1、肺癌的规范化治疗1Jemal,CA Cancer J Clin 2008;58:71Cancer Incidence DeathsColon108,07049,960Breast184,45040,930Prostate186,32028,660Total 478,840 119,550Statistics for 20082NSCLC:Stage at DiagnosisStage IV 40%Stage I 10%Stage II 20%Stage IIIA 15%Stage IIIB 15%Ettinger et al.Oncology.1996;10:81-111.3 近年来，肿瘤个体
2、化治疗掀起了一股热潮。今年刚刚结束的美国临床肿瘤学会年会就直接把“个体化肿瘤治疗”作为大会的主题。而在近日召开的广东省抗癌协会化疗专业委员会年会上，中山大学附属肿瘤医院化学治疗的专家们表示，癌症治疗方向在逐步改变对不同的患者实施个性化的治疗，选择对患者最有效的药物治疗，而基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能 专家表示，目前基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能，用基因分析可以为医生提供有力的证据和信息，在实施治疗方案时，可选择对患者最有效的药物治疗方案，不仅提高了疗效，还可以降低化疗的毒副作用，同时提高患者的生存质量.4 个体化治疗概念：美好愿望：模糊概念：什么才是真正的 仅
3、依据EGFR就是个体化治疗吗？5全军肿瘤中心-刘晓晴 分子靶向治疗=个体化治疗？6 Better Patient Selection:What criteria?Better Predictive Markers:Which ones?Better Treatments:Less toxic More specific7 个体化治疗规范化治疗8肺癌规范化治疗需要考虑的因素 诊断 分期 身体条件 经济 患者要求 医师的知识和技能，嗜好等?实际上我们都是在个体化治疗，就是因为太个体化而不规范了9诊断与治疗相结合目前常规检查：血液、放射、活检1.血液:2.放射线：X-线片 CT PETCT:结核球假
4、阳性，肺泡细胞癌假阴性3.活检：纤维支气管镜各个部位阳性率不同，假阴性-假阳性 经皮穿刺部位，假阴性-假阳性 纵隔镜检查-假阴性 腔镜下肺活检部位-假阴性 10检查的个体化1.X-线片2.CT：早期肺癌行动计划1.PETCT：发现更小的转移病灶，术前分期2.纤维支气管镜：没手术可能，或为手术准备3.经皮穿刺：没手术可能，转移4.纵隔镜检查：怀疑LN转移 5.腔镜下肺活检：微小周围型病灶11肺癌治疗的目标 治愈 延长生命 提高生活质量12肺癌治疗方法 手术 放疗 化疗 生物治疗13手术 手术效果：五年五年45-50%，I期达期达80%。适应症：区域淋巴结，病人获益 手术方式：常规开胸，VATS辅
5、助小切口，全VATS14放射治疗 效果：适用于：获益情况：三维适形治疗：15化疗 效果 适用于 获益16171.NCCN Non-small Cell Lung Cancer Clinical Practice Guideline,v.2.2008.Available at:http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/nscl.pdf2.Frasci et al.J Clin Oncol.1999;17:2316-23253.Kelly et al.Clin Cancer Res.2000;6:3474-3479.18生物治疗问题 分子
6、靶向治疗分子靶向治疗：以表皮生长因子受体及肿瘤血管作为靶点的药物站60%，如吉非替尼及贝伐单抗。大部分靶向药物的有效率基本都在10%左右。其原因正是因为大多数实体肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。根据药物的作用靶点和性质，主要分子靶向治疗的药物有以下几类：1表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib,Tarceva）；2抗EGFR的单抗，如西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux）；3抗HER-2的单抗(人类表皮 生长因子受体2型)，如赫赛汀（Trastuzumab,Herceptin）；4VEGF血管
7、内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)5IGFR1（胰岛素样生长因子受体1）激酶抑制剂，如NVPAEW541；19Many Targeted Therapies Failed to Show Additional Benefit when Combined with Platinum Based CTMedian Survival results in months Placebo AgentINTACT-1CG gefitinib10.9 9.9/9.9NSINTACT-2CP gefitinib9.9 9.8/8.7NSTRIBUTECP erlotinib10
8、.510.6NSTALENTCG erlotinib10.010.3NSSPIRIT-1 VC bexarotene9.9 8.7NSSPIRIT-2CP bexarotene9.2 8.5NSPaz-Ares et al.CG aprinocarsen10.4 10.0NSISIS-3521CP aprinocarsen9.7 10.0NSAG-3340-017CG prinomastat10.8 11.5NSBR.18CG BMS-2752919.28.6NSStudy 5404CP panitumumab 8.08.5NSESCAPECbP sorafenibPhase III stud
9、y stopped due to high mortality BR.24CbP cediranibWill not proceed to Phase III because of toxicityCourtesy:E.Vokes20 Bevacizumab Blocks AngiogenesisRecombinant humanized monoclonal antibody to VEGF-A21Survival Distribution Function0.000.250.500.751.00Survival Time(Months)051015202530Overall Surviva
10、lAll PatientsHR=0.72,p=0.001Erlotinib Median=6.7 mo(n=488)Placebo Median=4.7 mo(n=243)1-yr Survival=31%1-yr Survival=21%22 2.体细胞疗法与细胞因子疗法:体细胞治疗是通过分离获取的患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内，此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞、CD3AK细胞、AKM细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副反应轻微。23 3.肿瘤疫
11、苗与树突状细胞:a.将肿瘤细胞裂解，制备成肿瘤疫苗。b.树突状细胞(dendritic cells,DCs)是人体内最有效的抗原提呈细胞，DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC，抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因而具有更好的刺激效果。24 溶瘤病毒 a 机理 b 分类：非基因重组的溶瘤病毒:基因重组的溶瘤病毒：基因重组HSV 基因重组腺病毒 基因重组牛痘病毒 基因重组麻疹病毒 武装病毒：GALV，GM-CSF,25Onyx一015 Onyx一015是腺病毒型和V型
12、的嵌合体，因E1B一55kD基因被敲除，只能在p53抑瘤基因功能异常的细胞中复制。它在正常组织细胞内不能复制，但可在p53突变或缺失、功能异常的肿瘤细胞内选择性复制。人类恶性肿瘤多数p53异常，而正常人类细胞均表达高水平且功能正常的p53，故Onyx一015广泛应用于p53异常的肿瘤治疗的研究中，并联合应用传统肿瘤治疗26图图1.溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞机制溶瘤病毒杀伤肿瘤细胞机制27HSV-1 目前在临床试验中使用的重组HSV-1有G207,OncoVEX-gm-csf 等，它们都去除了r345基因。在正常细胞内，与病毒感染相关的蛋白激酶R(protein kinase R,PKR)磷酸化被抑制，但是r345基因产物能对抗此作用。在正常细胞中缺少r345基因的HSV-1不能阻止磷酸化PKR的制，故无法复制；而在肿瘤细胞中磷酸化PKR含量低，因而能进行复制。282930
