1、非何杰金氏淋巴瘤治疗进展 传达27届ESMO会议相关内容广州第一军医大学南方医院血液科 徐 兵 随着免疫治疗（单克隆抗体、放射免疫、非清髓异基因造血干细胞移植及独特型疫苗等）的应用，非何杰金氏淋巴瘤（NHL）的治疗已取得重要成果。鉴于目前大多数临床研究仍以惰性或进展性淋巴瘤两大类进行报道，故就这两类NHL治疗进展及MALT淋巴瘤，套细胞淋巴瘤及原发性纵隔及中枢神经系统淋巴瘤等的治疗进展进行总结。一、惰性淋巴瘤 主要包括滤泡性淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、淋巴浆细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤。其中套细胞淋巴瘤具有典型t(11;14)染色体异常，导致周期素1（Cyclin D1）过
2、度表达，这类病人预后较差，5年总生存率仅27。1单抗（1）Colombat报道美罗华单药作为滤泡型NHL的一线治疗方案，78天后总有效率73（33CR），但若观察至1年，则总有效率则可上升至80（41CR），说明美罗华具有持续后效应。（2）Hainsworth报道单用美罗华治疗初治滤泡性NHL总有效率47（7CR及40PR），若每6月进行美罗华维持治疗，则15月时总有效率可提高至65（27CR），2年无病生存率为67，提示美罗华维持治疗的重要性。瑞士小组报道每2月4次美罗华单药维持治疗较未维持治疗组明显延长复发时间1倍（36月18月）。（3）美罗华单药对于复发滤泡性淋巴瘤（包括即使是自体造血干
3、细胞移植术后复发病人）总有效率可达48。（4）抗CD52单抗及CD22单抗已证实均可成功地与美罗华联用，疗效可进一步提高。2放射免疫治疗（1）大部分惰性淋巴瘤均对射线高度敏感，即使CD20-及处于免疫抑制的病人也对放射免疫治疗有效。常用同位素包括碘131和镱90。（2）有报道采用镱90偶联美罗华与单用美罗华治疗惰性NHL的随机对照期临床试验表明，放射免疫治疗总有效率可达80，而单用美罗华组仅44，对美罗华无效或复发的病人40对放射免疫治疗有效。（3）骨髓毒性是限制放射免疫治疗的主要障碍，目前认为它的主要适应症为诱导后巩固强化治疗及与化疗联用。3单抗或放射免疫治疗与化疗的联合（1）美罗华联合CH
4、OP方案治疗40例病人（其中75病人以前化疗过），总有效率达100（63CR），随访65.1月发现75病人仍维持缓解状态。该研究组同时观察氟达拉滨联合美罗华治疗，CR率可进一步提高达80，总有效率为93。（2）意大利研究组比较FM（氟达拉滨联合米托蒽醌）美罗华与CHOP美罗华疗效。前者CR率66，PR27，bcl2/IgH分子生物学缓解为61，后者则分别为41、51和41。（3）随机对照比较FCM（氟达拉滨，环磷酰胺及米托蒽醌）联合或不联合美罗华治疗难治复发滤泡NHL或套细胞NHL，所有病人均为CHOP方案治疗无效。结果表明单用化疗组CR率为15，总反应率为53，而联用美罗华组CR率可提高至3
5、6，总有效率达89，特别需指出的是套细胞淋巴瘤只有应用FCM美罗华才能达到CR（46）。（4）西南肿瘤协作组报道104例肿块10cm的期低度恶性淋巴瘤病人应用每隔21天CHOP方案6疗程治疗后加用美罗华，CR率可从37提高至54（使17原PR病人获到CR），中位生存曲线2.7年。（5）西南肿瘤协作组报道CHOP联合碘131 tositumomab放射免疫治疗作为一线方案治疗滤泡性NHL，可取得52CR及28PR。4MALT淋巴瘤 胃MALT淋巴瘤（占MALT淋巴瘤40）病人90存在幽门螺旋杆菌，清除该菌可使23病人获得肿瘤消失，提示胃MALTNHL可能依赖于幽门螺旋杆菌的抗原刺激。目前报道该病
6、的分子生物学缓解50。德国一项最新研究表明MALT最常见的基因改变为t(11;18)，可表达HP12和MALT两个基因，它们可使B细胞不稳定并可进一步演变为弥漫大B细胞NHL，这项研究提示应选择一部分病人采用进展性淋巴瘤的治疗方案，对于清除HP治疗无反应、复发、大细胞比例较高及肿块体积较大的病人应考虑应用CHOP或氟达拉滨等方案化疗。5套细胞淋巴瘤 套细胞NHL对化疗效果欠佳，大部分病人仅获得PR，一般生存时间34年。单纯CHOP或氟达拉滨并不能改善这类病人的预后，应用CHOP联合美罗华可使有效率提高至90（CR50），但长期生存率并无明显改善。目前考虑将Hyper-CVAD、自体造血干细胞移
7、植及非清除髓异基因造血干细胞移植列入一线治疗方案，并应用美罗华进行造血干细胞的净化。此外碘131偶联美罗华的放射免疫治疗也是一种尝试。欧洲一个肿瘤协作组采用适时定量PCR技术检测套细胞NHL免疫球蛋白基因，发现具有免疫球蛋白基因突变病人对治疗反应较好，预后较佳。二、进展性NHL 大部分进展性NHL主要是弥漫大B细胞NHL（DLCL），约40病人有其他部位侵犯，只有CR病人才可获得6070治愈机会。1期进展性NHL治疗（1）西南肿瘤协作组观察401例期进展性NHL，A组8CHOP，B为3XCHOP侵犯部位4055GY放疗，8.4年后统计示B组复发率及相关死亡率高，建议B组方案仅适用于无预后不良因
8、素（年龄60岁、肿瘤10cm、I期、LDH正常）病人。（2）ACVBP方案较CHOP方案对于60岁无预后危险的病人5年总的生存率有提高（89:80，P0.02）。（3）韩国一篇摘要报道94例DLCL病人与凋亡相关蛋白表达关系，得出表达bax DLCL预后较好，而P53和bcl2表达则与预后无关。多参数统计示IPI积分，肿块大小及bax表达水平与DLCL的DFS和OS密切相关。2期进展性NHL治疗（1）CHOP及相关化疗一直是期进展性NHL金标准方案。但目前这一地位至少在6080岁人群中受到挑战，GELA协作组报道399例老年人病人比较CHOP与CHOP美罗华组疗效，随访2年发现加美罗华组总生存
9、率提高10，无病生存率提高20。（2）一般认为早期应用自体造血干细胞支持下大剂量化疗并不比标准CHOP更好，但这一观念目前受到挑战。法国一个多中心协作用组报道60岁具有高危IPI病人应用自体造血干细胞支持下大剂量化疗5年总生存率较标准8个疗程CHOP显著提高（74:43 P=0.005）。3原发纵隔NHL 原发纵隔NHL不同于DLCL，其特点是好发于年轻患者，肿块生长迅速。目前该病的治疗方案主要是CHOP及相关方案等，由于是小样本研究，具体那种方案更佳很难评价。目前报道的疗效与DLCL相近，仅有3988治愈率，由于这类病人年轻且很少有骨髓浸润，因此目前疗效是不能令人满意。放疗效果也不理想，复发
10、率太高。目前有报道应用造血干细胞支持下的大剂量化疗治疗化疗后微小残留病或PET阳性残留包块，可以大大提高治愈率。4原发于中枢神经系统（CNS）NHL 原发于CNS NHL预后较差，目前尚无较统一的治疗方案。大剂量氨甲喋呤联合鞘注已证实不能进一步改变预后。放疗的效果也不肯定，意大利最近报道应用氨甲喋呤治疗CR的病人再进行头颅放疗，总的生存率并无提高，反而神经精神障碍的发生率增加，尤其是老年人患者。目前报道疗效最佳的方案是氨甲喋呤联合大剂量阿糖胞苷。美罗华对CNS NHL治疗是有效，但远期疗效尚不明确。5复发的进展性NHL的治疗 尽管大部分复发的进展性NHL对挽救性化疗有反应，但仅有2030病人获
11、CR，且只有10病人可取得3年持续缓解时间，故对于65岁、挽救性化疗有效病人，自体造血干细胞支持下大剂量化疗仍是标准治疗方案。但对原发耐药或对挽救性化疗无效病人，目前尚无较理想治疗方案。或许标准或预处理强度减弱的异基因造血干细胞移植可能是一条出路。但对于身体状况较差的老年患者，只能采用姑息的放化疗治疗。小 结v 对于惰性NHL的治疗目标是长期生存及好的生活质量v 对于进展性NHL的治疗目标是治愈，而前提是CRv 挽救性化疗、大剂量化学免疫治疗及选择病例进行异基因造血干细胞移植等需要进一步临床试验。随着单抗，独特性疫苗等的发现和应用，要求临床医生设计更佳的有希望的临床试验对病人进行治疗。只有这样，才能在新世纪里提高日益增加的初诊NHL病人的中位生存率和治愈率。
