1、他汀在卒中二级预防中的应用他汀在卒中二级预防中的应用 从循证到实践热点问题讨论从循证到实践热点问题讨论脑梗死脑梗死5.5m冠心病冠心病 7.2m癌症癌症 7.1m外伤外伤 5.2m呼吸道感染呼吸道感染2.8m其他其他15.6mHIV/AIDS2.8m疟疾疟疾1.2m结核结核1.6m腹泻腹泻1.8m围产期围产期2.5m慢性阻塞性肺疾病慢性阻塞性肺疾病2.7mWorld Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.http:/www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/
2、脑梗死是人类健康的主要威胁威胁每年因卒中死亡的人数：1.中国 1,652,885，2.印度 771,067，3.俄罗斯 517,424世界卫生组织估计数字脑卒中不断增加的人群脑卒中人数(1000)0100020003000400050006000700080001990200020102020（年）中国中国亚洲亚洲全球全球脑卒中的主要预防措施阿司匹林阿司匹林改善生活方式改善生活方式降压降压降糖降糖调脂调脂（一）LDL-C水平与缺血性卒中的关系 -积极他汀治疗 防治卒中发生n 流行病学n 动脉粥样硬化的病理生理机制n 临床终点的循证证据Int J Epidemiol.2003;32:563-57
3、2亚太地区29项前瞻性研究荟萃分析总胆固醇水平(mmol/L)4.55.05.56.06.50.81.01.21.4CHDCHD人群中，随着人群中，随着TCTC水平增高，缺血性卒中危险增加水平增高，缺血性卒中危险增加TCTC每增加每增加1mmol/L1mmol/L，CHDCHD人群缺血性卒中危险增加人群缺血性卒中危险增加2525012345=180中国LDL-C水平与缺血性心脑血管病有关急性缺血性脑卒中急性冠心病急性冠心病和缺血性脑卒中急性出血性脑卒中总心血管事件赵冬，中国人群10年心血管病发病危险的评估和应用 心脏病学实践2004-规范化治疗15-25页危险比率LDL-C水平(mg/dl)L
4、DL-C在斑块形成中的作用LDL-C血管腔血管腔内膜内膜中膜中膜LDL-C被氧化被氧化修饰修饰oxLDL-C巨噬细胞巨噬细胞单核细胞单核细胞泡沫细胞泡沫细胞淋巴细胞淋巴细胞脂质脂质核心核心平滑肌细胞平滑肌细胞胶原纤维胶原纤维LDLLDL沉积沉积修饰修饰 oxLDLoxLDLMM/LC/LC清道夫受体清道夫受体泡沫泡沫C CMM/LC+/LC+脂肪脂肪C C脂质条纹脂质条纹血管腔血管腔内膜内膜中膜中膜淋巴细胞淋巴细胞免疫反应免疫反应泡沫细胞泡沫细胞死亡死亡破裂破裂脂质核心生长脂质核心生长脂质核心脂质核心钙化钙化大脂质大脂质核心核心纤维帽纤维帽血小板聚集血小板聚集LDL-C在斑块形成中的作用平滑肌
5、平滑肌C C破坏破坏组织因子释放组织因子释放平滑肌平滑肌C C顶层顶层纤维帽形成纤维帽形成 LDL-C斑块事件链立普妥立普妥通过多种途径稳定逆转斑块通过多种途径稳定逆转斑块不稳定斑块稳定斑块Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431抗炎症抗炎症抗氧化抗氧化降低降低LDL-CATROCAP：立普妥立普妥20mg/日能够稳定颈动脉斑块日能够稳定颈动脉斑块“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”各参数的降低百分比（%)-60-50-40-30-20-100溃疡炎症巨噬细胞安慰剂（n=30）立普妥20mg
6、（n=29）Cortellaro M et al.Thromb Haemost.2002;88:41-47.“立普妥立普妥(晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.斑块高回声指数变化百分比斑块高回声指数变化百分比(%)立普妥立普妥组组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50LDL-C 斑块 事件链GAIN：立普妥(晶体型阿托伐他
7、汀钙)能够稳定冠脉斑块立普妥立普妥(晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)平均平均32.5mg/天稳定冠心病患者冠脉斑块天稳定冠心病患者冠脉斑块ASAP：立普妥立普妥 80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块日强化降脂逆转颈动脉斑块Smilde TJ,et al.Lancet.2001;357:577-581.与基线相比与基线相比P=0.0017P=0.0017-0.031-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的变化的变化(mm)立普妥辛伐他汀0.036与基线相比与基线相比P=0.0005P=0.0005斑块：心脑血管事件的核心环节正常的血管正常的血管斑块形
8、成、破裂斑块形成、破裂卒中卒中心肌梗死心肌梗死 猝死猝死他汀降他汀降LDL-C的目的是为了的目的是为了稳定逆转斑块，稳定逆转斑块，最终减少心脑血管事件发生最终减少心脑血管事件发生降低胆固醇可以减少卒中/TIA风险吗?LDL-C卒中卒中积极降胆固醇预防卒中再发积极降胆固醇预防卒中再发20062006年医学界十大要事之一年医学界十大要事之一SPARCLSPARCL针对新的患者群：有卒中针对新的患者群：有卒中/TIA/TIA史但无冠心病史但无冠心病1Some patients with prior stroke2Mixed primary and secondary CVD patient popu
9、lations无卒中病史无卒中病史有卒中史有卒中史CHD史史以前无以前无CHD4S LIPIDCAREMIRACLGREACEWOSCOPSALLHATCARDSTNT1PROSPER2HPS2ASCOTSPARCL540个主要终点事件个主要终点事件平均随访5年入选患者入选患者 全球200多个中心 6个月内发生过卒中或TIA 无CHD史 LDL-C(100190)mg/dlSPARCL：研究设计4731名患者双盲阶段阿托伐他汀阿托伐他汀 80 mg/dTIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇 The SPARCL Investigators.Cerebrovasc Dis
10、.2003;16:389-395主要终点致死或非致死脑卒中安慰剂安慰剂129mg/dl阿托伐他汀73mg/dl治疗后平均LDL-C水平-7%-38%14012060200百平均LDL-C(mg/dl)1008040随访期间LDL-C变化1月基线3月6月1年2年3年4年5年6年研究结束基线基线LDL-C：133mg/dl1%*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.立普妥80mg/d显著降低卒中者心脑血管事件风险卒中/
11、TIA，23，P0.001主要冠脉事件，35，P=0.003卒中，16，P=0.03The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.结论（一）结论（一）n LDL-C 斑块事件链（卒中）n 立普妥20mg以上治疗稳定逆转斑块n SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀他汀80mg/d 80mg/d，显著降低近期发生过卒中，显著降低近期发生过卒中/TIA/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险而无冠心病史患者的再发卒中风险（二）他汀安全性?脑出血？脑出血？肝脏损害？肝脏损害？肌肉损害？肌肉损害？A
12、dapted with permission from Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.他汀更好 安慰剂更好*Statin vs usual care.Trials危险比率危险比率(95%Cl)HPSGREACE*MIRACLKLIS*LIPIDCARE4SAFCAPS所有脑出血所有脑出血(95%Cl)HR 0.90(0.65-1.22),P=.151.00.50.20.053.010.0荟萃分析不会增加脑出血（2004）2626项，项，90,00090,000人群的他汀研究没有增加脑出血人群的他汀研究没有增加脑出血Ann Pharmacot
13、her 2007;41:1937-454D(2005)4S(1994)CARDS(2004)CARE(1996)HPS(2002)LIPID(1998)MEGA(2006)MIRACL(2001)SPARCL(2006)所有所有0.64(0.22-1.85)0.20(0.00-1.92)2.95(0.26-无限无限)0.33(0.08-1.44)0.96(0.66-1.41)2.00(0.83-4.80)1.17(0.58-2.36)0.14(0.00-1.29)1.67(1.09-2.55)1.11(0.77-1.60)RR(95%CI)0.010.10.20.5125荟萃分析不会增加脑出血
14、（2007）100,560100,560人群的他汀研究没有增加脑出血人群的他汀研究没有增加脑出血阿托伐他汀阿托伐他汀N（）（）安慰剂安慰剂N（）（）HR（95CI）*P值值预设分析预设分析主要终点265(11.2)311(13.1)0.84(0.71,0.99)0.03 致死性卒中24(1.0)41(1.7)0.57(0.35,0.95)0.03 非致死卒中274(10.4)280(11.8)0.87(0.73,1.03)0.11事后分析事后分析缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)
15、0.02致死性出血性卒中17(0.7)18(0.7)*治疗效果使用COX比率风险模型对地域、入选时的事件、从入选时事件开始的时间、性别和基线年龄均进行了预设分析调整SPARCL预设分析和事后分析The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.立普妥80mg/d用于有卒中病史者的获益/风险2016128事件(%)阿托伐他汀N23654阿托伐他汀N2365安慰剂N2366安慰剂N236611.2%13.1%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中0卒中卒中和主要冠脉事件The SPAR
16、CL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.SPARCL单变量回归模型：基线特征出血性卒中风险出血性卒中风险OR(95%CI)P与治疗组作用与治疗组作用(P)出血性卒中作为入选事件出血性卒中作为入选事件6.17(3.09,12.29)0.0010.24男性男性1.60(1.10,2.53)0.040.31高血压史高血压史1.56(0.98,2.48)0.060.47年龄（年龄（10年递增）年递增）1.40(1.15,1.72)0.0010.68无显著性无显著性距离入选事件的时间（距离入选事件的时间（30天递增）天递增）基线总胆固醇（基线总胆固醇
17、（TC）或）或LDL-C（10mg/dL递增）递增）糖尿病糖尿病吸烟吸烟血压血压抗血栓治疗抗血栓治疗1.9%有出血性卒中作为入选事件The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.SPARCL:多因素回归分析出血性卒中风险OR（95%CI）P阿托伐他汀治疗1.69(1.10,2.60)0.02出血性作为入选事件5.81(2.91,11.60)3倍正常上限51/2319(2.0)11/2323(0.4)CPK10倍正常上限2/2319(0.1)0/2319(0.0)横纹肌不良事件 肌痛129/2365(5.5)141/2366(6.0
18、)肌病7/2365(0.3)7/2366(0.3)横纹肌溶解2/2365(0.1)3/2366(0.1)The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.结论n 荟萃分析显示他汀治疗不会增加脑出血n 阿托伐他汀80mg/d与安慰剂相比，出血性卒中发生率略有升高，但总体是获益的。该研究显示，立普妥总体安全性良好。The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.（三）急性期使用他汀的证据（三）急性期使用他汀的证据n 急性期使用他汀是否同样获益？n 急性期中断他汀治疗预后？卒中急
19、性期他汀治疗与死亡率的研究（首次）nColumbiaColumbia大学回顾分析，大学回顾分析，650650例，年龄例，年龄4040岁的岁的ISIS患者患者,其中其中5757人发生卒中时在接受降脂治疗（人发生卒中时在接受降脂治疗（90.990.9他汀），他汀），其余未接受降脂治疗其余未接受降脂治疗n卒中后卒中后3030天、天、9090天的死亡率，住院时的病情恶化情况天的死亡率，住院时的病情恶化情况Mitchell S.V.NEUROLOGY 2005;65:253258卒中急性期他汀治疗显卒中急性期他汀治疗显著降低著降低90天时的死亡率天时的死亡率卒中急性期他汀治疗显著降低卒中急性期他汀治疗显
20、著降低住院期间病情恶化的发生住院期间病情恶化的发生卒中后4周内使用可以改善急性卒中90天预后回顾性研究，急性缺血性卒中回顾性研究，急性缺血性卒中 852 852 例例卒中前服用卒中前服用 129129卒中后卒中后4 4周内用周内用 123123未服用未服用 600 600 比较比较9090天的功能预后天的功能预后卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势卒中前服用他汀组有显著改善预后的趋势发病发病4 4周内使用周内使用9090天预后优于未使用组天预后优于未使用组Yoon SS,et al.BMC Medicine.2004,2:4.Meritxell Gomis,et al.Storke.2004;
21、35:1117-1123.Moonis M,et al.Stroke.2005;36:1298-1300.卒中急性期使用他汀的证据n CincinnatiCincinnati大学大学,1678,1678例首发卒中者，例首发卒中者，215215例有高胆固例有高胆固醇血症使用他汀者的醇血症使用他汀者的9090天病死率比天病死率比12851285例对照（无高例对照（无高胆固醇血症或未使用过他汀者）低。而胆固醇血症或未使用过他汀者）低。而130130例有高胆固例有高胆固醇血症但未使用他汀者的病死率则高于对照。醇血症但未使用他汀者的病死率则高于对照。Neurology.2006;66(suppl 2):
22、A190 n UCLAUCLA回顾总结回顾总结3232个中心个中心12561256例缺血性卒中患者，使用例缺血性卒中患者，使用他汀者中比未使用者他汀者中比未使用者48h48h内病死率下降内病死率下降80%80%，且前者平，且前者平均住院时间比后者短均住院时间比后者短 Stroke.2006;37:625 SPARCLSPARCL：入选卒中：入选卒中/TIA/TIA患者患者62）次要终点：早期神经功能减退（END）及47天时的梗死范围24小时内急性缺血性卒中小时内急性缺血性卒中（n=215）未使用他汀未使用他汀（n=126）使用他汀（使用他汀（n=89）突然停用他汀突然停用他汀（n=46）确诊后
23、3天，随机立普妥立普妥20mg/日日（n=43）一次分析二次分析Neurology.2007;69:904910急性期中断他汀与继续治疗组各评估指标比较Neurology.2007;69:9049103个月时的功能残疾评分个月时的功能残疾评分mRS2分的患者比率分的患者比率早期神经功能减退早期神经功能减退（END）的患者比例）的患者比例卒中后卒中后4-7 天脑梗死范围天脑梗死范围首次探讨：缺血性卒中后他汀持续使用及对临床终点的影响Colivicchi F,et al.Stroke.2007;38入选患者入选患者随访随访12个月个月评估评估 出院后他汀服用情况出院后他汀服用情况 主要终点：出院后
24、主要终点：出院后1212个个 月内的全因死亡月内的全因死亡 631631名卒中后存活者名卒中后存活者 所有患者出院时均所有患者出院时均 处方他汀处方他汀单中心、观察性研究旨在评估急性缺血性卒中后单中心、观察性研究旨在评估急性缺血性卒中后停用他汀类药物对临床预后的影响停用他汀类药物对临床预后的影响二级预防中停用他汀与死亡风险关系7.320246810121416是否停用他汀后死亡风险比率是否停用他汀后死亡风险比率4.113.232.892.780306090120150180210240270300330360 390-2-4时间（天）多因素调整后P=0.003Colivicchi F,et a
25、l.Stroke.2007;38停用他汀越早停用他汀越早死亡风险越高死亡风险越高结论Neurology.2007;69:904910 卒中急性期使用他汀治疗的益处卒中急性期使用他汀治疗的益处 在卒中急性期有神经保护作用在卒中急性期有神经保护作用 显著降低卒中发生后显著降低卒中发生后9090天时死亡及功能残疾天时死亡及功能残疾 卒中急性期停用他汀越早死亡风险越高卒中急性期停用他汀越早死亡风险越高已使用他汀治疗者，卒中急性期应已使用他汀治疗者，卒中急性期应 继续使用继续使用未使用他汀治疗者，卒中急性期应未使用他汀治疗者，卒中急性期应 尽早开始尽早开始（四）实践应用的具体问题（四）实践应用的具体问题
26、n 如何使用？药物剂量？n LDL-C降到多少低合适？n 使用是否有疗程？n 不同他汀之间有何区别？不同二级预防人群要区别对待(按卒中危险分层)卒中二级预防LDL-C要达到不同目标值其它缺血性卒中或TIA缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据临床描述临床描述强化降脂2.1mmol/L（80mg/dl）极高危(II)强化降脂立即启动标准降脂2.6mmol/L（100mg/dl）高危LDL-C目标值目标值他汀他汀治疗方案治疗方案启动他汀启动他汀的的LDL-C危险分层危险分层极极高
27、高危危(I)极极高高危危(II)高危高危2.6mmol/L（100mg/dl）或或降低幅度降低幅度30-40%40%他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.立普妥立普妥(晶体型阿托伐他汀钙晶体型阿托伐他汀钙)20-40mg满足极高危患者强化降脂需求满足极高危患者强化降脂需求药物药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥立普妥31%37%43%49%55%氟伐他汀氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀洛伐他汀-21%29%37%45%普伐他汀普伐他汀15%20%24%29%33%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀38%43%
28、48%53%*58%*辛伐他汀辛伐他汀23%27%32%37%42%不同剂量他汀降不同剂量他汀降LDL-C幅度比较幅度比较*FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg/日日,中国批准的最大剂量为中国批准的最大剂量为20mg/日日A to Z研究中辛伐他汀研究中辛伐他汀80mg出现出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议例肌肉不良事件，其使用备受争议BMJ 2003:326;17Stroke 2007;38:3198-3204 为卒中为卒中/TIA患者患者LDL-C降至更低水平提供了证据降至更低水平提供了证据LDL降幅越大缺血性卒中再发风险越低St
29、roke 2007;38:3198-3204LDL-CLDL-C降幅降幅5050，所有卒中再发风险进一步降低所有卒中再发风险进一步降低31%31%不同LDL-C水平与卒中再发风险Stroke 2007;38:3198-3204卒中事件数卒中事件数危险比率危险比率HR(95CI)P值值2.6mmol/L(100mg/dl)3361.00NA1.8-2.6mmol/L(70-100mg/dl)1041.01(0.81-1.27)0.90761.8mmol/L(70mg/dl)1360.72(0.59-0.89)0.0018LDL-CLDL-C降至降至70mg/dl 70mg/dl vsvs 100
30、mg/dl 100mg/dl 卒中再发风险显著降低卒中再发风险显著降低28%(P=0.0018)28%(P=0.0018)强化降脂研究的荟萃分析Mazighi M,et al.Curr Opin Lipidol 18:622-625.研究研究治疗后治疗后LDL-C(mg/dl)OR 95%CI调整后调整后OR(95%CI)强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗A to Z66810.79 0.48,1.30ALLIANCE951100.90 0.57,1.43PROVE IT62951.09 0.58,2.03IDEAL801000.87 0.69,1.08TNT771010.75 0.59,0.9
31、6总体：总体：P=0.010.83 0.72,0.960.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Log-scale 强化降脂强化降脂 vsvs 标准降脂：卒中风险标准降脂：卒中风险17%17%进一步支持进一步支持SPARCLSPARCL亚组分析的结果亚组分析的结果阿托伐他汀用于卒中/TIAAmarenco P.Expert Opin.Pharmacother.2007;8(16):2789-97SPARCLSPARCL亚组分析显示，亚组分析显示，LDL-C70mg/dlLDL-C70mg/dl可更大幅可更大幅度降低卒中风险，度降低卒中风险，这可能这可能有助于改进指南有助于改进指南 2006卒中
32、二级预防指南卒中二级预防指南 新指南新指南Adams RJ,et al.Stroke.2008;39.新指南进一步强调了强化降脂概念扩大了卒中二级预防强化降脂人群卒中合并冠心病或症状性动脉粥样卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降硬化病的患者，他汀降LDL-CLDL-C的目的目标值为标值为100mg/dl100mg/dl，对合并多种危，对合并多种危险因素的极高危患者险因素的极高危患者LDL-C LDL-C 70mg/dl70mg/dl。据据SPARCLSPARCL的结果，对于动脉粥样的结果，对于动脉粥样硬化性卒中或硬化性卒中或TIATIA者，者，即使无冠心即使无冠心病史，也推荐强化
33、降脂治疗病史，也推荐强化降脂治疗，以，以降低卒中和心血管事件风险。降低卒中和心血管事件风险。长期，甚至终生长期，甚至终生所有脑血管病患者应所有脑血管病患者应使用他汀治疗使用他汀治疗LDL-C77mg/dl，监测监测胆固醇水平不是必需胆固醇水平不是必需不推荐其它降脂药不推荐其它降脂药WHO心血管疾病预防指南 2007进一步明确了他汀治疗的“早、严、长”概念中华内科杂志.2007;46(1):81-82.专家建议的核心思想：他汀治疗“严、早、长”中华内科杂志.2007;46(1):81-82.严格分层治疗严格分层治疗严格分层治疗严格分层治疗尽早使用他汀尽早使用他汀长期使用他汀长期使用他汀164项临
34、床试验荟萃分析：立普妥降LDL-C疗效最强他汀降LDL-C幅度与每日所需剂量（mg）293337 42-45%49%55%立普妥5 10204080氟伐他汀80-辛伐他汀204080-普伐他汀80-洛伐他汀2040 80-164个临床试验荟萃分析的结果Law MR,et al.BMJ.2003;326:1423Nissen SE et al for the REVERSAL Investigators.JAMA.2004;291:1071-1080.-36-5-40-35-30-25-20-15-10-50CRP与基线相比变化与基线相比变化(%)P0.001普伐他汀普伐他汀立普妥立普妥立普妥为
35、何更强逆转斑块？为何更强逆转斑块？REVERSAL:立普妥立普妥更大幅度降低更大幅度降低CRP-100102030405060立普妥立普妥代谢产物代谢产物抑制氧化生成抑制氧化生成(%)立普妥立普妥原体原体与与对照组相比对照组相比P0.01辛伐他汀辛伐他汀立普妥立普妥代谢产物抗氧化作用代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀显著优于其它他汀Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529A.Abstract 882-4.洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀000REVERSAL:动脉粥样硬化病变逆转的切点变化百分比变化百分比普
36、伐他汀组普伐他汀组 (n=249)切点：切点：LDLC 降低降低 60切点：切点：LDLC 降低降低 45一系列研究证实：一系列研究证实：立普妥立普妥在各种人群显著降低脑卒中危险在各种人群显著降低脑卒中危险 高血压高血压糖尿病糖尿病冠心病冠心病冠心病冠心病ACSN=10,305N=2,838N=1,600N=10,001N3,08610mg10mg平均24mg80mg80mg安慰剂安慰剂常规治疗立普妥10mg安慰剂3.3年（提前2年结束3.9年（提前2年结束）3年4.9年16周Sever PS,et al.Lancet.2003;361:1149-1158.Colhoun HM.et al.L
37、ancet.2004;364:685-696.Athyros VG.et al.Current Medical Research and Opinion.2002;18:220-228.Waters DD.et al.J Am Coll Cardiol.2006;48:1793-1799.Schwartz GG.et al.JAMA.2001;285:1711-1718.ASCOT-LLACARDSGREACETNTMIRACL脑卒中脑卒中27脑卒中脑卒中48脑卒中脑卒中47脑卒中脑卒中25脑卒中脑卒中50P=0.0236P=0.016P=0.0018P=0.02P=0.45患者数立普妥剂量对
38、照组研究时间立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)循证证据贯穿“LDL-C斑块事件”链全程CURVESNASDACPediatrics Study降脂疗效降脂疗效临床终点临床终点替代终点替代终点非心血管非心血管亚组分析亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组代谢综合征亚组MIRACLTNT老
39、年患者亚组老年患者亚组CARDSPROVE IT*ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究LDL-C 斑块斑块 事件事件Statins and Stroke PreventionAmarenco P,et al.Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 1):8188“如果他汀治疗如果他汀治疗2 2年，将可在年，将可在10001000名脑卒中患者名脑卒中患者中避免中避免20-3020-30人脑卒中再发。而在同样的时间内，阿人脑卒中再发。而在同样的时间内，阿司匹林可在司匹林可在10001000名患者中降低名患者中降低2828人的复发，这将是继人的复发，这将
40、是继阿司匹林后脑卒中防治的一个显著的进步。阿司匹林后脑卒中防治的一个显著的进步。”动脉粥样硬化伴随一生的风险泡沫细胞泡沫细胞脂纹脂纹中期损伤中期损伤粥样硬化粥样硬化纤维斑块纤维斑块 复合性病变复合性病变/破裂破裂内皮功能失调内皮功能失调1010岁开始岁开始3030岁开始岁开始4040岁开始岁开始脂质沉积为主脂质沉积为主平滑肌细平滑肌细胞和胶原胞和胶原血栓出血血栓出血Pepine CJ.Am J Cardiol.1998;82(suppl 10A):23S-27S.Statin20%CCB30%ASA20%控制危险因素时间越长疗效越佳控制危险因素时间越长疗效越佳动脉粥样硬化的干预策略Plaque
41、 instabilityand thrombusOxidationInflammationEndothelial dysfunctionLibby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.严格分层:充分认识和掌握危险因素分层早期干预:积极在急性期使用长期治疗:应长期使用进行二级预防安全性不差于ASA从降LDL-C到抗动脉粥样硬化他汀地位的转变减少主要冠脉事件和卒中减少主要冠脉事件和卒中降低冠心病死亡率降低冠心病死亡率降低总死亡率降低总死亡率Topol EJ，2004 新英格兰医学杂志述评：“在动脉粥样硬化疾病的处理方面，他汀类药物减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类药物”。Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564
