol No.I96-090.内舒拿对内舒拿对儿童
14、常年性儿童常年性变应性鼻炎疗效显著变应性鼻炎疗效显著与基线比较总体症状与基线比较总体症状评分平均减少评分平均减少(%)Day 8Day 15*Day 29Endpoint内舒拿内舒拿 100 g qd安慰剂安慰剂与基线比较降低由医生评价的鼻部总体症状评分与基线比较降低由医生评价的鼻部总体症状评分P0.01P=0.02P=0.01P0.01内舒拿改善鼻炎症状的疗效优于氟替卡松内舒拿改善鼻炎症状的疗效优于氟替卡松总体症状改善率总体症状改善率%200mcg/天200mcg/天N=163N=15528%Mandl et al.Ann Allergy Asthma Immunol.1997;79:370
15、内舒拿内舒拿可以治疗并预防季节性变应性鼻炎可以治疗并预防季节性变应性鼻炎n内舒拿组无症状日占整个过敏季节的46%，安慰剂组占1.Data on file,Schering Corporation,Kenilworth,NJ.2.Graft et al.J Allergy Clin Immunol.1996;98:724.77%内舒拿组的患者无症状日比安慰剂内舒拿组的患者无症状日比安慰剂组多组多77%*次要终点.从过敏季节开始到开始出现症状的第一天之间的天数.随机，双盲，平行组对照，比较糠酸莫米松鼻喷雾剂200 mcg每天一次，二丙酸倍氯米松鼻喷雾剂 168 mcg每天一次，和安慰剂在349名季
16、节性变应性鼻炎患者（12-69岁）中预防治疗的疗效和安全性。内舒拿治疗季节性内舒拿治疗季节性/常年性变应性鼻炎的疗效常年性变应性鼻炎的疗效总结总结n有效缓解鼻塞n有效缓解所有鼻部和非鼻部的变应性鼻炎症状n有效预防季节性变应性鼻炎，使患者在过敏季节中的无症状日增加Please see full Prescribing Information for NASONEX.Schering Corporation.January 2005.内舒拿显著改善眼部及嗅觉功能内舒拿显著改善眼部及嗅觉功能内舒拿：明显改善变应性鼻炎患者眼部症状内舒拿：明显改善变应性鼻炎患者眼部症状Bielory L.Ann All
17、ergy Asthma Immunol.2008 Mar;100(3):272-9.内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症状状Ann Allergy Asthma Immunol.2008 Mar;100(3):193 TOSS：眼部症状总评分MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂基线基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（天）天）较基线症状评分改变较基线症状评分改变TOSS基线基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（天）天）眼痒眼痒MFNS 200ug QD安慰剂安慰剂AB*P0.05*P0
18、.05内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症内舒拿有效缓解变应性鼻炎患者眼部各种症状状Ann Allergy Asthma Immunol.2008 Mar;100(3):193 MFNS=糠酸莫米松鼻喷剂基线基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（天）天）较基线症状评分改变较基线症状评分改变流泪流泪基线基线 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15（天）天）红眼红眼MFNS 200ug QD安慰剂安慰剂DC*P0.05*P0.05内舒拿对鼻息肉患者嗅觉症状的改善内舒拿对鼻息肉患者嗅觉症状的改善 Small CB,et al.
19、J Allergy Clin Immunol.2005 Dec;116(6):1275-81 内舒拿显著改善患者嗅觉功能内舒拿显著改善患者嗅觉功能P0.05MFNS安慰剂安慰剂患者嗅觉改善患者嗅觉改善J Allergy Clin Immunol.2008 Apr;121(4):928-32.Epub 2008 Jan 30 对对2项大型临床研究（项大型临床研究（N=447）的集合分析结论：）的集合分析结论：447例双侧鼻息肉伴有显著鼻阻塞患者，随机接受糠酸莫米松鼻喷剂200ug Bid或安慰剂，第13天时糠酸莫米松鼻喷剂组患者嗅觉功能改善显著优于安慰剂组（9.6%Vs5.6%）。MFNS=糠酸
20、莫米松鼻喷剂MFNS 200ug BID安慰剂安慰剂内舒拿对鼻内舒拿对鼻-鼻窦炎及鼻息肉疗效显著鼻窦炎及鼻息肉疗效显著鼻用糖皮质激素鼻用糖皮质激素鼻内给予皮质类固醇激素对急性鼻鼻窦炎鼻内给予皮质类固醇激素对急性鼻鼻窦炎有用吗？有用吗？n大多数急性鼻鼻窦炎是病毒性的而不是细菌性的n一线治疗应该是对症治疗，抗生素保留到临床确诊为细菌性鼻鼻窦炎时应用n鼻内给予皮质类固醇激素010203040506070安慰剂安慰剂(n=290)200 mcg bid(n=282)400 mcg bid(n=292)Lorber RR,et al.Allergy.(suppl)EAACI 2000 abstract.
21、总计总计鼻堵鼻堵头痛头痛面部疼痛面部疼痛咳嗽咳嗽鼻溢液鼻溢液后鼻滴漏后鼻滴漏内舒拿辅助治疗急性鼻窦炎的疗效内舒拿辅助治疗急性鼻窦炎的疗效*P P0.025 vs 0.025 vs 安慰剂安慰剂;P P0.001 vs 0.001 vs 安慰剂安慰剂;P P0.048 vs 0.048 vs 阿莫西林阿莫西林;P P=0.002 vs=0.002 vs 阿阿莫西林莫西林.n=234252/n=234252/每个治疗组每个治疗组;基线平均主要症状评分基线平均主要症状评分 9.139.53.9.139.53.内舒拿单剂治疗急性鼻内舒拿单剂治疗急性鼻-鼻窦炎疗效优于阿莫鼻窦炎疗效优于阿莫西林西林 总体
22、症状评分总体症状评分鼻塞鼻塞流涕流涕*去除安慰剂作用后的总体症状和鼻部症状去除安慰剂作用后的总体症状和鼻部症状 (2-15(2-15 天天)总体症状评分的改变总体症状评分的改变 (2-15(2-15天天)内舒拿内舒拿 200 g od 200 g od症状评分的改变症状评分的改变 (2-15(2-15天天)面部疼痛面部疼痛头痛头痛 *内舒拿内舒拿 200 g bid 200 g bid阿莫西林阿莫西林*Meltzer et al.Meltzer et al.J Allergy Clin Immunol.J Allergy Clin Immunol.In press.2005.In press.
23、2005.内舒拿对急性鼻窦炎的鼻塞症状的疗效内舒拿对急性鼻窦炎的鼻塞症状的疗效39内舒拿显著减少鼻息肉大小和范围内舒拿显著减少鼻息肉大小和范围*P0.001 vs 安慰剂安慰剂.P=0.05 vs 安慰剂安慰剂.1)Small et al.J Allergy Clin Immunol.2005,1275-12812)Stjarne et al.Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2006,vol 132,179-185较基线改变较基线改变 (平均双侧鼻息肉等级评分平均双侧鼻息肉等级评分)基线基线:4.214.21研究研究 1(N=354)1(N=354)研究研究 2
24、(N=310)2(N=310)4.004.00*4.104.104.174.174.274.274.254.25内舒拿内舒拿 200 g od200 g od内舒拿内舒拿 200 g bid200 g bid安慰剂安慰剂治疗后治疗后4 4个月个月vsvs基线鼻息肉等级的改变基线鼻息肉等级的改变 MFNS用于鼻息肉的治疗用于鼻息肉的治疗:治疗治疗1个月时鼻塞症状的变化个月时鼻塞症状的变化41内舒拿改善鼻息肉患者生活质量内舒拿改善鼻息肉患者生活质量P0.001P=0.003P=0.001P=0.58内舒拿内舒拿 200 g od(n=152)安慰剂安慰剂(n=139)评分有改善的患者比例评分有改善
25、的患者比例(%)Stjarne et al Acta Otolaryngologica 2006;126:606-612研究设计研究设计入组期洗脱期5-7天1周3天4周 4周 8周 8周Visit 1Visit 1筛查筛查Visit 2Visit 2手术手术Visit 3Visit 3随访随访Visit 4Visit 4基线基线随机分组随机分组Visit 5Visit 5治疗日治疗日28 28 7Visit 6Visit 6治疗日治疗日56 56 7Visit 7Visit 7治疗日治疗日1121127Visit 8Visit 8治疗日治疗日1681687糠酸莫米松鼻喷剂或安慰剂治疗阶段糠酸莫
26、米松鼻喷剂或安慰剂治疗阶段Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2009;135(3):296-302内舒拿：显著延长内舒拿：显著延长FESS后鼻息肉的复发时间后鼻息肉的复发时间术后复发中位时间（天）术后复发中位时间（天）P=0.007P=0.049符合方案人群符合方案人群（PP,n=104）意向性治疗人群意向性治疗人群（ITT,n=159）HR=0.720.55-0.93HR=0.790.62-0.99Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2009;135(3):296-302无复发人群比例无复发人群比例意向性治疗人群（ITT）符合方案人群
27、（PP）Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2009;135(3):296-302因复发而中止研究的患者比例因复发而中止研究的患者比例因复发而中止研究的患者比例因复发而中止研究的患者比例符合方案人群符合方案人群（PP,n=104）意向性治疗人群意向性治疗人群（ITT,n=159）Arch Otolaryngol Head Neck Surg.2009;135(3):296-302内舒拿对非变应性鼻炎的疗效内舒拿对非变应性鼻炎的疗效PNAR=perennial nonallergic rhinitis.Lundblad et al.Acta Otolaryngol.2
28、001;121:505.内舒拿用于内舒拿用于常年性非变应性鼻炎（常年性非变应性鼻炎（PNAR）治疗）治疗n多中心、随机、双盲、安慰剂对照、III期临床研究，研究持续11周n329例患常年性非变应性鼻炎（PNAR）平均时间达9年的患者入选研究，年龄1832岁n治疗n内舒拿 200 g od(n=167)n安慰剂(n=162)n主要疗效终点：总体症状评估内舒拿治疗内舒拿治疗PNAR:医生报道疗效医生报道疗效双盲期症状改善率双盲期症状改善率 (%)(%)*P=0.03 vs placebo.P=0.01 vs placebo.Lundblad et al.Acta Otolaryngol.2001;
29、121:505.研究者：总体评估研究者：总体评估 ITT(N=329)PP(N=251)内舒拿内舒拿 200 200 g odg od安慰剂安慰剂*内舒拿治疗内舒拿治疗PNAR:患者报道疗效患者报道疗效*P=0.25 vs placebo.P=0.07 vs placebo.Lundblad et al.Acta Otolaryngol.2001;121:505.患者：总体评估患者：总体评估 *内舒拿内舒拿 200 g od安慰剂安慰剂双盲期症状改善率双盲期症状改善率 (%)(%)ITT(N=329)PP(N=251)内舒拿治疗内舒拿治疗PNAR:不良事件发生率与安慰剂相当不良事件发生率与安慰剂相当上呼吸道感染头痛咽喉痛46(27%)46(27%)19(11%)49(30%)44(27%)13 (8%)Lundblad et al.Acta Otolaryngol.2001;121:505.谢谢 谢！谢！
