1、 骨软化症 1病历 患者 男 42岁 主 诉:反复左侧肋痛、脚踝痛1年余 1年余前无明显诱因出现活动时左侧肋骨疼痛、脚踝痛，肋痛时伴有前胸部受压感疼痛逐渐加重，半年前外院，查骨密度：腰椎骨质疏松改变，诊断“骨质疏松症”2n治疗“鹿瓜多肽、红花黄色素、弥可保、骨化三醇”等治疗，疼痛有所缓解。n入院前1月余停“骨化三醇”后再次出现左侧胸痛、脚踝痛，伴有前胸部受压感，1周前无明显诱因出现活动时肩部疼痛，外院查血钙2.62mol/L,血磷1.86mol/L就诊我院，门诊拟诊“骨质疏松？”收入住院。3n既往史:10年前发现“乙型肝炎”，曾服用拉米夫定，近5年来口服“阿德福韦酯”，肝功能基本正常2年余前发
2、现“肾结石”，曾行“碎石手术”，目前未诊治。n个人史，婚育史，家族史均无特殊。4 入院前检查n（2012-06-02）骨密度示：腰椎骨质疏松改变。（2012-06-02）腰椎CT示：L4/5、L5/S1椎间盘膨出。n（2012-11-14）乙肝六项：HBsAg 232.5ng/ml，HBcAb 3.975U/ml。肝功正常5诊断是什么诊断是什么?6住院期间检查7低钙、低磷低钙、低磷、低钾、肌酐升高、低钾、肌酐升高8n血钙血钙2.03 mmol/L2.03 mmol/L，血磷血磷0.51 mmol/L0.51 mmol/L 24小时尿钙尿钙24hCa24hCa 10.75 mmol/24h，24
3、小时尿磷尿磷24hIP24hIP 17.82 mmol/24h n全段甲状旁腺激素 iPTH 41.4 pg/ml（11 67）n1,25-羟基维生素D3 Vit-D3 20.21 ng/ml 30n总I型胶原基端延长肽125.10 ug/lnN端-骨钙素55.35 ng/mln肝功能：ALP250 U/L（10 121），余正常n血气分析：pH 7.357 pCO2 5.43 kPa BE-2.4 mmol/L TCO2 23.5mmol/L9n2013-01-25 尿常规：尿糖尿糖GLUGLU3+3+，尿潜血 BLD 1+，尿PH值 PH 7.0，尿蛋白尿蛋白PRO 1+，红细胞信息 RB
4、CINF 均一性红细胞?n24小时尿蛋白0.80g/24hn空腹血糖正常。n血气分析：pH 7.357 pCO2 5.43 kPa BE-2.4 mmol/L TCO2 23.5mmol/L FanconicFanconic综合征综合征引起的骨软化症骨软化症？又是什么原因什么原因导致的Fanconic综合征？10n尿本周蛋白 阴性n白蛋白43.5 g/L球蛋白20.30 g/L 白/球 2.14n 血K轻链 KAP 5.96 g/L （0-1.85）轻链 LAM 0.300 g/L（0-5.0）n总免疫球蛋白E IgE 24.0 IU/ml 正常。n免疫全套：C3 0.502 g/L C4 0
5、.153 g/L，余正常。n乙型肝炎病毒DNA1000 IU/mL。n肿瘤标记物全套均正常。11n全身骨骼ECT：1.双侧多根肋骨、右侧骶髂关节、四肢骨及其大关节、双侧足关节、左侧胫骨下段局部骨代谢活跃，考虑为代谢性骨病可能。n骨密度：左股骨近端局部骨矿密度测量均值减低，提示骨质疏松，Z值-2.84SD。n彩超：胆囊壁上强回声斑，右肾强回声斑（结石可能）肝胰脾左肾，甲状腺、甲状旁腺未见明显异常声像n胸部CT：双肺下叶纤维条索，甲状腺密度不均，左肾多发小结石。n肾上腺CT：双侧肾上腺未见明显异常，双肾多发小结石。12血液系统疾病所致的血液系统疾病所致的FanconicFanconic综合征综合征
6、？n骨髓细胞学：未见浆细胞增多。n免疫蛋白固定电泳：未检测到单克隆免疫球蛋白。n因患者血K轻链升高，请血液科会诊，考虑多发性骨髓瘤可能，故转血液科继续诊治，转科后进一步骨髓细胞学未见浆细胞增多，免疫蛋白固定电泳未检测到单克隆免疫球蛋白，血液科排除骨髓瘤给予办理出院。13诊断；肾小管功能受损，获得性诊断；肾小管功能受损，获得性 FS?依据：依据：n（1）糖尿、蛋白尿；n（2）肾小管酸中毒：低钾血症，高氯性代谢性酸中毒，反常性碱性尿；n（3）活检病理：近端小管病变，有刷状缘脱落。n（4）钙磷代谢紊乱所致骨软化病：严重低磷血症、高碱性磷酸酶活性，血钙正常，PTH 正常，严重骨质疏松。14与钙磷代谢有
7、关的离子：与钙磷代谢有关的离子：主要是钙、磷、镁主要是钙、磷、镁与钙磷代谢有关的器官：与钙磷代谢有关的器官：主要是骨、肾、肠主要是骨、肾、肠调节钙磷代谢的三大激素：调节钙磷代谢的三大激素：甲状旁腺激素（甲状旁腺激素（PTH）降钙素降钙素(CT)1，25双羟维生素双羟维生素D1,25(OH)2vitD15校正后血清钙校正后血清钙经白蛋白纠正的血清钙经白蛋白纠正的血清钙 =1 1、（mmol/L)mmol/L)血清钙（血清钙（mmol/L)-0.02 X mmol/L)-0.02 X 白蛋白白蛋白(g/l)(g/l)+0.8+0.8 2 2、（mg/dL)mg/dL)血清钙（血清钙（mg/dL)+
8、0.8 X 4-mg/dL)+0.8 X 4-白蛋白（白蛋白（g/dlg/dl）162.尿钙尿钙24小时尿钙易受饮食的影响小时尿钙易受饮食的影响正常尿钙：成人正常尿钙：成人350mg/24小时小时（8.75mmol约约1克元素钙克元素钙/日饮食）日饮食）小儿小儿46mg/kg/24小时小时如血浆蛋白浓度正常：如血浆蛋白浓度正常：血钙血钙 骨形成（正常）骨形成（正常）骨吸收骨吸收 骨形成骨形成 代谢性骨病的分类代谢性骨病的分类21代谢性骨病 矿化异常矿化异常;佝偻病佝偻病/骨软化症骨软化症 骨转换异常骨转换异常;pagets;甲旁亢甲旁亢 低骨量低骨量;骨质疏松症；成骨不全骨质疏松症；成骨不全
9、高骨量高骨量;骨硬化症骨硬化症22低骨量的常见代谢性骨病低骨量的常见代谢性骨病 骨质疏松骨质疏松甲状旁腺疾病：甲旁亢甲状旁腺疾病：甲旁亢骨软化骨软化23骨软化症骨软化症n骨软化症是指发生在骨骺生长板已经闭合的成人骨基质矿化障碍 n单位体积内类骨质钙化不足。骨的有机成分，钙盐含量降低，骨质变软。组织学变化主要是未钙化的骨样组织增多，骨骼失去硬度变软、变形，尤以负重部位为著。24骨矿化骨矿化类骨质形成后类骨质形成后13天开始矿化天开始矿化正常骨骼矿化需要的条件：正常骨骼矿化需要的条件：n细胞外液供应细胞外液供应足够的钙和无机磷足够的钙和无机磷n成骨细胞和软骨细胞功能正常成骨细胞和软骨细胞功能正常n
10、骨基质胶原正常骨基质胶原正常n矿化部位有矿化部位有合适的合适的pHpH（约为（约为7.67.6）n骨基质中无过多的矿化抑制剂骨基质中无过多的矿化抑制剂 25骨软化症的病理变化 类骨质的大量堆积类骨质的大量堆积类骨质的容积和宽度均增加类骨质的容积和宽度均增加矿化前沿减少矿化前沿减少矿化时间延长矿化时间延长矿盐沉积率减低矿盐沉积率减低 26病因分为以下几类n1饮食中摄人维生素D不足或日照缺乏。n2.维生素D需要量增加而未及时补充(如妊娠、哺乳)。n3.维生素D吸收和代谢障碍(如胃肠大部切除术后,慢性肝、胆、胰疾病,肝硬化,先天性1a羟化酶缺陷和维生素D受体突变等)。n4.某些肿瘤。n5.重金属中毒
11、。n6.遗传性、获得性或肿瘤性低磷血症。n7.肾病综合征、慢性肾衰竭和肾小管性酸中毒、Fanconi综合征。n8.其他:钙缺乏、骨基质生成障碍、高氟摄人及某些药物等。27常见原因n维生素D缺乏或抵抗n低磷血症n肿瘤相关性骨软化症28骨软化症的临床表现骨软化症的临床表现 骨痛，负重后疼痛加重特别明显活动常受限，步态摇摆、步行困难，病理性骨折，四肢长骨、肋骨、骨盆和脊柱骨均可发生胸廓两侧内陷，胸腔缩小、驼背两侧肋缘可及髂嵴或其间距明显缩短。骨盆三叶畸形，身高缩短，可达10cm以上。部分患者有手足搐溺和麻木部分患者有手足搐溺和麻木29生化检查生化检查血清碱性磷酸酶水平显著升高（almost all
12、except renal tubule disease）钙代谢异常钙源性磷代谢异常磷源性30钙源性生化异常血清钙水平明显降低血磷水平也可能降低并可继发性甲旁亢，因此血PTH水平增高。营养缺乏佝偻病常有血清25羟维生素D水平降低，通常会小于10ng/ml，偶尔会10-20ng/ml血清1,25（OH）2D3水平可能并无明显下降维生素D代谢异常（1羟化酶缺乏）常会出现单纯1,25（OH）2D3水平降低维生素D抵抗者1,25（OH）2D3的水平升高 31磷源性生化异常血钙水平通常在正常范围特征性的改变为血磷水平显著降低血磷值1.5mg/dl,即0.48mmol/L为严重低磷血症血清25（OH）D水平
13、和PTH水平可能在正常范围多数的患者血清1,25（OH）2D3水平可在正常范围。体内1a羟化酶的活性可能会降低。32Osteomalacia:Bone scan33NormalOsteomalacia34AP view loosers zonefrogleg view loosers zone35范可尼综合征，（Fanconi syndrome)n是各种原因所致的近端肾小管多种重吸收功能障碍，临床突出表现为氨基酸尿、肾性糖尿、磷酸盐尿，三者均存在时称之为完全型Fanconi综合征，n具备两种表现时称为不完全型Fanconi综合征n常合并低分子蛋白、碳酸氢盐和尿酸丢失过多，导致低磷血症、低分子蛋
14、白尿、高氯性代谢性酸中毒（近端肾小管酸中毒）、低尿酸血症36n长期钙磷代谢紊乱可导致维生素D抵抗的代谢性骨病，包括儿童佝偻病和成人骨软化症。儿童Fanconi综合征患者多为遗传所致，而成人患者多为后天获得性疾病。37范可尼综合征先天性：一种常染色体隐性遗传疾病，肾小管近端多种转运系缺陷，可能由于酶缺陷所致。获得性：由于外来或内生毒性物质损坏肾小管所致，1.外来：金属镉、汞、铅、过期变质的四环素等2.内生：多发性骨髓瘤的本周蛋白、肝豆状核变性的铜、胱氨酸病中的胱氨酸、糖原沉着病中的糖原、奶糖血症中的磷奶糖38范可尼综合征病因139范可尼综合征病因2n1）药物中毒药物中毒：马兜铃酸(关木通、广防己
15、、青木香等)、氨基糖甙类抗生素、顺铂、异磷酰胺、丙戊酸钠、阿德福韦、西多福韦、雷尼替丁、舒拉明钠、赖氨酸、延胡索酸；n2）肿瘤性疾病所致异常蛋白血症异常蛋白血症：多发性骨髓瘤、轻链蛋白、淀粉样变性；n3）重金属中毒重金属中毒：铬、铅中毒；n4）免疫因素免疫因素：干燥综合征或药物过敏n5）肾脏疾病肾脏疾病 40骨骼病变的主要原因：骨骼病变的主要原因：低磷血症低磷血症 酸中毒酸中毒成人获得性范可尼综合症合并骨软化成人获得性范可尼综合症合并骨软化 对补充磷和维生素对补充磷和维生素D D治疗的反应良好。治疗的反应良好。存在酸中毒，应加以纠正。存在酸中毒，应加以纠正。范可尼综合征41阿德福韦酯所致的阿德
16、福韦酯所致的FSn阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，经细胞酶磷酸化形阿德福韦酯为嘌呤类衍生物，经细胞酶磷酸化形成具有抗病毒活性的阿德福韦二磷酸盐，与三磷成具有抗病毒活性的阿德福韦二磷酸盐，与三磷酸脱氧腺苷竞争，终止病毒酸脱氧腺苷竞争，终止病毒链延长，抑制病毒反链延长，抑制病毒反转录酶，使病毒复制受到抑制转录酶，使病毒复制受到抑制n本药很少经肝脏代谢，主要以原形经肾排出，具本药很少经肝脏代谢，主要以原形经肾排出，具有潜在肾毒性，其主要作用于肾近曲小管，影响有潜在肾毒性，其主要作用于肾近曲小管，影响近曲小管重吸收功能，致其对磷重吸收减少，血近曲小管重吸收功能，致其对磷重吸收减少，血磷降低和血清肌酐水平升高
17、磷降低和血清肌酐水平升高42ADR发生机制n阿德福韦酯（阿德福韦酯（嘌呤类衍生物）在体内快速转化在体内快速转化为阿德福韦为阿德福韦，n主要经肾排主要经肾排出出，有，有研研究究显显示示肾小管阴离子肾小管阴离子转运蛋白对阿德福韦酯等核苷酸类似物有较强转运蛋白对阿德福韦酯等核苷酸类似物有较强的亲和力的亲和力,n可以主动摄取阿德福韦可以主动摄取阿德福韦使其在肾脏近曲小管使其在肾脏近曲小管有较高的药物浓度有较高的药物浓度，n使近端小管线粒体肿大使近端小管线粒体肿大、变形，线粒体、变形，线粒体数数量量明明显显减减少少，细，细胞胞色色素素氧氧化化酶缺乏酶缺乏细细胞胞氧氧化化和和呼呼吸吸功功能能丧丧失失43A
18、DR发生机制n阿德福韦酯引起肾毒性的病理改变主要为近曲阿德福韦酯引起肾毒性的病理改变主要为近曲小管上皮细胞广泛水肿，细胞坏死，空泡形成，小管上皮细胞广泛水肿，细胞坏死，空泡形成，刷状缘萎缩刷状缘萎缩;n近曲小管细胞营养障碍，核过大，近曲小管细胞营养障碍，核过大，n肾间质纤维化及淋巴细胞浸润，肾间质纤维化及淋巴细胞浸润，n而肾小球和远端肾小管正常或轻度异常而肾小球和远端肾小管正常或轻度异常n致其对磷重吸收减少，血磷降低和血清肌酐水平升高 44治疗n一般可逆一般可逆n停阿德福韦酯改用恩替卡韦阿德福韦酯改用恩替卡韦0.5mg/dn中性磷溶液中性磷溶液n维生素维生素Dn合并合并RTA的治疗用的治疗用S
19、hohlShohl合剂合剂45治疗治疗n同时补充磷和活性维生素Dn钙三醇3060ng/kg/日，分2次服n磷1-4克每日分56次分服n并补充钙剂元素钙每日2n以往采用大剂量维生素D2，每日万20万IU，可使骨病变好转。46治疗治疗中性磷溶液配方是：磷酸氢二钠（Na2HPO4-12H2O）73.1g加磷酸二氢钾（2PO4）6.4加水至1000ml，7.0，其中每100ml中含磷779mg，口服中性磷溶液只能使血磷短暂的升高，服用1.5小时后血磷水平达到最高点，4小时后下降到基础水平治疗中应监测血钙和磷，注意定期追随骨线相的改变监测肾脏B超。47RTA的治疗的治疗纠正酸中毒：NaHCO3(1.01.5 mmol/kg日)Shohl合剂（枸橼酸140g加枸橼酸钠98g或枸橼酸钾96g，加水至1000ml，每日30至100ml分次口服）。枸橼酸在体内经氧化代谢为CO2排出，不会加重酸中毒尿中排出的枸橼酸盐可溶性大，可以减少肾结石和肾脏钙化的危险性在肾功能不全，宜使用碳酸氢钠需补充钙剂和维生素D制剂48n骨软化骨软化低骨量的常见代谢性骨病之一低骨量的常见代谢性骨病之一nFS是是骨软化症常见的病因之一骨软化症常见的病因之一n阿德福韦酯阿德福韦酯所致的所致的FS、骨软化应重视、骨软化应重视n治疗治疗49
