1、药物性肝损伤药物性肝损伤Drug-Induced Liver Injury临床诊治指南1ACG Clinical Guideline:AASLD Clinical Guideline：Tujios S,Fontana RJ.Mechanisms of drug-induced liver injury:from bedside to bench.Nat Rev Gastroenterol Hepatol.2011.8(4):202-11.Rockey DC,Seeff LB,Rochon J,et al.Causality assessment in drug-induced liver in
2、jury using a structured expert opinion process:comparison to the Roussel-Uclaf causality assessment method.Hepatology.2010.51(6):2117-26.Kortsalioudaki C,Taylor RM,Cheeseman P,Bansal S,Mieli-Vergani G,Dhawan A.Safety and efficacy of N-acetylcysteine in children with non-acetaminophen-induced acute l
3、iver failure.Liver Transpl.2008.14(1):25-30.Squires RH,Dhawan A,Alonso E,et al.Intravenous N-acetylcysteine in pediatric patients with nonacetaminophen acute liver failure:a placebo-controlled clinical trial.Hepatology.2013.57(4):1542-9.主要参考资料主要参考资料2 定义：定义：指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药
4、物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤。药物性肝损伤（药物性肝损伤（DILI）3药物治病致病 本质本质：药物药物不良反应不良反应之一之一 涉及药物：1000余种 年发病率：19/10万 占药物不良反应比例：10%-15%急性肝炎病因：10%以上 急性肝衰竭病因：10%-25%（美国：50%以上）不明原因肝损伤病因：50岁以上患者多见有关有关DILI的的一些数字一些数字432%12%33%9%2%12%肝毒性心血管事件室性心动过速血液系统风险神经毒性其他肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一肝毒性是上市药品撤市的主要原因之一ACG Clinical Guideline 2014Dr
5、ug Discov Today.2010.14.162-167“黑框警告黑框警告”5有临床证据证实某种药物可能对人体造成严重损害，尤其可能致死时不需要有明确的因果关系阿莫西林克拉维酸异烟肼复方磺胺甲噁唑氟喹诺酮类大环类酯类呋喃妥因米诺环素抗癫痫药苯妥英钠卡马西平拉莫三嗪丙戊酸钠镇痛药DILI涉及药物涉及药物-1660%60%以上以上ACG Clinical Guideline 2014免疫调节剂草药和膳食补充剂促蛋白合成类固醇吡啶生物碱甲氨蝶呤别嘌呤醇胺碘酮吸入麻醉药柳氮磺胺吡啶质子泵抑制剂硫唑嘌呤DILI涉及药物涉及药物-27ACG Clinical Guideline 2014DILI涉及
6、药物涉及药物-我国情况我国情况8我国16家大型医院1204例成人急性DILI住院病例(2000-2005)：21.50%21.20%8.70%8.60%7.20%6.60%26.30%0%5%10%15%20%25%30%中成药或草药抗结核药其它抗菌药物 抗甲状腺药抗肿瘤药免疫抑制药其他中华消化杂志.2007.(07):439-442.特异质型特异质型代谢性（代谢特异质）代谢性（代谢特异质）过敏性（免疫特异质）过敏性（免疫特异质）发生机制个体药物代谢酶遗传多态性，药物代谢能力下降，药物或代谢产物蓄积，肝毒性增加药物或代谢产物作为半抗原，诱导免疫反应发病时间多变（1周-1年）1-5周过敏反应（发
7、热、皮疹等）无有刺激实验缓（数天-数周）迅速（1-2天）固有型（intrinsic）：直接毒性反应可预测、剂量依赖发生于所有患者，临床表现相似在动物模型上可复制典型代表：对乙酰氨基酚（APAP）DILI分类分类发病机制角度发病机制角度9 特异质型（idiosyncratic）：难以预测，通常无明确的药物剂量依赖性发生于对特定药物易感的患者，临床表现差异大在动物模型上常无法复制Gastroenterol Hepatol.2011.8(4):202-11.DILI分类分类细胞损伤角度细胞损伤角度 临床分型：大致判断方法：R（ALT/ALT ULN）/（ALP/ALP ULN）ULN：正常上限值 肝
8、细胞损伤型：R5 胆汁淤积型：R2 混合型：2R5 特殊类型：肝窦阻塞综合征10eg：男，45岁，服某药1月，乏力1周，肝功：ALT=600 IU/L ALT ULN=40 IU/LALP=150 IU/L ALP ULN=100 IU/L临床类型：？R=（600/40）/(150/100)=10 肝细胞损伤型R 600/150=4 混合型ACG Clinical Guideline 2014.77.5%17.3%5.2%肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型急性：病程6月DILI分类分类病程角度病程角度慢性：病程6月 肝酶、胆红素水平和/或进展性肝病的相关症状和体征（腹水、肝性脑病、门脉高压、凝血异常
9、）未恢复至发病前水平演变：15%20%急性DILI可发展为慢性DILI 胆汁淤积型较细胞损伤型更易慢性化11ACG Clinical Guideline 201486.4%13.6%急性慢性DILI慢性慢性DILI临床表现临床表现 慢性肝炎，伴或不伴肝硬化 药物诱导的自身免疫性肝病,包括AIH、PBC和PSC 慢性肝内胆汁淤积 肝血管病变，如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征 肝脏良性或恶性肿瘤12ACG Clinical Guideline 2014DILI诊断诊断十分困难！13排除法诊断：病因初筛：病史、体征、实验室检查、影像学检查、病理学检查因果判定：结构性专家诊断意见与RUCAM量表病因确定：逻
10、辑推理，排除其他缺乏特异诊断标志物潜伏期差异显著临床表现与用药关系隐蔽ACG Clinical Guideline 2014RUCAM量表DILI诊断：因果判定诊断：因果判定结构性专家诊断意见（金标准）14Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI诊断：因果判定诊断：因果判定15结构性专家诊断意见与RUCAM量表的相关性r=0.42，P=0.0001Hepatology.2010.51(6):2117-26.16RUCAM量表量表Hepatology.2010.51(6):2117-26.DILI诊断流程诊断流程17ACG Clinical Guideline 201
11、4最少组成部分最少组成部分评价评价年龄尤其是与年龄相关疾病（如HEV）性别尤其是与性别相关疾病（如PBC）种族尤其是与之相关的疾病（结节病，镰状细胞相关的胆道结石症，东方硬化性胆管炎）药物或HDS的相关 伴随疾病特别相关的异常：脓毒病，心脏衰竭，发作性低血压，近期全身麻醉，肠外营养及癌症 再激发是否出现如果再激发，再激发的时间 其他药物使用史可能存在某些交叉反应（例如，抗癫痫药物）其他肝脏疾病史慢性病毒性肝炎，脂肪肝，血色病，酒精性肝病，PSC，PBC，肝癌 饮酒史过去vs.现在；每天估计饮酒量；偶然vs.酗酒vs.定期（每日、每周）暴露时间（潜伏期）药物使用开始、停用时间；使用的天数、周数、
12、月数 症状/体征是否存在、起始时间、类型（疲劳，乏力，腹痛，恶心，尿黄，黄疸，黄疸，皮肤瘙痒，发热，皮疹）体格检查发热，皮疹，肝大，肝触痛，慢性肝病体征 药物和HDS产品尤其注意在DILI出现的前六个月中使用的所有药物的列表 实验室检查结果首次出现肝生化异常的时间，肝生化，噬红细胞计数 病毒性肝炎血清学检查Anti-HAV IgM，HBsAg、anti-HBc IgM，anti-HCV，HCV RNA 自身免疫性肝炎血清学检查ANA,抗平滑肌抗体，IgG 影像学检查超声多普勒，CT，or MRIMRCP 病理（若有）活检时间与转氨酶升高以及出现时间之间的关系 洗脱（去激活）时间肝生化随访 临床
13、预后痊愈、移植、死亡及其时间DILI诊断要素诊断要素18ACG Clinical Guideline 2014DILI诊断相关建议诊断相关建议-1-119建议建议1 1：对疑似肝细胞型或混合型：对疑似肝细胞型或混合型DILIDILI患者患者应采用标准血清学方法，并检测HCV RNA，排除急性甲型、乙型、丙型病毒性肝炎及自身免疫性肝炎（强/很低）不建议常规检测抗-HEV-IgM，因为目前的商业试剂不够稳定；但近期有流行区旅游史等高度可疑的临床线索时，应考虑检测（强/很低）已排除典型的病毒性肝炎，有非典型淋巴细胞增多或淋巴结肿大，应除外急性CMV、EBV及HSV感染（强/很低）若有相关临床表现，应
14、排除Wilsons病和Budd-Chiari综合征（强/低）ACG Clinical Guideline 201420建议建议2 2：对疑似胆汁淤积型：对疑似胆汁淤积型DILIDILI患者患者所有病例均应进行B超/CT等腹部影像检查，以除外胆道疾病（强/低）腹部影像检查未发现明确胆道疾病证据的患者，应作原发性胆汁性肝硬化（PBC）的血清学检测（强/低）内窥镜逆行胰胆管检查应限于常规影像检查不能除外胆道结石、原发性硬化性胆管炎（PSC）或胰胆管恶性肿瘤者（强/很低）DILI诊断相关建议诊断相关建议-2-2ACG Clinical Guideline 201421建议建议3 3：关于肝活检的时机：
15、关于肝活检的时机怀疑自身免疫性肝炎和考虑给予免疫抑制治疗时（强/低）停用可疑肝损伤药物后，肝脏生化指标仍持续升高或有肝功能恶化的征像（强/很低）停用可疑肝损伤药物后，肝细胞损伤型DILI患者在发病后30-60天ALT下降仍未超过峰值的50%、胆汁淤积型DILI患者在发病后第180天ALP下降仍未超过峰值的50%（强/很低）可疑肝损伤药物仍需继续使用或再暴露（强/很低）持续生化异常超过180天、需要评估是否存在CLD及慢性DILI时（条件性/很低）DILI诊断相关建议诊断相关建议-3-3ACG Clinical Guideline 2014DILI预后预后 一般预后良好 约10%发展至ALF，其
16、中40%需肝移植，最终42%死亡 Hys Law（10%规则）DILI为肝细胞损伤型 ALT或AST3 ULN且TB2 ULN 病死率达10%以上（10%-50%）22ACG Clinical Guideline 2014;Pharmacoepidemiol Drug Saf.2006.15(4):241-3.Hyman Zimmerman1917-1999DILI治疗：针对病因治疗：针对病因 停用可疑药物！停药标准：ALT或AST8 ULN ALT或AST5 ULN，持续2周 ALT或AST3 ULN，且总胆红素2 ULN或INR1.5 ALT或AST3 ULN，伴逐渐加重的乏力、消化道症状
17、，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和/或嗜酸性粒细胞5%23ACG Clinical Guideline 2014DILI治疗：治疗：针对发病机制针对发病机制-1 固有型：促排出：洗胃、导泻、血液净化 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）代谢特异质型：促排出：血液净化 解毒剂：N-乙酰半胱氨酸（NAC）免疫特异质型：抗免疫：糖皮质激素24ACG Clinical Guideline 2014;AASLD Clinical Guideline 2011.DILI治疗：针对发病机制治疗：针对发病机制-225护肝护肝膜修膜修复复抗氧抗氧化化抗炎抗炎退黄退黄利胆利胆多烯磷脂酰胆碱N-乙酰半胱氨酸（NAC）、还
18、原型谷胱甘肽（GSH）、硫普罗宁、水飞蓟素甘草甜素类、糖皮质激素苦黄、腺苷蛋氨酸、茵栀黄、门冬氨酸钾镁熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸N-乙酰基乙酰基-L-半胱氨酸（半胱氨酸（NAC）作用机制：作用机制：直接抗氧化：含亲核的-SH 间接抗氧化：在细胞内脱去乙酰基形成L-半胱氨酸合成GSH的必需氨基酸 作用部位：作用部位：细胞内：直接、间接抗氧化 细胞外：直接抗氧化26输注的GSH因难以进入细胞内，主要在细胞外起作用！272540例APAP过量者口服NAC治疗预后vs.历史数据NAC：预防：预防APAP-DILI 预后分析：16h内用NAC无1例死亡 8h内用NAC,无论APAP最初浓度如何，均有保护作用
19、 效果评估：口服治疗72h与静脉治疗20h相当N Engl J Med.1988.319(24):1557-626.1%26.4%41.0%0%20%40%60%80%100%10h10-24h16-24hNot UseHepatotoxicityNACstarted time(historical data)28RCT：静脉用NAC治疗APAP-ALFNAC：提高：提高APAP-ALF生存率生存率BMJ.1991.303:1026-2920%68%80%48%40%48%0%20%40%60%80%100%21-cerhypPlaceboNACp=0.037p=0.047p=0.018252
20、525252525NAC：提高昏迷早期非提高昏迷早期非APAP-ALF 21dAPAP-ALF 21d无无肝移植生存率肝移植生存率29Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e175%53%66%30%22%27%79%48%70%52%9%40%0%20%40%60%80%100%-Total-TotalPlaceboNAC21-day overall survival21-day LTx-free survivalp=0.010563623589281563623589281p=0.292p=0.645p=0.283p=0.912p=0.043com
21、ap=0.012p=0.002p=0.350Largestp=0.032Largestp=0.01730Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期提高昏迷早期非非APAP-ALF APAP-ALF 1年年生存率生存率31Gastroenterology.2009.137(3):856-64,864.e1NAC：提高昏迷早期提高昏迷早期DILI-ALF 21dDILI-ALF 21d无无肝移植生存率肝移植生存率？65%50%67%69%27%17%27%23%79%76%64%60%58%40%9%40%0%20%40%60%80%1
22、00%DILIHBVAIH?DILIHBVAIH?PlaceboNAC21-day overall survival21-day LTx-free survivalEtiology2612 251915 1126 152612 251915 1126 15p=？p=？32RCT：NONAC：提高儿童非：提高儿童非APAP-ALF生存率生存率？82%53%73%35%0%20%40%60%80%100%1-1-PlaceboNACp=0.19p=0.0392929292Hepatology.2013 April;57(4):15421549.Liver Transpl.2008.14(1):25
23、-30Retrospective review：YES50%22%39%75%43%16%0%20%40%60%80%100%10-10-DeaNAC(no)NAC(yes)p=0.009p=0.02591115959111111p=0.005 适应症：成人APAP-DILI/ALF：YES（FDA）成人APAP-ALF：YES（AASLD）成人DILI-ALF：YES（AASLD,ACG）儿童DILI-ALF：NO（ACG）用法用量：静滴20h：首剂150 mg/kg ivggt 15min，然后50mg/kg ivgtt 4h，最后100 mg/kg ivgtt 16h（6mg/kg/hr
24、）口服72h：首剂140 mg/kg，之后70 mg/kg q4h17次NAC33ACG Clinical Guideline 2014;AASLD Clinical Guideline 2011;DILI治疗：其他治疗：其他34 对症支持治疗 保持水、电解质、酸碱平衡 保持肠道微生态平衡 适度营养 维护重要器官功能 肝衰竭 人工肝支持治疗 肝移植 防治并发症35建议建议4 4：除非原发疾病威胁患者生命且无其他合适替代药物，应禁止避免肝损伤药物再暴露，尤其是初始肝损时转移酶显著升高者（如5 ULN，符合Hys法则或有黄疸）（强/低）建议建议5 5：对疑似DILI患者，尤其是肝脏生化指标上升迅速
25、或有肝功能异常的证据时，应立即停用可疑肝损伤药物（强/低）建议建议6 6：对IDILI，无论是否伴ALF，尚无确定的治疗药物。但对伴有早期ALF的成人患者，可考虑应用NAC，其安全性良好，一些证据显示对伴有早期肝昏迷的患者有效（条件性/低）建议建议7 7：不建议NAC用于儿童严重DILI患者（强/低）DILI治疗相关建议治疗相关建议ACG Clinical Guideline 2014DILI与草药和膳食补充剂与草药和膳食补充剂（herbal and dietary supplements,HDS）HDSHDS所致所致DILIDILI：所占比例：国外16%-20%；国内20%-50%（住院患者
26、）涉及药品：健美保健品（常含有促蛋白合成类固醇成分）减肥保健品（可能含有西布曲明和酚酞等有毒成分）中草药及自然植物（可能含有吡咯烷生物碱、土三七或何首乌等成分）特别问题：特别问题：组成复杂，有害成分难确定非处方药，上市前无严格安全评估，滥用明显36加强公众继续教育中草药无毒、无害？NONO！ACG Clinical Guideline 201437建议建议8 8：应鼓励患者告知医生HDS应用史，同时提醒患者膳食补充剂并不像处方药那样经过严格的安全性和有效性检验（强/低）建议建议9 9：对疑似HDS引起的肝损伤，可采用与DILI相同的方法进行诊断，即必须通过详细的病史采集及合适的实验室检查和肝胆
27、影像检查除外其他原因引起的肝损伤。如果排除了其他病因，且近期有应用HDS史，则有助于做出HDS引起肝损伤的诊断（强/低）建议建议1010：疑似HDS肝损伤时，应停用所有HDS，并监测肝损恢复情况（强/低）与与HDSHDS相关的建议相关的建议ACG Clinical Guideline 2014DILI与慢性肝病（与慢性肝病（CLD）鉴别困难：鉴别困难：CLD急性发作与CLD伴急性DILICLD与慢性DILIHIV/AIDS经HAART后，免疫重建肝损伤与抗病毒药物肝损伤38加强随访与监测鉴别方法：鉴别方法：综合分析 药物暴露史、潜伏期、临床特征、生化及组织学特点、停药后恢复情况CLDCLD伴伴
28、DILIDILI，病情可能比单纯，病情可能比单纯DILIDILI或单纯或单纯CLDCLD更重更重?慢性HBV感染者抗结核治疗：YES肝炎病毒、HIV合并感染者应用HAART治疗：YES脂肪性肝病患者应用他汀类药物：NOACG Clinical Guideline 201439建议建议1111：CLD患者DILI的诊断，要高度怀疑并排除常见引起急性肝损伤的病因，包括基础肝病的发作（强/低）建议建议1212：CLD患者若需应用具有潜在肝损伤药物，应对每例患者充分权衡风险和收益（强/低）建议建议1313：CLD患者接受具有潜在肝损伤药物时，尚无特别肝脏生化试验监测方案可推荐。应建议患者及时报告任何新发症状，如巩膜黄染、腹部不适/腹痛、恶心/呕吐、瘙痒及尿黄等。此外，应每4-6周监测肝脏生化检测，特别是在应用潜在肝损伤药物的最初6个月内（强/很低）与与CLDCLD相关的建议相关的建议ACG Clinical Guideline 2014了解更多了解更多http:/www.livertox.nih.gov/http:/www.hepatox.org/4041谢谢 谢谢 ！
