1、.1.21 思尔明概况思尔明概况2 思尔明药理作用思尔明药理作用3 脑血管疾病伴发精神障碍脑血管疾病伴发精神障碍4 思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍循证医学证据思尔明治疗脑血管疾病伴发精神障碍循证医学证据5 个案个案6 问题与思考问题与思考7 小结小结.3.4Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-552.5国家国家思尔明注册的适应症思尔明注册的适应症痴呆痴呆脑血管疾病脑血管疾病外周血管疾病外周血管疾病平衡障碍平衡障碍奥地利奥地利白俄罗斯白俄罗斯保加利亚保加利亚a捷克捷克法国法国希腊希腊匈牙利匈牙利意大利意大利a拉脱维亚拉脱维亚立陶宛
2、立陶宛摩尔多瓦摩尔多瓦波兰波兰葡萄牙葡萄牙罗马尼亚罗马尼亚俄罗斯俄罗斯塞尔维亚塞尔维亚西班牙西班牙bbb土耳其土耳其乌克兰乌克兰aaa仅注射液仅注射液(4mg);b目前仍在西班牙药监局待批的适应症目前仍在西班牙药监局待批的适应症Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52.6New Drugs and Clinical Remedies.1993;12(2):106-107.中华医学会主编中华医学会主编.老年期痴呆防治指南老年期痴呆防治指南.2006.Description of the contents德国临床用药杂志德国临床用药杂
3、志中国老年期痴呆中国老年期痴呆预防指南预防指南BDA一个专家委员会指出思尔明是对一个专家委员会指出思尔明是对脑功能障碍疗效确切的八种药物之一脑功能障碍疗效确切的八种药物之一思尔明为有效改善认知功能的药物之一思尔明为有效改善认知功能的药物之一.7.8Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52受体类型受体类型思尔明与受体亲和力思尔明与受体亲和力1肾上腺素受体肾上腺素受体15-TH1A受体受体2肾上腺素受体肾上腺素受体 5-TH2受体受体D1、D2多巴胺受体多巴胺受体M1、M2毒蕈碱受体毒蕈碱受体思尔明独特的受体作用机制思尔明独特的受体作
4、用机制1思尔明与思尔明与1肾上腺素受体的高亲和力临床意义肾上腺素受体的高亲和力临床意义:扩张血管，增加血流量，降低血管阻力扩张血管，增加血流量，降低血管阻力.9.10.11增加脑血流量增加脑血流量Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52降低血管阻力降低血管阻力增加红细胞增加红细胞变形能力变形能力抑制血小板聚集抑制血小板聚集.12Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52Boismare F,Clin Exp Pharmacol Physiol.1980 Mar-Apr;
5、7(2):105-12外周血管阻力外周血管阻力(达因达因/秒秒/厘米厘米-5)(分钟分钟)思尔明思尔明(5mg,iv.)的血液动力学效应图例的血液动力学效应图例思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显思尔明显著降低外周血管阻力，血液动力学效应明显健康青年健康青年(10人人/组组)参与的关于思尔明的血液动力学效应的运动试验参与的关于思尔明的血液动力学效应的运动试验P0.01.13Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52李飞李飞.中国新药与临床杂志中国新药与临床杂志.2000;(4):261-263思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增
6、加患者脑血流量思尔明联合丹参治疗脑梗死显著增加患者脑血流量脑血流量变化值脑血流量变化值(ml/100g1min)治疗治疗15d后脑梗死患者脑血流量变化后脑梗死患者脑血流量变化P 0.01 vs.基线基线，P 0.01 vs.丹参组丹参组思尔明思尔明2mg/bid(n=50)+丹参丹参20ml丹参丹参20ml(n=50).14P0.05 vs.基线；基线；P0.001 vs.基线基线Nagakawa Y,et al.Arzneimittelforschung.1990 Aug;40(8):862-4思尔明显著抑制胶原、花生四烯酸、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用思尔明显著抑制胶原、花生四烯酸
7、、凝血酶原活性因子介导的血小板聚集作用 胶原胶原花生四烯酸花生四烯酸凝血酶原活性因子凝血酶原活性因子聚集作用值聚集作用值基线基线4周周8周周口服思尔明口服思尔明5mg/tid(8周周)对老年脑梗塞患者对老年脑梗塞患者(n=11)血小板聚集作用的影响血小板聚集作用的影响.15时间时间(s)容积容积(ml)Nagakawa Y,Arzneimittelforschung.1990 Aug;40(8):862-4红细胞通过红细胞通过2ml血液所需时间血液所需时间红细胞红细胞2秒所通过的容量秒所通过的容量P0.05 vs.基线；基线；P0.001 vs.基线基线口服思尔明口服思尔明5mg/tid(8周
8、周)对老年脑梗塞患者对老年脑梗塞患者(n=11)红细胞变形能力的影响红细胞变形能力的影响思尔明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力思尔明显著增强老年脑梗患者的红细胞变形能力.16脑缺血抑郁患者使用思尔明后脑血流量增加脑缺血抑郁患者使用思尔明后脑血流量增加Sakamoto S et al.J Adult Dis.2005;35(1):94.给药前给药前99mTc-HMPAO SPECT显示流向额叶显示流向额叶和顶叶的和顶叶的血流量较少血流量较少给药给药后后99mTc-HMPAO SPECT显示显示大脑皮质区血流量大脑皮质区血流量增加增加.17.18增强神经递质转化增强神经递质转化Winblad
9、B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52增强大脑能量代谢增强大脑能量代谢.19Ach释放量释放量(pmol/30min)Carfagna N,et al.Neurosci Lett;1 995;3;195-198.思尔明对大鼠大脑海马区乙酰胆碱递质的影响思尔明对大鼠大脑海马区乙酰胆碱递质的影响P 0.01 P 0.01 赋形剂赋形剂思尔明思尔明(5mg/kg，bid)随着年龄增加，老年大鼠较年轻大鼠大脑乙酰胆碱水平显著降低，思尔明显著提高老年大随着年龄增加，老年大鼠较年轻大鼠大脑乙酰胆碱水平显著降低，思尔明显著提高老年大鼠大脑乙酰胆碱水平，而对年
10、轻大鼠无影响鼠大脑乙酰胆碱水平，而对年轻大鼠无影响.20中年大鼠多巴胺代谢产物中年大鼠多巴胺代谢产物二羟苯乙酸二羟苯乙酸 3-甲氧甲氧-4-羟基苯乙酸羟基苯乙酸3-甲氧甲氧-4-羟基苯乙酸羟基苯乙酸二羟苯乙酸二羟苯乙酸 老年大鼠多巴胺代谢产物老年大鼠多巴胺代谢产物与基值的比值与基值的比值二氢麦角碱二氢麦角碱(0.5mg/kg，bid)思尔明思尔明(0.5mg/kg，bid)思尔明与二氢麦角碱对照试验对大鼠多巴胺代谢的影响思尔明与二氢麦角碱对照试验对大鼠多巴胺代谢的影响思尔明显著提高多巴胺代谢产物水平思尔明显著提高多巴胺代谢产物水平Moretti A,et al.Arch Int Pharmac
11、odyn Ther.1988 Jul-Aug;294:33-45.P 0.01 vs.基线值基线值.21成年大鼠成年大鼠老年大鼠老年大鼠思尔明对大鼠脑组织中来源于氨基酸的思尔明对大鼠脑组织中来源于氨基酸的1-13C葡萄糖的葡萄糖的13C浓度的影响浓度的影响思尔明显著提高脑组织葡萄糖浓度思尔明显著提高脑组织葡萄糖浓度Miccheli A,et al.Brain Res.2003 Mar 14;966(1):116-25.大鼠脑组织中大鼠脑组织中13C浓度浓度(10-8mmol/g)对照组对照组(n=26)思尔思尔10mg/kg(n=18)P0.05P0.05.22思尔明显著增加皮质细胞膦酸肌醇浓
12、度思尔明显著增加皮质细胞膦酸肌醇浓度口服思尔明口服思尔明7周对大鼠皮质细胞膦酸肌醇的影响周对大鼠皮质细胞膦酸肌醇的影响皮质细胞膦酸肌醇浓度皮质细胞膦酸肌醇浓度(pmol/mg)Carfagna N,Neurosci Lett.1996 May 17;209(3):189-92 P0.05 5mg/kg，bid(n=7).23.24促进谷氨酸再吸收促进谷氨酸再吸收Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52增加神经营增加神经营养因子水平养因子水平增加神经生增加神经生长因子水平长因子水平.25谷氨酸重吸收时间谷氨酸重吸收时间(min)思尔
13、明用药思尔明用药剂量：剂量：(mg/kg)盐水盐水(n=6)8mg(n=7)16mg(n=9)32mg(n=8)盐水盐水(n=6)P0.01Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-5240302010.26思尔明思尔明(1.0mg/kg)显著增加大脑前额神经生长因子水平显著增加大脑前额神经生长因子水平生理盐水生理盐水思尔明思尔明(0.3mg/kg)思尔明思尔明(1.0mg/kg)P 0.05神经生长因子水平神经生长因子水平(pg/g)Nishio T,et al.Jpn J Pharmacol.1998 Mar;76(3):321-3
14、P 0.05 vs.生理盐水组生理盐水组思尔明对年轻大鼠及老年大鼠大脑前额生长因子的影响思尔明对年轻大鼠及老年大鼠大脑前额生长因子的影响.27额叶皮质额叶皮质海马海马CAI区区 P 0.01 vs.缺血组；缺血组；P 0.05；与原发性老年性痴呆比较：；与原发性老年性痴呆比较：*P0.01思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全思尔明对不同疾患引起的慢性脑功能不全均有效均有效一项对一项对40例慢性脑功能不全例慢性脑功能不全(CCI)患者采用思尔明患者采用思尔明30mg/d治疗，治疗，lmo为一个疗程，共为一个疗程，共3个疗程个疗程.40参考文献参考文献入组患者入组患者(n)治疗周期治疗周期SCAG
15、总评分相较于基线的平均变化总评分相较于基线的平均变化 SCAG-cog评分相较于基线的平均变化评分相较于基线的平均变化思尔明思尔明安慰剂安慰剂P值值思尔明思尔明安慰剂安慰剂P值值Saletu B,et al.48AD8周周-10.2-3.70.01-2.0-0.80.0550MID8周周-6.7-4.20.05-3.6-0.80.01Schneider F,et al.30AD3个月个月-16.0NAbNA-3.9NAbNAHerrmann WM,et al.136MID6个月个月-14.2-5.70.0001NANANANappi G,et al.315AD,VaD,MD6个月个月-14.7
16、-5.60.001-3.70-1.60.001Battaglia A,et al.108AD,VaD,MD12个月个月-3.8+4.60.001-0.3+1.50.01a减少代表症状改善；减少代表症状改善；b不是安慰剂对照不是安慰剂对照SCAG=山多士老年临床评估量表，山多士老年临床评估量表，SCAG-cog=山多士老年临床评估量表的认知功能分量表山多士老年临床评估量表的认知功能分量表Winblad B,et al.Clin Drug Investig.2008;28(9):533-52.41 研究设计研究设计 为期为期8周的双盲、安慰剂对照试验周的双盲、安慰剂对照试验 入选入选112例轻度至
17、中度痴呆患者，例轻度至中度痴呆患者，SDAT和和MID患者各半患者各半 入选患者随机分成四组，每组入选患者随机分成四组，每组28例患者，分别接受思尔明例患者，分别接受思尔明30mg,bid.或安慰剂治疗或安慰剂治疗(SDAT/思尔明，思尔明，SDAT/安慰剂，安慰剂，MID/思尔明，思尔明，MID/安慰剂安慰剂)评估指标评估指标 临床总体印象量表临床总体印象量表(CGI)、山多士老年临床评估量表山多士老年临床评估量表(SCAG)、简易智能量表简易智能量表(MMS)、汉密尔顿抑郁量表、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、护士观察评定量表护士观察评定量表(NOSIE)评分和副反应量表评分和副反应量表(D
18、OTES)脑电图脑电图(EEG)和事件相关电位和事件相关电位(ERP)Saletu B,et al.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.42患者治疗患者治疗8周的周的CGI-SI评分变化评分变化SDAT患者患者MID患者患者Saletu B,et al.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.P=0.001P=0.046P=0.001P=0.029改善改善改善改善.43患者治疗患者治疗8周后相较于基线的周后相较于基线的CGI-GI评分变化评分变化SDAT患者患者MID患者患者Saletu B,et al.Psych
19、opharmacology.1995;117(4):385-395.P=0.001P=0.04改善改善改善改善.44治疗治疗8周后评估患者的有效率，思尔明组治疗患者有效率在周后评估患者的有效率，思尔明组治疗患者有效率在65%以上，正好与安慰剂相反以上，正好与安慰剂相反SDAT/思尔明思尔明60mg/d(n=24)MID/思尔明思尔明60mg/d(n=24)Saletu B,et al.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.SDAT/安慰剂安慰剂(n=24)P=0.041 MID/安慰剂安慰剂(n=24)P=0.005.45患者治疗患者治疗8周的周的简易智
20、能量表简易智能量表(MMS)评分变化评分变化MMS评分评分SDAT/安慰剂安慰剂MID/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)SDAT/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)MID/安慰剂安慰剂*治疗时间治疗时间(周周)Saletu B,et al.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.与基线比较，与基线比较，*P0.05,*P0.01.46患者治疗患者治疗8周的周的山多士老年临床评估量表山多士老年临床评估量表(SCAG)评分变化评分变化MMS评分评分SDAT/安慰剂安慰剂MID/思尔明思尔明(60mg/d,n=24)SDAT/思尔明思尔明(60mg/d
21、,n=24)MID/安慰剂安慰剂*治疗时间治疗时间(周周)Saletu B,et al.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.*与基线比较，与基线比较，*P0.05,*P0.01.47Saletu B,et al.Psychopharmacology.1995;117(4):385-395.治疗治疗8周后，思尔明组周后，思尔明组SDAT和和MID患者的患者的P300延迟时间均较安慰剂组有显著缩短延迟时间均较安慰剂组有显著缩短SDAT患者患者MID患者患者P0.01改善改善相较于基线的变化相较于基线的变化P0.05改善改善相较于基线的变化相较于基线的变化.
22、48关于思尔明对各种类型的轻度至关于思尔明对各种类型的轻度至中度阿尔茨海默型老年性痴呆、中度阿尔茨海默型老年性痴呆、多发梗死性痴呆和混合型痴呆患多发梗死性痴呆和混合型痴呆患者疗效和耐受性的一项多中心、者疗效和耐受性的一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究Nappi G,et al.Clin Drug invest,1997;13(6):308-316.49.50 张张yw，女，女，59岁。岁。2009年年1月月12日日-5月月7日因猜疑丈夫外遇，行为紊日因猜疑丈夫外遇，行为紊乱，被收住上海市精神卫生中心。给予氯丙嗪乱，被收住上海市精神卫生中心。给予氯丙嗪300mg/日
23、，合并电休克日，合并电休克8次，效果不明显，改用次，效果不明显，改用奥氮平奥氮平20mg/日，合并氯硝安定日，合并氯硝安定2mg/日，安坦日，安坦2mg bid。住院治疗近。住院治疗近4月，疗效不满意，自动出月，疗效不满意，自动出院。院。出院诊断：脑血管病伴发精神障碍出院诊断：脑血管病伴发精神障碍 .51 2009年年5月月20号本院门诊，精神检查发现：号本院门诊，精神检查发现：定向好，接触一般，有猜疑被害，易激惹，定向好，接触一般，有猜疑被害，易激惹，情感协调性尚可，坐立不安，心神不定，情感协调性尚可，坐立不安，心神不定，近事记忆明显减退，愿意配合门诊治疗。近事记忆明显减退，愿意配合门诊治疗
24、。处理方案：安坦处理方案：安坦2mg bid,奥氮平奥氮平15mg/日，日，氟西汀氟西汀20mg qd,思尔明思尔明10mg tid。.52 2010年年12月月29日门诊随访。日门诊随访。精神检查精神检查:情绪稳定，睡眠好，近事记忆进情绪稳定，睡眠好，近事记忆进步中，谈起丈夫外遇之时笑称步中，谈起丈夫外遇之时笑称“轻骨头轻骨头”。目前用药：左洛复目前用药：左洛复75mg qd,奥氮平奥氮平5mg qn,思尔明思尔明10mg tid.53.54 研究目的研究目的 全面评估思尔明治疗慢性精神分裂症患者阴性症状的疗效全面评估思尔明治疗慢性精神分裂症患者阴性症状的疗效 研究设计研究设计 17例慢性精
25、神分裂症患者例慢性精神分裂症患者 思尔明思尔明/安定对照试验，研究阶段：安定对照试验，研究阶段：安定治疗安定治疗 停用安定停用安定(12日日)换用思尔明换用思尔明(30毫克毫克/日日)治疗治疗15日日 继续服用思尔明继续服用思尔明(30毫克毫克/日日)治疗治疗30日日 评估指标评估指标 BPRS评分量表及评分量表及AMDP评分量表评分量表 研究结果研究结果 思尔明显著改善慢性精神分裂症患者的焦虑、抑郁、躁狂等症状思尔明显著改善慢性精神分裂症患者的焦虑、抑郁、躁狂等症状Albus M,et al.Pharmacopsychiatry.1986 May;19(3):101-5.55AMDP评分量表
26、变化评分量表变化(n=16)各治疗阶段各治疗阶段AMDP评分值评分值 Albus M,et al.Pharmacopsychiatry.1986 May;19(3):101-5.服用安定服用安定 停用安定停用安定12d 换用思尔明换用思尔明(30mg/d)15d 换用思尔明换用思尔明(30mg/d)30d改善改善.56各治疗阶段各治疗阶段BPRS评分值评分值Albus M,et al.Pharmacopsychiatry.1986 May;19(3):101-5.服用安定服用安定 停用安定停用安定(12d)换用思尔明换用思尔明(30mg/d)15d 换用思尔明换用思尔明(30mg/d)30dBPRS评分量表变化评分量表变化(n=16)改善改善.57 1.我国脑血管疾病发生率高，伴发精神障我国脑血管疾病发生率高，伴发精神障碍多。碍多。2.思尔明能有效治疗预防脑血管疾病，同思尔明能有效治疗预防脑血管疾病，同时对伴发精神障碍有效。时对伴发精神障碍有效。3.思尔明在思尔明在“功能性功能性”精神障碍治疗中的精神障碍治疗中的表现值得探索。表现值得探索。.58
