1、我国 sICAS 现状及诊疗策略的探讨sICAS：症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄SACN.CLO.16.12.7587目录我国sICAS的现状及目前面临的问题sICAS的诊断与评估方法的探讨sICAS的治疗策略的探讨症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄（sICAS）的定义症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄（symptomatic intracraninal atherosclerotic stenosis,sICAS）l 由于动脉粥样硬化导致的颅内动脉狭窄l 并在狭窄动脉供血区域发生过缺血性卒中/TIA中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专
2、家共识（2012）sICAS是全球范围内卒中的重要病因，在亚洲人群中更为突出sICAS全球负担（2008）调查：在世界各国卒中/TIA患者中，sICAS所占比例Stroke.2008;39:2396-2399中国：33%-50%泰国 47%韩国 56%美国白色人种 1%美国黑色人种 6%西班牙裔美国人 11%南亚 54%Stroke 2014 最新中国CICAS研究提示：46.6%的缺血性卒中/TIA患者是由sICAS引起的 CICAS是一项前瞻性、多中心的队列研究，共连续纳入2007.10-2009.6期间在全国22家医院急性缺血性卒中/TIA 症状发生7日内的2864例患者。对所有患者进行
3、磁共振血管造影检查（MRA），并测量主要颅内动脉直径。ICAS定义为MRA检测血管直径至少减少50%。对所有患者随访1年。中国颅内动脉狭窄或闭塞性研究（CICAS）：缺血性卒中/TIA患者中合并颅内外动脉狭窄的比例9.1%0%10%20%30%40%50%合并sICAS 合并sICAS和颈内动脉狭窄百分比Stroke 2014;45:663-669.46.6%CICAS研究：sICAS患者合并的危险因素更多Stroke 2014;45:663-66980.67%75.81%72.73%39.48%11.84%75.93%75.93%68.48%30.35%9.03%0%10%20%30%40%
4、50%60%70%80%90%高血压异常血脂既往卒中史糖尿病卒中家族史sICAS 非sICASP=0.0022P0.0001P=0.0137P=0.0127发生率CICAS研究：我国sICAS vs.非 sICAS缺血性卒中/TIA 患者危险因素发生率P=0.9370（缺血性）备注：sICAS组的平均年龄也较高，为61.48y （非sICAS组：62.40y）合并sICAS的患者病情更重，住院时间更长CICAS研究：我国sICAS vs.非 sICAS缺血性卒中/TIA 患者的NIHSS评分和住院时间14d316d505101520住院时间NIHSS评分sICAS非 sICAS P0.0001
5、P0.0001Stroke 2014;45:663-669我国sICAS患者发生病变的颅内动脉中，68.2%的血管狭窄度超过70%48.80%19.40%31.80%0%10%20%30%40%50%60%血管阻塞血管狭窄度70-99%血管狭窄度50-69%68.2%血管狭窄度70%CICAS研究：我国sICAS 患者发生病变的颅内动脉狭窄程度统计百分比Stroke 2014;45:663-669注：ICAS定义为MRA检测血管直径至少减少50%sICAS患者以大脑中动脉狭窄/阻塞发生率最高CICAS研究：我国sICAS 患者发生病变的颅内动脉血管发生部位统计大脑前动脉大脑中动脉大脑后动脉椎基
6、底动脉颈内动脉颅内段大脑中动脉43.4%大脑中动脉43.2%Stroke 2014;45:663-669病变血管狭窄度 70%病变血管狭窄度 50-69%我国 sICAS 患者的1年卒中复发率达到5.99%5.99%3.27%0%1%2%3%4%5%6%7%sICAS非ICAS的卒中/TIA CICAS研究：我国sICAS vs.非sICAS的卒中/TIA 患者1年卒中复发率发生率Stroke 2014;45:663-669我国 sICAS 患者的1年卒中复发率达到5.99%5.99%3.82%5.16%7.27%3.27%0%1%2%3%4%5%6%7%8%sICAS血管狭窄度 50-69%
7、血管狭窄度70-99%血管阻塞非ICAS的卒中/TIA CICAS研究：我国sICAS vs.非sICAS的卒中/TIA 患者1年卒中复发率发生率Stroke 2014;45:663-669所有 sICAS患者sICAS 患者其他研究中sICAS的卒中复发率更高CICAS研究WASID研究SAMMPRIS研究1年卒中再发率5.16%23%12.2%*l 不同研究中sICAS患者（颅内动脉狭窄度 70-99%）的1年卒中复发率*：为1年卒中/死亡发生率 不同的研究设计：随机对照研究 vs.队列性研究 不同的诊断方法：DSA vs.MRA 不同的种族l 为什么WASID和SAMMPRIS研究的卒中
8、复发率高于CICAS研究？Stroke 2014;45:663-669我国sICAS卒中复发以缺血性卒中为主，死亡率高66.20%13.10%10.80%3.80%6.20%0%10%20%30%40%50%60%70%非致死性致死性非致死性致死性不明原因致死性缺血性卒中出血性卒中l 缺血性卒中发生率 79.3%l 卒中复发死亡率 23.1%发生率CICAS研究：我国 sICAS 患者卒中复发类型Stroke 2014;45:663-669我国 sICAS 患者卒中复发的独立影响因素2.0082.3741.9811.2862.3591.0331.0490.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2
9、.5 3.0 卒中家族史心脏疾病ICAS严重度年龄CICAS研究：我国 sICAS 患者卒中的独立影响因素HR值HR值P=0.0047P=0.0015P=0.0087P=0.0008P=0.0145P=0.009P=0.0007既往脑缺血史Willis环的完整性入院时的NIHSS评分Stroke 2014;45:663-669sICAS 患者卒中复发风险随着血管狭窄度和危险因素的增加而增加CICAS研究：我国 sICAS 患者卒中再发与血管狭窄度及危险因素的关系14.81%19.05%0%5%10%15%20%25%50%50-69%70-99%100%012 3血管狭窄度卒中再发率危险因素个
10、数Stroke 2014;45:663-669以颅内主要动脉狭窄度超过70%合并3项以上危险因素的患者卒中再发率最高 据统计，我国每年新发卒中约250万例，假定70%是缺血性卒中，那么根据CICAS研究结果可以推断 我国每年大约有81万卒中事件的发生是由 sICAS 引起的；如果能对 sICAS 患者进行有效干预，将对降低我国整体卒中事件发生率有非常重要的意义。Stroke 2014;45:663-669其实，从上世纪50年代起人们就开始对sICAS的治疗策略进行探索1955 20042005 2014未来l多重危险因素管理？l血管成形术/支架术？继续探索sICAS 的治疗策略的探索之路Wor
11、ld Neurosurg.2014 Jul-Aug;82(1-2):5-6.l 抗凝药（华法林）vs.血小板药物（阿司匹林）？l 搭桥术？截至今天，我们依然面临的问题有l 如何准确评估风险？l 如何更好的管理血压、血脂等危险因素？l 如何给予抗栓治疗方案？l 支架治疗和药物治疗该如何选择以及效果如何？症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识（2013）中华内科杂志 2013;52(3):271-275目录我国sICAS的现状及目前面临的问题sICAS的诊断与评估方法的探讨sICAS的治疗策略的探讨sICAS不同评估方法的优劣势比较评估方法准确度（敏感度，特异度）优势劣势应用TCD/T
12、CCD有限（36%，86%）无创；廉价；可床旁使用；易重复操作颞窗质量受限；与操作者技术密切相关；可用于颅内高度狭窄/闭塞性血管的筛查和诊断CTA相对较高（97.1%，99.5%）无创；同时将心脏、颈内、颅内血管进行评估；评价侧枝循环造影剂；放射线损伤用于sICAS的评估CTP无创对于多发性血管狭窄诊断价值不明确局限于单侧颅内大动脉闭塞性病变MRATOF-MRA（66%，87%）；CE-MRA更高无创；无射线损伤；与DWI联合更好评价多数医院不能提供急诊服务；TOF-MRA可能过度估计颅内动脉狭窄度可用于随访或动态观察sICAS对于药物疗效的评估DSA金标准准确度高有创，易发生并发症只有介入治
13、疗才考虑其他检查：l CT：可以观察到颅内高密度征，有一定诊断价值l MRI：对血管内血栓形成有提示作用l 高分辨MRI：应用价值尚未确定缩写说明：TCD：经颅多普勒超声检查；TCCD：经颅彩色双功超声检查；CTA：CT血管造影术；CTP：多层螺旋CT门静脉血管成像MRA：磁共振血管造影TOF-MRA：时间飞跃MRA CE-MRA：增强MRADSA：数字减影血管造影中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识（2012）对于sICAS诊断方法，我国专家建议症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识（2012）l 中国缺血性卒中和TIA
14、患者，必须高度重视sICAS的评估和诊断l MRA和CTA是目前临床上常用的、可以独立和准确地对颅内动脉狭窄及其侧枝循环做出评估的检查方法，CE-MRA较 TOF-MRA准确性更高l TCD是具有良好费用-效益比的 sICAS 筛查工具，准确性与操作者技术水平相关l 有创的DSA不推荐为一线检查手段。有条件的单位在考虑血管内治疗时可以选用中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144目录我国sICAS的现状及目前面临的问题sICAS的诊断与评估方法的探讨sICAS的治疗策略的探讨l 内科治疗的评价危险因素的管理及抗栓治疗l 搭桥术、血管成形术及支架术的评价WASID和SAMMPRI
15、S研究是sICAS治疗策略探索之路上的两大里程碑研究1955 2004l 抗凝药（华法林）vs.血小板药物（阿司匹林）？l 搭桥术？2005 2014未来l多重危险因素管理？l血管成形术/支架术？继续探索sICAS 的治疗策略的探索之路WASID 研究SAMMPRIS 研究World Neurosurg.2014 Jul-Aug;82(1-2):5-6.抗凝药（华法林）vs.抗血小板药物（阿司匹林）治疗 sICAS 的争议持续了整整半个世纪 1955 2004首次使用华法林治疗sICAS又有研究提示，治疗非心源性卒中，华法林、阿司匹林疗效相当2004美国的神经科医生调查：对sICAS的治疗l
16、选择抗血小板药物 50%l 选择华法林50%19552004回顾性的研究提示，治疗sICAS，华法林优于阿司匹林半个世纪的sICAS治疗之争：抗凝药（华法林）vs.阿司匹林（抗血小板治疗）N Engl J Med 2005;352:1305-16.2005年，WASID研究结果发表结束了争议，首次明确sICAS患者：抗血小板药物（阿司匹林）治疗优于抗凝药（华法林）华法林组阿司匹林组HRP值大出血8.3%3.2%0.390.01死亡9.7%4.3%0.460.02抗血小板治疗组不良事件发生率更低一项随机、双盲、多中心研究，共计纳入569例缺血性卒中或TIA发生90天内（颅内动脉狭窄达50%99%
17、）的患者，随机分组至法华林（INR23）组和阿司匹林（650mg bid）组，平均随访1.8年。旨在比较华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉狭窄患者的的有效性和安全性，主要终点事件为缺血性卒中、脑出血和血管性死亡。N Engl J Med 2005;352:1305-16.主要终点事件发生率无显著差异其他抗凝药治疗sICAS患者的研究也在进行中lFISS-tris 研究1是一项比较大动脉闭塞性脑血管疾病、卒中急性期抗凝和抗血小板疗效的多中心随机对照研究。缺血性卒中患者起病48h以内，患者随机接受那屈肝素钙 vs.阿司匹林，6个月时 主要终点：那屈肝素钙 vs.阿司匹林-预后良好（Barthel指
18、数85）无显著性差异 次要终点：那屈肝素钙 vs.阿司匹林-改良 Rankin 评分0-1分患者比例更优l但抗凝治疗sICAS的有效性和安全性有待进一步研究21.Lancet Neurol 2007;6:407-13;2.中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144WASID研究虽然证实抗血小板治疗优于华法林，但抗血小板治疗组的2年主要终点事件发生率仍然高达22.1%，且与华法林组无差异；迫使人们寻找更为有效的治疗方法 N Engl J Med 2005;352:1305-16更严格的危险因素管理及抗栓治疗搭桥术、血管成形术、支架术WAIDS研究亚组分析：提示危险因素严格管理对s
19、ICAS患者可能获益更多11.791.441.690.000.200.400.600.801.001.201.401.601.802.00SBP 140mmHg vs.SBP 140mmHg胆固醇 200mg/dL vs.胆固醇 200mg/dL不喝酒 vs.喝酒多变量分析：高血压和异常血脂会显著增加sICAS患者卒中、心梗及血管性死亡发生风险2P=0.0009P=0.002P=0.048HR值1.Stroke 2011;42:S20-23;2.Neurology 2007；69:2063-2068因此，SAMMPRIS 较 WASID研究采取了更为严格的危险因素管理模式SAMMPRIS 研究
20、1WASID 研究1,2阿司匹林 650mg bid 双联抗血小板治疗90天，之后阿司匹林单药治疗 神经科医生、研究协调员及患者 INTERVENT 生活方式教练共同完成 更为明确的危险因素控制目标 更为明确的危险因素控制方案仅有神经科医生完成1.Circ Cardopvasc Qual Outcomes 2012;5(5):e51-60 2.N Engl J Med 2005;352:1305-16.aSAMMPRIS研究的积极药物治疗方案1：l联合抗血小板治疗90天，之后阿司匹林单药治疗l血压 SBP 140 mmHg(糖尿病 130 mm Hg)，LDL-C 1.81mmol/L，non
21、-HDLs100mg/dL,HbA1c70%，在17天内发生卒中/TIA的患者SAMMPRIS研究入组的是颅内主要动脉血管狭窄度70-99%，在30天内发生卒中/TIA的患者在症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识 2012中指出2 由于控制危险因素可能需要较长的时间才能获益，30d时就可以观察到获益可能主要来自联合抗血小板治疗。一项前瞻性、国际多中心、随机、平行对照、结局盲法评定的研究，入选发病7天内的急性缺血性脑卒中或TIA的患者，有该亚组共纳入70例颅内大动脉狭窄，并且TCD监测发现有微栓子信号。随机接受连续7天的氯吡格雷（300mg负荷量，继以75mg Qd）联合阿司匹林（751
22、60mg）或者阿司匹林75160mg单药治疗。微栓子阳性率：联合抗血小板治疗vs.阿司匹林CLAIR研究-sICAS亚组分析同样证实：早期、短期联合抗血小板治疗vs.单用阿司匹林显著减少微栓子信号阳性率Int J Stroke.2013;8:663-66844.40%19.40%0%10%20%30%40%50%阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林56.9%P=0.029微栓子阳性率基于以上研究结果，2014年AHA/ASA 卒中/TIA指南推荐l 推荐阿司匹林优于华法林（级，B类）（既往指南推荐建议）l 应维持收缩压低于140mmHg，并予大剂量强化他汀治疗（级，B类/b级升至级）l 对于单用氯吡格雷
23、，阿司匹林联合缓释双嘧达莫或单用西洛他唑的证据不足以给出推荐意见。（b级，C类/新建议）主要颅内动脉狭窄 50-99%所致的卒中/TIA患者主要颅内动脉重度狭窄（70-99%）所致近期卒中/TIA患者（30d内）l 建议给予双联抗血小板治疗90d（b级，B类/新建议）Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.除此之外，sICAS中国专家共识 2012 还推荐虽然目前还没有研究观察针对sICAS患者控制血糖、戒烟和体育运动及生活方式改善对sICAS患者的疗效，但因为它们是明确的卒中危险因素，所以我国专家在共识中指出l sICAS伴糖尿病患者，血糖控制的靶目标位HbA1C 7%
24、是合理的，对于部分患者血糖控制目标宜适当放宽l sICAS患者应戒烟，并提倡体育运动和改善其他生活方式虽然目前尚无针对sICAS患者单一抗血小板药物与其他药物之间的比较研究，鉴于CAPRIE研究结果（对于高复发风险患者氯吡格雷优于阿司匹林），我国专家在共识中指出l 单一抗血小板治疗时，氯吡格雷较阿司匹林可能获益更多。中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144更严格的危险因素管理及抗栓治疗搭桥术、血管成形术、支架术早在1985年，搭桥术就被证明不能作为sICAS的治疗方法1.N Engl J Med.1985;313(19):1191-200.2.Stroke.2014 Jul;
25、45(7):2160-236EC/IC 血管吻合术研究亚组分析结果1,2MCA：大脑中动脉 ICA：颈内动脉颅内末段一项随机对照研究，共纳入1377例患者，随机接受最佳药物治疗或最佳药物治疗（阿司匹林 1300mg/d）+颞浅动脉-大脑中动脉吻合术，平均随访55.8个月。旨在评价颞浅动脉-大脑中动脉吻合术是否可以降低颈内动脉狭窄和颅内动脉狭窄所致症状性疾病患者的卒中及卒中相关性死亡事件发生风险。图示为MCA或ICA重度狭窄的sICAS患者的亚组分析结果。23.70%36.10%44.00%37.70%10%20%30%40%50%60%MCA狭窄 70%ICA狭窄 70%最佳药物治疗最佳药物治
26、疗+搭桥术P0.05卒中发生率随着PTAS在临床实践中越来越多的应用和Wingspan支架2005年获FDA的批准，PTAS对sICAS的疗效评价迫在眉睫1.J Neurosurg 2000;92:771-778;2.J Neurosurg 2003;99:653-660;3.Neurosurgery 2007;61:236-243;4.Am J Neruoradiol 2011;32:753-7582011年，SAMMPRIS 研究的发表让人们对PTAS对sICAS的治疗作用有了重新认识入组患者：发病30天内的sICAS（重度狭窄）患者：因主要颅内动脉严重狭窄7099%导致非致残性缺血性卒中
27、/TIA的患者积极药物治疗（N=227）积极药物治疗+支架置入术（N=224）R两组的积极药物治疗方案相同，包括1：l双联抗血小板治疗90天，之后阿司匹林单药治疗l血压 SBP 140 mmHg(糖尿病 130 mm Hg)，LDL-C 1.81mmol/L，non-HDLs100mg/dL,HbA1c7.0%l生活方式干预目标：包括戒烟、控制体重和大部分的时间可以做到每天至少30min的运动预期随访1-3年（平均32.4个月）1.N Engl J Med.2011;365(11):9931003;2.J Stroke Cerebrovasc 2011;20(4):357-368.注：双联抗血
28、小板治疗选择90天的原因分析2：l因为支架术后双联抗血小板治疗一般要用到90天；l既往研究MATCH和CHRISMA研究提示大出血风险增加主要是在用药90天之后发生SAMMPRIS初期研究结果：积极药物治疗组 vs.支架植入组，主要终点事件发生率显著降低主要终点事件的 Kaplan-Meier曲线支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）主要终点事件：卒中/死亡累积发生率发生率支架植入组积极药物治疗组P值30天卒中/死亡14.7%5.8%0.0021年卒中/死亡20.0%12.2%0.009N Engl J Med.2011;365(11):9931003.SAMMPRIS长期研究结果：积极药物治
29、疗组 vs.支架植入组，3年主要终点事件发生率也显著降低主要终点事件的发生率主要终点事件：卒中/死亡累积发生率支架植入组积极药物治疗组随访时间（月）发生率支架植入组积极药物治疗组P值2年卒中/死亡20.6%14.1%0.073年卒中/死亡23.9%14.9%0.0193Lancet.2014;383:33341SAMMPRIS研究：积极药物治疗组 vs.支架植入组，出血风险显著更低30.3%9.0%13.0%0.0%1.8%4.0%0%10%20%30%40%支架植入组积极药物治疗组P=0.009P0.001事件发生率1.N Engl J Med.2011;365(11):9931003；2.
30、Lancet 2014;383:3334130天内症状性颅内出血事件*11年内任何大出血事件*13年内任何大出血事件*2*任何大出血事件：是指需要住院、输血或外科手术干预的任何颅内出血或全身性出血事件*症状性颅内出血：脑实质、蛛网膜下腔或脑室内出血伴癫痫或症状/出血信号持续24h以上P=0.04基于以上研究结果，2014年AHA/ASA 卒中/TIA指南推荐l 鉴于药物治疗卒中的低复发率和血管内治疗围手术期的高风险，不推荐给予血管成形术或支架术（级，B类/新建议）主要颅内动脉狭窄 50-69%所致的卒中/TIA患者主要颅内动脉重度狭窄（70-99%）所致卒中/TIA患者l 不建议初始治疗植入W
31、ingspan支架系统，即使对于发病时正在服用抗栓药物的患者。（级，B类/新建议）Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.主要颅内动脉狭窄 50-99%所致的卒中/TIA患者l 不推荐进行EC/IC 搭桥术（级，B类/新建议）对于sICAS患者的支架术，我国专家推荐意见症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识1（2013）对于症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者狭窄程度70%的患者，在内科标准治疗无效或侧支循环代偿不完全的情况下，血管内治疗可以作为内科药物治疗的辅助技术手段。症状性动脉粥样硬化性颅内动脉狭窄中国专家共识2（2012）l 对sICAS 患者颅内动脉支架
32、术的临床疗效应进行进一步研究l 颅内动脉支架术应在有条件的单位、由经验丰富的术者选择性地进行1.中华内科杂志 2013;52(3):271-275 2.中国神经精神疾病杂志 2012;38(3):129-144sICAS的治疗策略已有成就，但需要继续探索 然而，SAMMPRIS研究中积极药物治疗组的1年卒中/死亡发生率仍然高达12.2%1，提示我们需要继续寻找sICAS患者有效的治疗方法l 随着支架术的发展，使用非Wingspan支架是否会取得更好的临床结果？l 对于sICAS患者，单独的血管成形术效果会不会更好？l 对于积极内科治疗，包括双抗治疗失败后的sICAS患者，血管成形术或支架术是否
33、可以使用？2继续探索1.N Engl J Med.2011;365(11):9931003；2.Stroke.2014 Jul;45(7):2160-236.小结l sICAS是我国卒中患者的主要类型，占到46.6%；重视对sICAS患者的诊治，将显著降低我国患者卒中复发风险l 必须重视对sICAS的诊断和评估，CTA和MRA是目前我国临床上最常用的诊断方法l 对sICAS患者进行积极的危险因素干预，包括控制血压、血脂、血糖和改善生活方式，将有益于降低sICAS患者的卒中再发风险l SAMMPRIS研究提示，对于颅内主要动脉狭窄度70-99%所致的30天发生卒中/TIA的患者，应尽早给予血小板双抗治疗l 对于sICAS患者血管成形术和支架术的应用以及其他的治疗方法，还需进一步的探索谢谢大家！
