1、1药代动力学参数及PK/PD理论与抗菌药物临床合理用药2抗菌药抗菌药细细 菌菌人人 体体 耐药性耐药性药效学药效学(pharmacodynamics,PD)感染感染抗感染（免疫）抗感染（免疫）不良反应不良反应药动学药动学(pharmacokinetics,PK)抗菌药、细菌、人体相关示意图抗菌药、细菌、人体相关示意图3选择抗菌药时需考虑的因素药物药物对细菌对细菌MIC感染部位浓度感染部位浓度结果结果药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄（给药方案）（给药方案）药效学药效学临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性耐药产生耐药产生4抗菌药治疗失败的
2、主要原因5抗菌药传统给药方案拟定的依据：抗菌药传统给药方案拟定的依据：给药量：给药量：以药效学（Pharmacodynamic PD）（即药物体外细菌 培养MIC90）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90 值的2-10倍。）给药间隔时间给药间隔时间*：以药动学（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）拟定*早期仅以常规每天3次缺点：缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响的结果来 确定。6 PK/PD药代条件下的药效药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC7抗菌药物
3、的药代动力学1、吸收 吸收半衰期(T1/2)、生物利用度(F)、达峰时间(Tmax)、血药峰浓度(Cmax)等2、分布 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率3、代谢 肝微粒体混合功能氧化酶(肝P450酶)4、排泄 大部分抗菌药物经肾脏排泄，部分经肝胆系统排泄。血浆清除半衰期(T1/2)、消除速率常数(Ke)、药物清除率(CL)8药时曲线药时曲线9抗菌药物的药效动力学1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示。MIC与MBC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。2、累积抑菌清除率 以MIC实验中药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可以比较不同抗菌
4、药的效价强度。10113、杀菌曲线 以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。可比较不同抗菌素的杀菌速度和持续时间。4、联合药敏指数12135、抗生素后效应（Postantibiotic Effect,PAE)指细菌在接触抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。146、抗生素后促白细胞效应(PLAE)指细菌与高浓度抗生素接触后，菌体发生变形，更易被吞噬细胞识别和杀伤，产生了抗生素与吞噬细胞协同杀菌效应，使细菌恢复再生长时间延长。15抗菌药物PK/PD研究基本理论 上述指标
5、虽然在一定程度内反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物的浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。抗菌药物PK/PD研究将药代动力学和药效动力学参数合二为一。16抗菌药药效学与药代动力学关系研究17PK/PD关系曲线关系曲线18抗菌药物抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义用药方案的临床意义19 抗菌药物的抗菌药物的PK/PD分类分类20 第一大类：第一大类：时间依赖杀菌作用时间依赖杀菌作用 （持续后效应（持续后效应-无或轻、中度）无或轻、中度）-内酰胺类内酰胺类（P、Cef、氨曲、碳烯类），克林和大环、氨曲、碳烯类），克
6、林和大环（红、克）等（红、克）等在在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和倍时杀菌率即处于饱和杀菌效果主要依赖于接触时间杀菌效果主要依赖于接触时间超过超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数时间是与临床疗效相关的主要参数21 内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性。TA/B10022时间依赖性抗生素细细 菌菌成成活活 率率头孢氨苄在体外的抗菌实验头孢氨苄在体外的抗菌实验23-内酰胺类超过MIC的时间（抗肺炎链球菌）24氨基糖苷类属于浓度依赖性抗菌药体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数24h AUC/MIC与疗效相关对革兰阳性、阴性菌均具
7、有PAE（0.757.5hr）第二大类：浓度依赖型2526三种抗生素-绿脓杆菌27氨基糖苷类耳肾毒性肾小管对氨基糖苷类摄取的饱和性，一定范围内的高浓度不增加其药物摄取，不增加毒性。氨基糖苷类28低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药氨基糖苷类29氨基糖苷类药物每日一次给药理论依据充分临床疗效不变或更好毒副反应少更具经济学价值氨基糖苷类30氟喹诺酮类的AUC24/MIC的比值（抗肺炎链球菌）氟喹诺酮类AUC/MIC的有效范围3055(Lacy et al.Antimicrobiol Agents&Chemotherapy)31药动/药效参数与左氟沙星治疗白细胞减少症小
8、鼠肺炎链球菌感染的药效的相关性24-Hr AUC/MIC101001000Log10 CFU/Thigh at 24 Hrs0246810Peak/MIC1101001000Time Above MIC0255075100 24小时AUC/MIC 峰值/MIC 血药浓度大于MIC的时间24小时Log10CFU/大鼠32MPC新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除感染消除感染”，为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆
9、菌的研究中提出菌的研究中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念）的新概念33Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration34MPC和突变选择窗 药效学理论的延伸药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意义义 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体和临床病人中进一步证实和临床病人中进一步证实35谢谢
