1、帕金森病治疗策略和进展帕金森病治疗策略和进展河北医科大学第二医院河北医科大学第二医院神经内科神经内科台立稳台立稳23神经变性疾病中发生频率最高的一种疾病，病因 系锥体系外病变所致，黑质纹状体神经元可明显变性或减少，甚至完全消失患病率 约为100/10万；而在65岁以上的人群中其患病率为200/10万；我国65岁以上老年人群患病率为2%。随着老龄化社会的到来，帕金森病的患病率将进一步增加。Factor 3症状 以运动减少和运动迟缓、静止性震颤、强直、姿势步态异常为特征静止性震颤 搓丸样动作 肌强直 姿势和平衡障碍治疗原则治疗原则o 1综合治疗综合治疗 PD的治疗应采取综合治疗，包括药物治疗、手术
2、治疗、康复治疗、心理治疗等，其中药物治疗是首选且是主要的治疗手段。目前应用的治疗手段，无论药物或手术，只能改善症状，不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不能仅顾及眼前，而不考虑将来。2用药原则用药原则 o 应坚持“剂量滴定”、“细水长流、不求全效”的用药原则；用药剂量应以“最小剂量达到满意效果”；治疗应遵循一般原则，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择不仅要考虑病情特点，而且要考虑患者的年龄、就业状况、经济承受能力等因素。药物治疗的目标是延缓疾病进展、控制症状，并尽可能延长症状控制的年限，同时尽量减少药物的副作用和并发症。帕金森病治疗帕金森病治疗药物治疗o 多巴替代治疗：美多巴，息宁o
3、 多巴胺受体激动剂o MAO-B抑制剂：司来吉兰o COMT抑制剂：托卡朋（答是美），恩托卡朋（柯丹）o 促多巴释放剂：金刚烷胺o 抗胆碱能药：安坦o VitE,CoQ10,腺苷A2A受体拮抗剂o 外科治疗o 毁损术（苍白球或丘脑）o 脑深部刺激术（DBS）PD的运动并发症的运动并发症o症状波动症状波动 剂末现象剂末现象 开关现象开关现象 冻结现象冻结现象o异动症异动症 峰剂量异动症峰剂量异动症 双相异动症双相异动症 肌张力障碍肌张力障碍促使运动并发症发生的因素o使用大剂量LDo长期使用LDo发病年龄轻者（70岁发病者很少发生)帕金森病的药物治疗帕金森病的药物治疗目前帕金森病的首选治疗方法是药
4、物治疗目前帕金森病的首选治疗方法是药物治疗1左旋多巴是帕金森病治疗的一个里程碑。自左旋多巴应用后，左旋多巴是帕金森病治疗的一个里程碑。自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍（平均患者寿命期望值增加了一倍（平均10年提高到平均年提高到平均20年）年）2除左旋多巴外，临床上治疗除左旋多巴外，临床上治疗PD还选择还选择儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂COMT抑制剂、抑制剂、单胺氧化酶B型抑制剂MAO-B抑制剂、多巴胺受体激动剂、谷抑制剂、多巴胺受体激动剂、谷氨酸拮抗剂等其它药物。氨酸拮抗剂等其它药物。左旋多巴类药物最多能够为患者提供左旋多巴类药物最多能够为患者提供5年持续稳定的疗效年持续稳定的
5、疗效 3这段时间之后，左旋多巴类药物的疗效出现波动，疾病症状不这段时间之后，左旋多巴类药物的疗效出现波动，疾病症状不能得到全面控制能得到全面控制31.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南(第二版).Chin J Neurol,May 2009.Vol.42.N52.Hoehn M,Yahr MD.Parkinsonism:onset,progression and mortality,Neurology.1967;17:427-4423.Melamed E,Ziv I,Djaldetti R.Management of Motor Control Complica
6、tions in Advanced Parkinsons Disease.Movement Disorders,2007;22(Suppl.17)S379-S384.治疗帕金森病除多巴胺替代疗法外更进一步的疗法治疗帕金森病除多巴胺替代疗法外更进一步的疗法脑深部电刺激脑深部电刺激 DBSDBS是帕金森是帕金森病长期治疗中不可缺的治疗阶段病长期治疗中不可缺的治疗阶段4 4进展进展药物药物治疗治疗僵直僵直运动迟缓运动迟缓震颤震颤运动波动运动波动异动异动生活质量下降生活质量下降姿势不稳姿势不稳/步态异常步态异常对左旋多巴无反应的症状对左旋多巴无反应的症状认知障碍认知障碍痴呆痴呆严重行走和平衡问题严重行
7、走和平衡问题20年年由于左旋多巴的吸收出现耐受，半衰期缩短，纹状体对多巴胺摄取能力的减弱，患者出现由于左旋多巴的吸收出现耐受，半衰期缩短，纹状体对多巴胺摄取能力的减弱，患者出现“开开-关关”现象，现象，“剂末剂末”现象和异动症状现象和异动症状3当药物疗效减退时，脑深部电刺激（当药物疗效减退时，脑深部电刺激（DBS）疗法成为帕金森病治疗的又一座里程碑）疗法成为帕金森病治疗的又一座里程碑4根据美国神经病学会（根据美国神经病学会（ANN）报道，）报道，10%-20%的患者适合接受手术治疗的患者适合接受手术治疗5早期早期左旋多巴左旋多巴多巴胺受体激动多巴胺受体激动晚期晚期DBS“治疗窗治疗窗”5年年
8、改变剂量和间隔改变剂量和间隔 COMT COMT抑制剂抑制剂 其他其他 （金刚烷胺、泵输注治疗（金刚烷胺、泵输注治疗)新纪元新纪元中国帕金森病中国帕金森病DBSDBS专家共识在中华专家共识在中华神经科杂志和中华神经外科杂志上陆续发表神经科杂志和中华神经外科杂志上陆续发表推荐患者选择推荐患者选择Australian referral guidelines：DRT responsiveness and disease severityDisease duration and timing of surgeryAge中国中国DBS疗法专家共识：疗法专家共识：诊断诊断病程病程年龄年龄药物使用情况药物使
9、用情况病情严重程度病情严重程度合理的手术预期合理的手术预期共存疾病共存疾病患者选择患者选择中国专家共识中国专家共识中国中国DBS疗法专家共识：疗法专家共识：病程：病程：5年以上年以上确诊的原发性确诊的原发性PD患者，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善不患者，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善不理想，且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求今早手术理想，且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求今早手术以改善症状，经评估后可放宽至病程已满以改善症状，经评估后可放宽至病程已满3年以上年以上病情严重程度：合理的手术预期病情严重程度：合理的手术预期关期关期 Hoehn-Yahr 2.54期期运动
10、前期1:（9、10运动神经背核）嗅觉；运动前期2:（延髓和桥脑被盖）睡眠、情感、头痛、运动减少；运动前期3:（致密度）色觉、体温调节、认知、抑郁、疼痛；期4：四主症四主症；期5：运动波动，频发疲劳；期6：精神症状错乱，视幻觉，痴呆5 5年年左旋多巴治疗的分水岭左旋多巴治疗的分水岭3.Melamed E,Ziv I,Djaldetti R.Management of Motor Control Complications in Advanced Parkinsons Disease.Movement Disorders.2007;22(Suppl.17)S379-S384.8.Williams
11、A,Gill S,Varma T,et al.Deep brain stimulation plus best medical therapy versus best medical therapy alone for advanced Parkinsons disease(PD SURG trial):a randomized,open-label trial.Lancet Neuro.2010;9:581-91.术后一年，术后一年，83%的患者的的患者的“关关”期时间仅占每日清醒状态时间的期时间仅占每日清醒状态时间的25%以下以下8。经过经过5年左旋多巴治疗，帕金森患者开始出现年左旋多巴治
12、疗，帕金森患者开始出现“开开-关关”期现象期现象3DBSDBS能够能够显著延长显著延长患者患者“开开”期时间期时间1.接受接受DBS手术手术6个月后：个月后：无异动的可运动时间增加无异动的可运动时间增加4.4个小时个小时运动不能的时间减少运动不能的时间减少4.2个小时个小时2.而仅用药物治疗患者的相关数据并未发生改变而仅用药物治疗患者的相关数据并未发生改变99.Deuschl G,Schade-Brittinger C,Krack P,et al.A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease.N Engl
13、 J Med.2006;355:896908.DBSDBS合适的治疗时机合适的治疗时机尽早尽早为了获得最佳的治疗效果，病人需要在合适的时间转诊，鼓励将合适的患者为了获得最佳的治疗效果，病人需要在合适的时间转诊，鼓励将合适的患者尽早尽早转诊，完成评估转诊，完成评估16,17。治疗窗治疗窗经最佳药物治疗后，疗效下降或经最佳药物治疗后，疗效下降或出现棘手的运动波动或异动症，出现棘手的运动波动或异动症，影响患者生活质量影响患者生活质量“开开”期伴随异动（或其它非运动症状）期伴随异动（或其它非运动症状）或或“关关”期出现震颤，僵直或运动迟缓、运期出现震颤，僵直或运动迟缓、运动不能动不能或或 不可预知的不
14、可预知的“开开-关关”期运动波动期运动波动或或 药物难治性震颤药物难治性震颤或或 药物不能耐受药物不能耐受16.Lang AE,Houeto JL,Krack P,et al.Deep brain stimulation:preoperative issues.Mov Disord.2006;21(Suppl.14):S17196.17.Schpbach WM,Maltte D,et al.Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease:a randomized,controlled trial.Neurology.2007 Jan
15、23;68(4):267-71.Epub 2006 Dec 6.DBS禁忌症禁忌症Australian referral guidelines：Significant cognitive impairment Significant,refractory psychiatric co-morbidity Significant medical co-morbidity中国中国DBS疗法专家共识：疗法专家共识：有明显的认知功能障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活有明显的认知功能障碍，且此认知障碍足以影响患者的日常生活能力（如社交、工作和药物服用等）能力（如社交、工作和药物服用等）明显严重（难
16、治性）抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病明显严重（难治性）抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病 明显医学共存疾病影响手术或生存期明显医学共存疾病影响手术或生存期术前评估术前评估Australian referral guidelines：Medication reviewMedical co-morbiditiesMRI scanMotor assessmentCognitive testsPsychiatric tests中国中国DBS疗法专家共识：疗法专家共识：MRI运动评估运动评估认知测试认知测试精神测试精神测试术前用药指导术前用药指导18由于术中要观察由于术中要观察DBS的即刻疗效，术前
17、停药或减量服用抗帕金森的即刻疗效，术前停药或减量服用抗帕金森病药物是必要的。通常术前病药物是必要的。通常术前3天停用多巴胺受体激动剂，术前天停用多巴胺受体激动剂，术前12小小时停用左旋多巴类药物，以使患者术中处于相对时停用左旋多巴类药物，以使患者术中处于相对“关关”期状态（期状态（要保证患者术中能配合）。要保证患者术中能配合）。18.Rezai AR,Kopell BH,Gross RE,et al.Deep brain stimulation for Parkinsons disease:Surgical issues.Mov Disord 2006;21(Suppl.14):S197218
18、.脑深部电刺激（脑深部电刺激（DBSDBS）疗法）疗法脑内放置一或两根电极，通过电极脑内放置一或两根电极，通过电极发射电脉冲刺激控制运动的区域，发射电脉冲刺激控制运动的区域，例如苍白球内侧部（例如苍白球内侧部（GPi）和丘脑底）和丘脑底核（核（STN）发射的电脉冲可以抑制和调节活动发射的电脉冲可以抑制和调节活动异常的神经信号，从而控制并消除异常的神经信号，从而控制并消除帕金森病的主要症状帕金森病的主要症状7。7.Kopell BH,Rezai AI,Chang JW,et al.Anatomy and physiology of the basal ganglia:Implications f
19、or deep brain stimulation for Parkinsons disease.Mov Disord.2006;21(Suppl.14):S23846.一项独立研究中显示，一项独立研究中显示，DBSDBS对于帕金森病主要症状的对于帕金森病主要症状的改善可以维持五年以上改善可以维持五年以上10101 Year(n=43)3 Years(n=42)5 Years(n=42)Percent Improvement in“Off”Medication UPDRS Motor Scores Compared with Pre-DBS Therapy Baseline6100806040
20、200RigidityTremorAkinesiap 0.001 5 years after surgery versus baseline73%75%63%74%83%52%71%75%49%10.Krack R,Batir A,Van Blercom N,et al.Five-Year Follow-up of Bilateral Stimulation of the Subthalamic Nucleus in Advanced Parkinsons Disease.N Engl J Med.2003;349:1925-34.DBS对于对于异动异动的的改善改善83%83%双侧双侧Gpi
21、DBS对异动改善效果显著，总体对异动改善效果显著，总体TWSTRS（Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale）评分改善）评分改善83%1111.M.Skogsei,J.Ramm-Pettersen,et al.Good long-term efficacy of pallidal stimulation in cervical dystonia:a prospective,observer-blinded study.European Journal of Neurology.2012,19:610615STN-DBSSTN-DBS对
22、生活质量的改善对生活质量的改善6个月时，个月时，DBS治疗患者有治疗患者有25%左右的改善（主要表现在日常生活活左右的改善（主要表现在日常生活活动能力、活动能力、精神健康状况、病灶和身体不适方面），而药动能力、活动能力、精神健康状况、病灶和身体不适方面），而药物治疗组生活生活质量无改变物治疗组生活生活质量无改变9。9.Deuschl G,Schade-Brittinger C,Krack P,et al.A randomised trial of deep brain stimulation for Parkinsons disease.N Engl J Med.2006;355:896908
23、.DBSDBS安全、微创安全、微创的有效治疗手段的有效治疗手段 截止至截止至2012年年7月，全球近月，全球近86,000名患者受益于名患者受益于DBS疗法；疗法；中国大陆有近中国大陆有近5,300名患者受益于名患者受益于DBS疗疗 较轻的并发症（皮肤感染、电极移位）以及由刺激参数不较轻的并发症（皮肤感染、电极移位）以及由刺激参数不当或药物剂量不合适导致的并发症（构音障碍、体重增加、当或药物剂量不合适导致的并发症（构音障碍、体重增加、抑郁、），这些并发症短暂且可调节抑郁、），这些并发症短暂且可调节14。14.Deuschl G,Herzog J,Kleiner-Fisman G,et al.D
24、eep brain stimulation:postoperative issues.Mov Disord 2006;21(Suppl.14):S21937.DBSDBS常用靶点常用靶点丘脑腹中间核丘脑腹中间核(Vim)苍白球内侧部苍白球内侧部(Gpi)丘脑底核丘脑底核(STN)震颤震颤TremorTremor僵直僵直RigidityRigidity运动迟缓运动迟缓BradykinesiBradykinesia a步态冻结步态冻结Frozen Frozen GaitGait异动异动DyskinesiaDyskinesia肌张力障碍肌张力障碍DystoniaDystoniaVIMVIM+-+GP
25、iGPi+STNSTN+患者关心的问题患者关心的问题 DBS手术疗效怎样？DBS手术治疗的最佳时机？我适合DBS手术治疗吗？20132013年年DBSDBS手术的最新进展手术的最新进展20132013年年EARLYSTIM研究成果发表在新英格研究成果发表在新英格兰杂志上，实验证明美敦力公司的兰杂志上，实验证明美敦力公司的DBSDBS疗法，疗法，与最优的药物治疗相比，具有更好的疗效与最优的药物治疗相比，具有更好的疗效This physician-initiated study received financial support from用于评估STN刺激对早期帕金森患者生活质量的改善程度研究类
26、型：多中心，两个国家（德国，法国），随机受控的临床试验试验设计251名患者被随机分为DBS+药物组(n=124)或药物组(n=127).患者均60岁以下，左旋多巴药物导致的运动并发症的存在时间不超过3年，在药物作用下HY分期 2.5，仍然具有社交和职业能力主要考量的是患者生活品质方面的变化，具体根据PDQ-39指数进行评测。其他次要的结果包括运动评分，日常生活活动能力，左旋多巴诱发的并发症和无运动障碍的持续时间目标：疗效：主要结果-生活质量（PDQ-39）疗效运动功能美敦力DBS治疗患者的运动技能(UPDRS III，停药）提高了53%53%，相比而言，那些仅接受最佳药物治疗的患者的运动机能仅
27、提高了4%4%理想的患者理想的患者DBSDBS治疗流程治疗流程神内医生初步筛选神内医生初步筛选DBSDBS中心专家小组评估中心专家小组评估立体定向手术立体定向手术程控网略程控网略/术后随访术后随访总结总结患者患者原发性帕金森病原发性帕金森病服用左旋多巴曾经有良好疗效服用左旋多巴曾经有良好疗效疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量量除外痴呆和严重的精神疾病除外痴呆和严重的精神疾病时间时间5年以上年以上确诊的原发性确诊的原发性PD患者，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善患者，以震颤为主，经规范药物治疗震颤改善不理想，且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求今早不理想，且震颤严重影响患者的生活质量，如患者强烈要求今早手术以改善症状，经过评估后可放宽至病程已满手术以改善症状，经过评估后可放宽至病程已满3年以年以上上为了达到最佳的治疗效果，多篇文献建议推荐病人较早接受为了达到最佳的治疗效果，多篇文献建议推荐病人较早接受DBS治疗。治疗。DBS团队团队DBS理想的团队需要神经内、外科医生共同协作，必要时还应理想的团队需要神经内、外科医生共同协作，必要时还应有内科医师、心理医师及精神科医师加入。有内科医师、心理医师及精神科医师加入。
