1、冠脉痉挛临床分型、病因、病理生理及治疗1冠脉痉挛的认识过程n1845年Latham首先提出冠状动脉痉挛（CAS）可致心绞痛。n1927年GLLAVARDIN提出CAS可致冠状动脉闭塞。n1959年美国Prinzmetal报道了变异型心绞痛，特指伴有一过性ST 段抬高的静息性心绞痛，认为是CAS所致。n此类患者不伴有心肌耗氧量的增加，是由于冠脉紧张度增加引起心肌供血不足所致，从而提出了CAS的概念。n该假说被后来的冠状动脉造影所证实。n目前，国际上变异型心绞痛（variant angina）这一术语渐趋少用，更多地将冠状动脉痉挛引发的心绞痛称为血管痉挛性心绞痛（vasospastic angin
2、a VSA）。2冠脉痉挛的冠脉造影图像31例女患者右冠状动脉痉挛时的心电图表现 A.右冠状动脉痉挛时在心电图、aVF导联ST段抬高和完全性房室阻滞；B.痉挛恢复后心电图恢复正常。冠脉造影右冠状动脉未痉挛时（C）和右冠状动脉100%痉挛闭塞（D）（箭头）；回旋支未痉挛时（E）和回旋支70%痉挛狭窄（F）（箭头）4nCAS是一种病理生理状态，因发生的痉挛部位、严重程度及有无侧支循环等而表现为不同的临床类型，统称为冠状动脉痉挛综合征（coronary artery spasm syndrome，CASS）包括：nCAS引起的典型变异型心绞痛n非典型CAS性心绞痛n急性心肌梗死n猝死n各类心律失常n心
3、力衰竭n无症状性心肌缺血5n典型典型 CAS 性心绞痛性心绞痛(即即变异型心绞痛变异型心绞痛 variant angina）n其病理基础是 CAS 导致冠状动脉完全或近乎完全闭塞，心绞痛发作具有显著的时间规律性，多在后半夜至上午时段发作，但也可发生于其他时间。常表现为心前区或胸骨后压榨性或紧缩样疼痛，伴有呼吸困难及濒死感，持续数分钟甚至更长时间，含服硝酸甘油可缓解。严重者可伴有血压降低，可听到房性奔马律及二尖瓣听诊区收缩期杂音。患者运动耐量有明显的昼夜变化，清晨轻微劳力即可诱发，但午后即使剧烈的体力活动也不会诱发。发作时心电图呈一过性ST 段抬高，T 波高耸，或 T波假性正常化。冠 状动脉造影
4、多可见动脉硬化斑块，激发试验多诱发出局限性或节段性痉挛。该类患者可反复发作且可转变为其他临床类型。6n非典型非典型 CAS 性性心绞痛心绞痛n病理基础为冠状动脉痉挛导致不完全闭塞、或弥漫性痉挛、或完全闭塞但有侧支循环形成，产生非透壁性心肌缺血。临床表现为在静息状态、尤其是空气不流通的环境下容易发作的轻度胸闷，伴有心电图ST 段下移和(或)T波倒置，多数持续时间相对较长且容易被呼吸新鲜空气、轻度体力活动等兴奋交感神经的动作减轻。冠状动脉造影常无显著狭窄，乙酰胆碱激发试验可诱发弥漫性 CAS，少数为局限性痉挛。7nCAS 诱发诱发AMIn完全闭塞性痉挛持续不能缓解即导致 AMI，多数在夜间或静息状
5、态下发作，部分年轻患者常有精神创伤、过度劳累、大量主动或被动吸烟、吸毒或大量饮酒等病史，临床表现类似ST 段抬高 AMI。在症状缓解后或在冠状动脉内注射硝酸甘油后，造影显示无显著狭窄，若痉挛持续时间长可继发血栓形成，但抽吸血栓后多无显著残余狭窄。8nCAS 诱发诱发心律失常心律失常n严重而持久的 CAS 可诱发各种心律失常，左冠状动脉痉挛多表现为室性心律失常，严重者可发生室性心动过速、心室颤动、甚至猝死;右冠状动脉痉挛则多表现为心动过缓、窦性停搏或完全性房室传导阻滞。若猝死前有大量吸烟、吸毒或大量饮酒病史，更应高度怀疑 CAS 诱发严重心律失常所致。9nCAS 诱发心力衰竭诱发心力衰竭n反复发
6、作的弥漫性 CAS 可导致缺血性心肌病，临床表现为进展性的胸闷及呼吸困难，超声显示心脏扩大、弥漫性或节段性室壁运动减弱及射血分数降低，部分患者可能有心绞痛或 AMI 病史，但 多 数 患 者 缺 乏 明 确 的 胸 痛、胸 闷 症状，可能与长期反复发作的多支血管弥漫性痉挛相关。与一般 心 力 衰 竭 患 者 不 同 的 是，钙 通 道 阻 滞 剂(Calcium channel blocker，CCB)在改善症状的同时能显著逆转心功能及室壁运动。10nCAS 诱发无症状性心肌缺血诱发无症状性心肌缺血nCAS 所引起的无症状性心肌缺血较常见，动态心电图监测可表现为 ST 段抬高或压低而无明显症状
7、。11冠脉痉挛的诱发因素n与冠状动脉粥样硬化相比，冠状动脉痉挛无论是基础或临床研究远远滞后。病因和发病机制尚未明确。部分病人可无明显诱因，已知的诱因：n饮酒、镁缺乏、过度换气，吸烟，躯体或精神紧张，瓦尔萨尔瓦动作，冷加压实验；n使用药物如可卡因、拟副交感神经药（乙酰胆碱）、麦角新碱、组胺、-受体阻滞剂、拟交感神经药（肾上腺素、去甲肾上腺素）血清素、舒马曲坦5-羟色胺(5-HT1)受体激动药、5-氟脲嘧啶、异丙酚和羟氨苄青霉素（Kounis syndrome.）、前列腺素类等。12冠脉痉挛的危险因素n其中肯定的危险因素包括吸烟和血脂代谢紊乱，可分别使 CASS 风险增加 3.2 倍和 1.3 倍
8、;n吸烟、年龄和hs-CRP这些有意义的危险因素往往相互影响。相较于年轻的调查对象，年老者更易发展成CASS；而吸烟对CAS事件的影响在年轻人中更强。n年龄和性别在危险因素中也起到一定作用。吸烟和年龄因素在男性CAS患者中可能作用更强。n日本人的CAS发生频率明显高于西方人。一项研究显示，在急性心肌梗死后7至9天的病人，即使吸烟频率相同，可诱导的CAS发生率日本人为80%，白人为37%。1314n冠状动脉粥样硬化和心肌桥等则是 CAS的易患因素n但冠状动脉粥样硬化相关的其他危险因素，如高血压、糖尿病，则在多数临床研究中未发现与 CAS 存在相关性。15其他相关的CASSn1 介入手术诱发 CA
9、SS 包括n(1)冠状动脉介入手术n最易由导管、导丝刺激所诱发，常与操作粗暴有关，支架尤其是过大的支架置入后亦可诱发痉挛。术中发生的 CASS 可以通过冠状动脉内注射硝酸甘油、硝普钠、地尔硫卓、维拉帕米等药物使之缓解，少数由支架诱发的 CASS 需要长期使用CCB 等药物治疗。预防重在避免粗暴操作、减少器械对血管的刺激、导管进入冠状动脉后注射硝酸甘油避免选择过大直径支架等措施。16n(2)非冠状动脉介入手术诱发CASSn心律失常(尤其是心房颤动及左侧旁道)的射频消融、房间隔缺损封堵术等均可能诱发 CASS，表现为术中发生胸痛伴心电图 ST 段抬高及心动过缓，常见于下壁导联，机制可能与刺激冠状动
10、脉及其附近组织或神经反射相关。一旦发生，应立即暂停操作、静脉注射阿托品并舌下含服硝酸甘油，伴有低血压者应快速补充血容量，必要时使用血管活性药物维持血压。应注意与心包穿孔进行鉴别。17n(3)迷走反射诱发CASSn常见于经股动脉穿刺或压迫止血时，充分局部麻醉、避免大力压迫是最有效的预防措施，处理措施包括快速补充血容量、静脉注射阿托品及使用升压药物。18n2 甲状腺功能亢进伴发 CASSn甲状腺功能亢进患者常易伴发 CAS 性心绞痛，严重时甚至发生 AMI，机制尚未阐明。文献报道中许多患者是在使用胺碘酮治疗心律失常过程中发生，应提高警惕。治疗措施主要是针对甲状腺功能亢进，在甲状腺功能未得到控制前应
11、坚持使用 CCB 治疗。19n3 过敏反应诱发 CASS n过敏反应诱发的 CASS 又称之为 Kounis 综合征，以过敏反应伴有心电图 ST 段抬高的急性冠状动脉综合征为特征，可发生于各种药物、食物等的过敏反应中。发病机制可能与过敏反应时释放的组胺、白三烯等介质诱发痉挛相关，短暂的痉挛仅表现为心绞痛，痉挛持续不缓解者则发生 AMI 或心脏骤停。治疗以糖皮质激素为主，在维持血压的同时使用硝酸甘油和 CCB 缓解 CASS 并预防再次发作。20n4 药物诱发 nCASS 常见的 阻滞剂，抗肿瘤药物如 5-氟尿 嘧 啶、羟 基 脲、索 拉 非 尼(Sorafenib)、卡 培 他 滨(capec
12、itabine)、奥沙利铂(oxaliplatin)，治疗偏头痛的舒马普坦(sumatriptan)，心脏负荷试验药物腺苷、多巴酚丁胺或多巴胺(尤其是使用 阻滞剂预处理后)，阿片类药物及毒品等，应引起临床高度重视。21发生机制n目前研究提示，CASS 的 发 生 可 能 与 以 下 机 制 相 关。n(1)血管内皮细胞结构和功能紊乱，主要表现为一氧化氮储备能力降低，使内皮素/一氧化氮比值升高，导致基础血管紧张度增高，在应激性刺激时，内皮素分泌水平显著占优而诱发 CASS。氧化应激炎症等因素通过不同机制影响内皮细胞的结构和功能而参与 CASS 发生。22n(2)血管平滑肌细胞的收缩反应性增高，在
13、收缩性刺激因子作用下出现过度收缩，ho 激酶是主要的信号传导途径。n通过肌球蛋白轻链调节蛋白（rMLC）磷酸化增加了肌球蛋白与肌动蛋白的亲和力，而肌球蛋白轻链调节蛋白（rMLC）磷酸化是由肌球蛋白轻链激酶（MLCK）和肌球蛋白轻链磷酸酶（MLCKPh）之间的平衡决定。Rho激酶由上游的鸟苷三磷酸酶RhoA激活，减少了MLCPh活力从而扩大了平滑肌收缩所需的钙浓度范围（钙增敏），这表明在痉挛位点Rho激酶的增量调节和对血管活性物质间接的高收缩性。23n(3)自主神经功能障碍，目前倾向于认为 CASS 患者在非痉挛发作的基础情况下处于迷走神经活动减弱、交感神经活性相对较高的状态，从而使痉挛易感性增
14、加。亦有研究认为，痉挛发生前交感和迷走神经的活性发生了逆转，迷走神经活性显著占优而诱发 CASS。n(4)遗传易感性，东亚 CASS 发病率远高于欧美，提示可能与遗传相关，已经明确与CASS 相关的基因型变异包括内皮型一氧化氮合成酶的 Glu298Asp、786T/C、894G/T、e NOS 内含子 4b/a、内皮素-1 及酯酶 C-1蛋白相关基因等。24实验室检查n1.检测血常规、血生化、血脂，排除贫血、感染、肾功能衰竭、电解质异常和血脂异常。n2.检测心肌酶和肌钙蛋白水平以供缺血、损伤依据。n3.应该检测镁浓度，低镁血症可增加乙酰胆碱和过度通气诱发痉挛的敏感性；镁剂的补充可能是一项有效的
15、治疗措施。25激发试验n1.对ECG缺血改变临界状态或者ECG阴性或未进行ECG检查者，即不能确定或怀疑病例，需选择性进行非药物诱发试验（运动负荷试验、过度换气负荷试验等）。其阳性标准是指12导联ECG中相邻2个导联中出现一过性ST段抬高或者压低0.1mv，或者新出现的u波倒置。n2.过度换气试验的敏感性和特异性分别是62%、100%。过度换气试验阳性的患者心绞痛发作更频繁、多支血管痉挛更多见、发作时更多出现高度房室传导阻滞或室性心动过速。n3.也可进行有创的冠状动脉痉挛药物诱发试验（常用麦角新碱、乙酰胆碱）作为诊断依据。26麦角新碱激发试验禁忌症麦角新碱激发试验禁忌症 绝对禁忌症：n1.妊娠
16、n2.严重高血压n3.严重左室功能不全n4.中-重度主动脉瓣狭窄n5.严重左主干狭窄n6.显著的冠状动脉狭窄 相对禁忌症n1.未控制或不稳定性心绞痛n2.未控制的室性心律失常n3.近期心梗n4.明确的冠状动脉疾患27药物治疗n1.钙通道阻滞剂（硝苯地平、地尔硫卓和维拉帕米）和硝酸盐类（和这些药联合使用）在长期治疗中是有效的。目前，钙通道阻滞剂被认为是血管痉挛性心绞痛患者的治疗方法之一。新型缓释的和长效的钙通道阻滞剂也同样是有效的。在治疗最初的34个月通常需要给予高剂量。剂量需要个体化逐步增加从而使副作用最小化和避免发生低血压。n2.受体阻滞剂可能部分有益，特别是那些对钙通道阻滞剂和硝酸盐不完全
17、有效的患者。n3.单独使用受体阻滞剂治疗血管痉挛性心绞痛患者可能是有害的，特别是那些冠脉正常或轻度冠状动脉粥样硬化的患者。受体阻滞剂可相对兴奋冠状动脉 受体，有可能加重VSA。但对有固定性狭窄的VSA患者，受体阻滞剂并非绝对禁忌。对那些痉挛进展伴有显著的交感神经反应或偏头痛的少数患者使用受体阻滞剂可能是有效的。即使如此，单独使用受体阻滞剂治疗冠脉痉挛患者应当可以被认为是禁忌症，特别是非选择性受体阻滞剂。28药物治疗n4.阿司匹林应当被谨慎的使用因为它可以抑制前列环素的产生。在抗血小板药物的选择上，兼有血管平滑肌扩张作用的西洛他唑可能是更好的选择。n5.有报道法舒地尔，一种Rho激酶抑制剂可以抑
18、制5-羟色胺相关的冠脉高收缩性并且增强痉挛冠脉节段的MLC磷酸化。法舒地尔也可以选择性地阻止乙酰胆碱相关性的冠脉痉挛。因为法舒地尔选择性的解痉作用，所以它可能较钙通道阻滞剂是更适合的选择。29器械治疗n1.多数VSA 患者对CCB 及硝酸酯类药物有效，但仍有530的患者对药物治疗效果不佳，反复出现胸痛，难以控制，称为难治性VSA。n2.难治性VSA 是否采用、何时采用器械治疗目前尚无一致意见。30埋藏式复律除颤器（ICDs）治疗n1.VSA 发作时，房室传导阻滞、窦房传导阻滞、窦性停搏、室速、室颤等致死性心律失常的发生率高达5%10%，猝死风险发生率为2%。而药物治疗并不能杜绝恶性心律失常的发
19、生。因此，危险分层可能才是问题的关键，筛选出猝死高危患者置入ICD或起搏器。n2.现在认为，心绞痛相关性晕厥、记录到严重心律失常的冠状动脉痉挛患者发生心性猝死风险较大。另外，常规心电图提示弥漫性ST 段抬高或血管痉挛影响到多支冠状动脉分支时，也容易激发室颤和心源性猝死。对这部份高危患者而言，为防不测，可酌情考虑置入ICD。31经皮冠状动脉介入治疗n1.VSA 患者的介入治疗面临诸多挑战，存在一些潜在并发症。n2.冠状动脉游走性痉挛、多支痉挛和微血管痉挛 由于VSA 患者内皮损伤经常具有普遍性，血管基础张力的升高呈整体性和弥漫性。因此，冠状动脉痉挛经常具有多支性、弥漫性或游动性倾向，即痉挛发生于
20、某一支冠状动脉的多个部位或多支冠状动脉，甚至发生于微血管。这也是VSA 患者支架治疗所遭遇的最大尴尬之处。32n3.支架内再狭窄 据报道，冠状动脉痉挛患者支架内再狭窄发生率远远高于其余支架置入患者。Khatri 等报道支架置入治疗9 例强化药物无效的、无显著固定狭窄的严重冠状动脉痉挛患者，随访9.6个月。结果显示，5 例无症状，3 例胸痛再发，1 例发生患者其他血管痉挛，3 例发生支架内再狭窄 50%需再次血运重建。n4.支架挤压变形 冠状动脉收缩力属于目前设计支架可承受范围，但对于严重冠状动脉痉挛VSA 患者也有支架挤压变形的个案报道。33外科CABG术n2013年报道两名冠脉正常但有危及生命的顽固性血管痉挛性心绞痛发作的患者行CABG治疗取得成功。然而对长期乳内动脉桥的开放导致竞争性分流的担忧也随之出现。34CASS诊断流程图35
