1、2生产二部分无菌生产特殊要求3生产管理一：生产安全一：生产安全二：生产质量二：生产质量三：生产成本三：生产成本四：生产产量四：生产产量 和周期和周期4生产管人员设备物料工艺环境安全质量成本产量5实施生产管理控制n工艺控制n环境控制6生产管理五个与职责。n人员素质经验n人员培训考核n人员绩效考评（GMP非必须）n创新激励机制（GMP非必须）7人员n教教育：育：专专业业n经经验：验：技技能能n人人员员定定期期健健康康体体检检符符合合规规定定n人人员员经经过过培培训训考考核核合合格格上上岗：岗：n规规范、范、卫卫生、生、微微生生物、物、洁洁净净作作业业n岗岗位位技技能、能、SOP等等8人人员员9生生
2、产产管管理理五五个个10第第二二章章节：节：车车间间11状态标志管理 状态标志是有效避免状态标志是有效避免差错差错的有效措施，调换状的有效措施，调换状态标志与生产记录一样是态标志与生产记录一样是生产过程生产过程的一部分。的一部分。生产状态生产状态（生产状态卡、清场合格证）（生产状态卡、清场合格证）设备状态设备状态（完好、运行中、维修、备用、等）（完好、运行中、维修、备用、等）清洁状态清洁状态（已清洁、未清洁、已灭菌）（已清洁、未清洁、已灭菌）物料状态物料状态生产管理：设备控制生产管理：设备控制12第三章节：物料管理第三章节：物料管理1.1.生产批号管理生产批号管理2.2.车间物料管理车间物料管
3、理3.3.间隙生产的中间站管理间隙生产的中间站管理4.4.剩余物料管理剩余物料管理5.5.物料消耗定额管理（非物料消耗定额管理（非GMPGMP规定、从略）规定、从略）6.6.物料平衡控制物料平衡控制7.7.周转容器管理周转容器管理生生产产管管理理：13在规定限度内具有同一性质与质量，并在同一连续生产在规定限度内具有同一性质与质量，并在同一连续生产周期内生产出来的一定数量的药品为一批。周期内生产出来的一定数量的药品为一批。批是生产计划指令的单位。批是生产计划指令的单位。批号的形成批号的形成生产部门制定，质量部门复核生产部门制定，质量部门复核批号的定义：批号是用于识别批号的定义：批号是用于识别“批
4、批”的一组数字或数字加的一组数字或数字加字母组合。字母组合。小容量注射剂：以同一配液罐一次所配制的药液所生产的小容量注射剂：以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。均质产品为一批。冻干粉针剂：以同一批药液使用的同一台冻干设备在同一冻干粉针剂：以同一批药液使用的同一台冻干设备在同一生产周期内生产出的均质产品为一批。生产周期内生产出的均质产品为一批。生化提取液：以最终处理后一次混合量所生产的均质产品生化提取液：以最终处理后一次混合量所生产的均质产品为一个批号。为一个批号。生产管理：物料控制生产管理：物料控制141516172.车间182.车间投投料料n物物净净程程序序与与信信息息传传递
5、递n结结/退退料料n损损耗耗/销销毁毁n中中间间流流转转管管理理193.暂存间/20装装容容器器n标标识识n衡衡算算与与递递交交n废废弃弃处处理理21量量与与实实际际产产量量或或用用量量之之间间的的比比较，较，并并适适当当考考虑虑可可允允许许的的正正常常偏偏差。差。n收收率率和和物物料料平平衡：衡：n都都是是药药品品生生产产的的质质量量指指针，针，收收率率偏偏重重于于生生产产成成本，本，只只控控制制合合格格品；品；物物料料平平衡衡偏偏重重于于质质量量风风险，险，控控制制合合格、格、残残损、损、抽抽样样等等所所有有已已知知去去向向的的实实际际与与理理论论比比较，较，是是为为了了防防止止混混淆淆和
6、和差差错。错。224.剩余如如分分装装零零头、头、包包装装零零头头的的管管理）理）n明明确确的的不不合合格格物物料料的的及及时时处处理理n控控制制物物料料的的处处理理（尾尾料料批批的的形形成成及及检检验验使使用，用，处处理理数数量量的的控控制）制）235.物料消耗定额管理在一定的组织形式下、在一定的生产条件下，物料消耗定额是一个相对稳定的数字。物料消耗定额由生产部、供应部、财务部共同制定及监督执行。物料单耗的异常变化证明人、机、料、法、环中的一个环节发生了偏移。物料单耗是质量和成本发生变化共同的晴雨表。是实施生产管理最有效的控制手段，是更广义的物料平衡。246.物料平衡控制物料平衡控制每一重要
7、生产工序应制定与生产过程相适应的每一重要生产工序应制定与生产过程相适应的物料平衡控制数据。物料平衡控制数据。整个生产过程应制定相应的物料平衡或收率。整个生产过程应制定相应的物料平衡或收率。印刷性包装材料的计数发放与物料平衡的控制。印刷性包装材料的计数发放与物料平衡的控制。生产管理：物料控制生产管理：物料控制257.周转容器管理形成周转容器批的概念。形成周转容器批的概念。根据不锈钢、塑料及玻璃对产品质量稳定性的根据不锈钢、塑料及玻璃对产品质量稳定性的影响选择容器类别。影响选择容器类别。避免物料的二次污染。密闭容器避免物料的二次污染。密闭容器26生产管理的五第四章节：工艺控制生产是稳定工艺的进行工
8、艺查证控制工艺变更控制新产品投产程序文件化的指令形式27稳定的工艺批准的稳定的经验证(方法、批量、参数、配方)可控的(关键控制点及控制标准)生产现场未经QA同意，不进行任何形式的工艺实验，避免影响正常生产，工艺实验经相关审批程序在生产现场进行，必须严格控制。生产管理：工艺控制28工艺查证工艺查证是自检的一种形式，是对稳定工艺的核查。工艺查证是生产管理人员了解生产工艺及生产现场管理水平的手段，是持续提高的内功修炼。关键控制点的确定。工艺查证包括生产管理的人、机、料、法、环其他生产要素各个方面。生产管理：工艺控制29工艺变更及新产品投产工艺创新是生产管理的灵魂，是生产人员的乐趣所在及自我满足。好的
9、工艺创新不能在生产现场直接进行，必须进行文件变更、培训后执行。需要进行工艺实验的创新应进行审批。新产品的投产经生产总监批准后由产品开发部指导，先进行中试后方可在大生产及验证。实行QA准入制。生产管理：工艺控制30文件化的准准配配方方n工工艺艺流流程、程、步步骤骤和和关关键键参参数数n工工艺艺控控制制点点和和控控制制指指标标n管管理理规规程程SMPn岗岗位位操操作作规规程程SOPn批批生生产产指指令、令、批批记记录录BPR3132文件化的具具体，体，可可操操作作并并符符合合生生产产实实际。际。内内容容通通常常包包括：括：n21生生产产操操作作方方法法和和要要点；点；n22重重点点操操作作的的复复
10、核、核、复复查；查；n23中中间间产产品品质质量量标标准准及及控控制；制；n24安安全全和和劳劳动动保保护；护；n25设设备备维维修、修、清清洗；洗；n26偏偏差差调调查查处处理理和和报报告；告；n27工工艺艺卫卫生生和和环环境境卫卫生生等。等。33文件化的内内容容与与所所制制订订的的生生产产工工艺艺规规程程以以及及相相关关的的标标准准操操作作规规程程是是否否相相符符合，合，内内容容通通常常包包括：括：n31产产品品名名称、称、生生产产批批号、号、批批次次量、量、生生产产日日期；期；n32操操作作者、者、复复核核者者的的签签名；名；n33有有关关设设备、备、生生产产操操作、作、介介质、质、清清
11、场场等等记记录；录；n34相相关关生生产产阶阶段段的的产产品品数数量；量；n35物物料料平平衡衡的的计计算；算；n36生生产产过过程程的的控控制制记记录；录；n37特特殊殊问问题题记记录录如如偏偏差差记记录、录、调调查、查、评评估估等等内内容。容。3435文件化的和和步步骤骤n工工艺艺控控制制点点和和参参数数(关关键键点点和和代代表表性性)n物物料料需需求求和和使使用用信信息息n阶阶段段产产品品的的数数量量n物物料料平平衡衡和和收收率率n生生产产相相关关信信息息(设设备、备、人人员、员、环环境、境、清清场场等等)n特特殊殊问问题题和和异异常、常、偏偏差差记记录录等等36文件化的生产管理：人员控
12、制37生产管理的五个控制点的实施生产管理的五个控制点的实施第五章节：环境控制第五章节：环境控制人净、物净人净、物净(人物流人物流)空气净化空气净化压差、密闭压差、密闭(排风、下水、穿管、连接、排风、下水、穿管、连接、缓冲等缓冲等)洁净作业洁净作业环境控制环境控制(清洁消毒清洁消毒)38生产管理的五具具n清清洁洁剂、剂、消消毒毒剂剂39洁净室的管理定期的厂房设施、空气、手、手套消毒（各类消毒剂的更换及时间控制）。生产用具、工作服等的灭菌（干热及湿热）。空气、液体过滤器的使用。值班风机及变频器的使用。人员进入的准入资格控制，依据风量核算。洁净室人员操作稳、准、轻的要求。生产管理：环境控制40工艺用
13、水的管理水是不稳定系统，没有合格报告书不使用原则。饮用水每月部分项目检验，每年全检一次。严格按工艺用水要求使用，不得随意变更，降级使用。使用前应先放水1分钟。注射剂配制前检查。纯蒸汽按注射用水管理，不得使用工业蒸汽直接接触药品或内包材。冻干制剂宜使用前过滤注射用水。生产管理：环境控制41压缩空气、氮气的管理压缩空气无油、无水、压力、无菌或微生物限度检查要求。氮气纯度、无菌或微生物限度检查要求。参照百级及十万级净化空气要求控制。过滤器精度对气体的影响。过滤器定期灭菌的环境要求。生产管理：环境控制42生产43生产清场合格证明，确认工作场所及设备、容器无上批生产遗留的文件和本批生产无关的物料。准备指
14、令、记录，并确认设备处于已清洁及待用状态，计量器具清洁完好，计量合格效期内。检查结果应当有记录。通过生产前得确认，能有效预防上次预留和清洁污染、混淆与差错。经确认后允许生产。44生产检n生产操作n统计核算n结退料与提交n清场与确认45生产骤、骤、顺顺序、序、时时间间n生生产产过过程程控控制制点点及及项项目目按按规规定定频频次次和和标标准准进进行行控控制制和和复复核。核。n物物料料的的暴暴露露操操作作严严防防污污染染和和交交叉叉污污染染n状状态态标标志：志：多多物物料料或或同同一一药药品品的的不不同同中中间间产产品，品，操操作作时时又又在在从从容容器器到到设设备，备，再再从从设设备备到到容容器，
15、器，可可能能发发生生混混淆淆和和差差错。错。所所以以规规定定每每一一房房间间或或设设备、备、容容器器标标明明产产品品或或物物料料名名称、称、批批号、号、数数量量的的状状态态标标志。志。46生产产产的的同同一一工工序序更更换换品品种、种、规规格、格、批批号号时；时；n或或同同一一工工序序的的一一个个批批号号因因各各种种原原因因分分为为几几个个阶阶段段式式生生产产时。时。n清清场场程程序序n收收集集整整理：理：n统统计计衡衡算算n工工序序递递交交或或处处理理n设设备备及及环环境境清清洁洁(执执行行相相应应清清洁洁SOP)n清清除除文文件件n签签发发清清场场合合格格证证明明和和更更换换状状态态标标志
16、志47关键n指指令令的的品品名名与与数数量量)n核核对对物物料料(品品名名规规格、格、批批号号效效期、期、状状态态)n选选择择计计量量器器具具(选选择择与与物物料料重重量量与与精精度度要要求求n相相一一致致的的计计量量器器具，具，经经校校准准和和调调零零)n准准确确称称量量n经经过过复复核核n及及时时记记录录与与标标志志48算算n偏偏差差调调查查n规规范：范：n标标签签要要计计数数发发放、放、领领用用人人核核对、对、签签名名n使使用用数、数、残残损损数数及及剩剩余余数数之之和和应应与与领领用用数数相相符符n印印有有批批号号的的残残损损或或剩剩余余标标签签应应由由专专人人负负责责计计数数销销毁毁
17、。4950生产控制品品处处理理程程序序（Q QA A出出具具返返工工意意见）见）（一一般般情情况况仅仅允允许许外外包包装装更更换换返返工）工）（返返工工有有专专用用记记录，录，包包装装材材料料计计数数控控制）制）51现场52现场53现场54现场运运行行待待修修停停用用n各各种种容容器器标标识：识：已已清清洁洁待待清清洁洁有有效效期期限限n生生产产区区域域状状态态标标识：识：已已清清洁洁待待清清洁洁相相关关生生产产区区域域使使用用情情况况n生生产产状状态态标标识：识：生生产产品品名名批批号号生生产产开开始始时时间间n公公用用系系统统各各生生产产区区域域的的系系统统图、图、管管道道内内介介质质名名
18、称称及及流流向向n计计量量标标识：识：校校验验合合格格有有效效期期停停用用校校验验不不合合格格等等55现场检57无菌药n滤滤除除菌：菌：n热热敏敏产产品，品，洁洁净净条条件件下下生生产，产，灌灌装装前前经经除除菌菌过过滤滤到到无无菌菌条条件件下下灌灌装，装，所所有有内内包包必必须须灭灭菌。菌。n无无菌菌制制备备n采采用用无无菌菌原原料料生生产，产，所所有有内内包包必必须须灭灭菌，菌，生生产产和和灌灌/分分装装都都必必须须在在无无菌菌条条件件下下进进行。行。58无菌药品GM的的要要求求n尽尽可可能能减减少少污污染染风风险险的的具具体体要要素素n微微生生物物n颗颗粒粒物物质质n热热原原（内内毒毒素
19、）素）59无菌生产品品容容器：器：A/Bn无无菌菌制制备备n称称量、量、混混合、合、分分装、装、压压塞：塞：A/Bn扎扎盖：盖：A/B60无菌生产池、池、地地漏；漏；n所所有有物物料、料、物物品、品、容容器器具、具、洁洁具、具、工工作作服服均均需需灭灭菌菌或或除除菌菌后后进进入。入。包包括括消消毒毒剂。剂。61无菌生产n剂：剂：n定定期期更更换换n监监测测微微生生物物污污染染n稀稀释、释、储储存存和和添添加加n熏熏蒸、蒸、消消毒毒n监监测：测：微微生生物物和和尘尘粒粒数数62无菌生区区工工作作服服nD级级洁洁净净服：服：nC级级洁洁净净服：服：nB级：级：加加手手套套63的的洁洁净净度度级级别
20、别相相适适应应，其其式式样样和和穿穿着着方方式式应应当当能能够够满满足足保保护护产产品品和和人人员员的的要要求求。各各洁洁净净区区的的着着装装要要求求规规定定如如下下：nD级级洁洁净净区区：应应当当将将头头发发、胡胡须须等等相相关关部部位位遮遮盖盖。应应当当穿穿合合适适的的工工作作服服和和鞋鞋子子或或鞋鞋套套。应应当当采采取取适适当当措措施施，以以避避免免带带入入洁洁净净区区外外的的污污染染物物。nC级级洁洁净净区区：应应当当将将头头发发、胡胡须须等等相相关关部部位位遮遮盖盖，应应当当戴戴口口罩罩。应应当当穿穿手手腕腕处处可可收收紧紧的的连连体体服服或或衣衣裤裤分分开开的的工工作作服服，并并穿
21、穿适适当当的的鞋鞋子子或或鞋鞋套套。工工作作服服应应当当不不脱脱落落纤纤维维或或微微粒粒。nA/B级级洁洁净净区区：应应当当用用头头罩罩将将所所有有头头发发以以及及胡胡须须等等相相关关部部位位全全部部遮遮盖盖，头头罩罩应应当当塞塞进进衣衣领领内内，应应当当戴戴口口罩罩以以防防散散发发飞飞沫沫，必必要要时时戴戴防防护护目目镜镜。应应当当戴戴经经灭灭菌菌且且无无颗颗粒粒物物（如如滑滑石石粉粉）散散发发的的橡橡胶胶或或塑塑料料手手套套，穿穿经经灭灭菌菌或或消消毒毒的的脚脚套套，裤裤腿腿应应当当塞塞进进脚脚套套内内，袖袖口口应应当当塞塞进进手手套套内内。工工作作服服应应为为灭灭菌菌的的连连体体工工作作
22、服服，不不脱脱落落纤纤维维或或微微粒粒，并并能能滞滞留留身身体体散散发发的的微微粒粒。64级级洁洁净净区区的的更更衣衣室室。每每位位员员工工每每次次进进入入A/B级级洁洁净净区区，应应当当更更换换无无菌菌工工作作服服；或或每每班班至至少少更更换换一一次次，但但应应当当用用监监测测结结果果证证明明这这种种方方法法的的可可行行性性。操操作作期期间间应应当当经经常常消消毒毒手手套套，并并在在必必要要时时更更换换口口罩罩和和手手套套。n第第二二十十六六条条洁洁净净区区所所用用工工作作服服的的清清洗洗和和处处理理方方式式应应当当能能够够保保证证其其不不携携带带有有污污染染物物，不不会会污污染染洁洁净净区
23、区。应应当当按按照照相相关关操操作作规规程程进进行行工工作作服服的的清清洗洗、灭灭菌菌，洗洗衣衣间间最最好好单单独独设设置置。65无菌生无无菌菌工工艺艺人人员员n必必要要的的检检查查和和控控制制人人员员n避避免免参参观观人人员，员，必必须须时时经经严严格格的的培培训、训、指指导导n无无菌菌区区作作业业培培训训范范围：围：n操操作作人人员、员、维维修修人人员、员、清清洁洁人人员、员、质质控控人人员员66无菌生程程序序和和清清洁洁消消毒毒n首首饰饰和和化化妆妆品品67无菌生流流组组织织n洁洁净净度、度、风风速、速、压压差差监监测测n传传送送带带不不能能穿穿越越n设设备备的的有有效效灭灭菌：菌：n灭
24、灭菌菌方方法法n灭灭菌菌前、前、后后区区分：分：如如双双扉扉n灭灭菌菌后后暴暴露露区区域域的的保保护，护，层层流流罩罩68无菌生监监测测n水水处处理理系系统统69无菌生产洁洁消消毒毒前、前、后后)n人人员：员：人人操操作作后后手手套套手手指指和和衣衣物物70无菌生产的的完完好好性：性：光光雾雾法、法、压压差、差、尘尘粒粒浓浓度度n温温度度/湿湿度度71无菌生产活的微生物n尽量减少活动：操作人员的活动n温度和湿度：物料的要求、人员舒适n水源和制水系统：n监测：生物、化学、内毒素污染n记录n纠偏72无菌生产n内包材、容器：灭菌、无再污染n灭菌后包装、效期标识n气体经除菌过滤器过滤73无菌生产菌培养
25、基灌封n模拟实际操作过程，考虑实际可能的最差条件n适宜的培养基n足够数量的灌装单位：至少3000瓶n合格标准：污染率不高于0.1%n调查n再验证：定期和变更后74无菌生产菌菌n灭灭菌菌和和使使用用n时时间间限限度度和和经经验验证证的的储储存存条条件件n时时间间间间隔：隔：产产品品制制备备n配配制制和和灭灭菌菌n时时间间应应尽尽可可能能短短n每每一一种种产产品品的的最最长长制制备备时时间间验验证证75无菌生产真真空空检检查查(使使用用时时)n灯灯检检/目目检检n照照明明和和背背景景n视视力力检检查查n休休息息n验验证证76无菌生产部部位位n装装载载方方式式n再再验验证：证：每每年年或或变变更更后
26、后n生生物物指指示示剂剂n已已灭灭菌菌和和未未灭灭菌菌的的区区分分和和隔隔离离77无菌生产验验证证n独独立立的的温温度度探探头，头，独独立立于于自自动动记记录录仪仪n指指示示剂剂n加加热热阶阶段段n装装载载类类型型与与升升温温速速率率n冷冷却却阶阶段段n无无污污染染n容容器器泄泄漏漏78无菌生产汽汽n监监测测温温度、度、时时间间和和压压力力n记记录录仪仪表表和和控控制制装装置置彼彼此此独独立立n独独立立的的指指示示剂剂(WHO)n排排水水和和泄泄漏漏试试验验n空空气气排排除除n蒸蒸汽汽的的质质量量以以及及穿穿透透性性n装装载载的的所所有有部部位：位：接接触、触、时时间、间、温温度度79无菌生产
27、过过的的空空气气n必必须须记记录录温温度度和和时时间间n去去热热源源n验验证证(用用内内毒毒素素做做挑挑战战试试验验)80无菌生产n去去处处细细菌菌和和霉霉菌菌n不不能能滤滤除除病病毒毒和和支支原原体、体、内内毒毒素素n双双层层膜膜过过滤滤或或双双联联过过滤滤n无无纤纤维维脱脱落落或或不不含含石石棉棉n过过滤滤器器完完整整性性测测试试n时时间间和和压压差差经经过过验验证证n滤滤器器和和产产品品的的相相互互作作用用n组组分分去去处处n有有脱脱落落物物81无菌生乙乙烷烷气气体体灭灭菌：菌：常常用用于于药药包包塑塑料料制制品品82除热钟钟n铬铬酸酸洗洗液液浸浸泡泡83无菌生产查查84无菌生产产产开开始、始、结结束束室，室，或或有有偏偏差差时时n热热力力灭灭菌菌n装装载载中中最最冷冷点点n最最终终控控制制手手段段n适适当当的的试试验验环环境境n试试验验失失败：败：必必须须调调查查
