1、GNASGNAS基因与假性甲状旁腺功能减退症基因与假性甲状旁腺功能减退症XXXGNASGNAS基因与假性甲状旁基因与假性甲状旁腺功能减低症腺功能减低症GNASGNAS基因与其他疾病基因与其他疾病GNASGNAS基因基因目录检测报告解读检测报告解读01GNASGNAS基因基因GNASGNAS基因基因p GNAS基因定位于20q13.3，包含13个外显子，编码刺激性G蛋白亚基（Gs）p 该基因存在印记遗传，多数组织中，母源与父源基因均表达GsGs并发挥功能；在肾小管、甲状腺、垂体和性腺等组织母源基因优先表达。GNASGNAS基因突变与疾病基因突变与疾病GNAS中的体细胞激活突变引起的镶嵌疾病目前报
2、道的激活突变有R201H、R201C、Q227R、Q227H02GNASGNAS基因与假性甲基因与假性甲状旁腺功能减退状旁腺功能减退p 甲状旁腺很小，位于甲状腺附近，呈圆形或椭圆形，具有两对甲状旁腺p 甲状旁腺是较小的内分泌器官，分泌的甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)PTHPTH的作用的作用1.通过直接作用于肾脏远端小管对钙的重吸收，及作用于破骨细胞激活骨吸收，间接经增加骨化三醇的合成，提高小肠对钙吸收的作用共同提高细胞外液的钙浓度。2.甲状旁腺素可抑制肾小球磷酸盐的重吸收，增加尿磷酸盐的排出。甲状旁腺甲状旁腺假性甲状旁腺功能减低症假性甲状旁腺功能减低症假性甲状旁
3、腺功能减低症假性甲状旁腺功能减低症(pseudohypoparathyroidism，PHP)包含了一组临床多样化的遗传性疾病，患者虽然血清甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)水平升高，但靶器官对靶器官对PTHPTH的生物作的生物作用不反应或反应下降用不反应或反应下降，而表现出甲状旁腺功能减低的症状和体征。甲状旁腺功能减退症甲状旁腺功能减退症是指甲状旁腺激素分泌过少和(或)效应不足而引起的一组临床综合征。其临床特征有低钙血症、高磷血症和由此引起的神经肌肉兴奋性增高及软组织异位钙化等，同时甲状旁腺激素水平低于正常或处于与血钙水平不相应的“正常”范围。PHPPHP具有与甲
4、状旁腺功能减退症类似的生化表现，但甲状旁腺激素水平显著高于正常具有与甲状旁腺功能减退症类似的生化表现，但甲状旁腺激素水平显著高于正常.发病机制PTH或PTHrP（PTH相关肽受体）与其受体结合后，会发生一系列由 G 蛋白介导的级联事件。一旦配体结合其受体，G蛋白被激活，刺激第二信使环磷酸腺苷(cAMP)的合成。由于 cAMP 信号系统分布广泛，cAMP 信号缺陷可能导致代谢、骨骼或更高级的精神功能异常.GNAS基因是编码G蛋白a亚单位Gsa。疾病分型疾病分型-PHP1A-PHP1A PHPlaPHPla型的临床特征最明显型的临床特征最明显，有典型的称为奥尔布赖特遗传性骨发育不良(Albrigh
5、t hereditaryosteodystrophy，AHO)AHO)的表型的表型：矮小，圆脸，肥胖，手指足趾变短，牙齿发育不良，软组织钙化骨化。可能有嗅觉，听觉，味觉，视觉的异常，低钙血症可引起肌肉疼痛，痉挛，手足抽搐，惊厥或癫痫发作，约一半患者发生轻至中度的智能落后。有些患者可同时伴有对其他通过G G蛋白偶联激活机制的肽类激素的生化反应低蛋白偶联激活机制的肽类激素的生化反应低下下，如TSH，ADHGnRH，胰高糖素，ACTH和GHRH，其中甲状腺功能减低最常见 实验室检查中尿磷和尿环磷酸腺苷尿环磷酸腺苷(cAMP)(cAMP)对外源性对外源性PTHPTH均反应差均反应差1a型由母系遗传的G
6、NAS基因发生功能丧失性杂合突变造成。G蛋白偶联信号的减少可能造成 PTH、促甲状腺激素、促性腺激素和生长激素释放激素的功能缺失。PHP1A假性甲状旁腺功能减低症1A型PHP1B假性甲状旁腺功能减低症1B型PHP1C假性甲状旁腺功能减低症1C型PHP2假性甲状旁腺功能减低症2型PPHP假假性甲状旁腺功能减低症POH进展性骨发育异常 PHPlb型患者无AHO表型，或仅有轻微的短指趾，激素抵抗限于PTH的靶组织，低钙的严重程度在同一家系的患者间可存在差异，有些患者仅肾脏对PTH缺乏反应，骨对PTH的反应为正常。有些患者可存在部分性TSH抵抗 实验窒检查中尿磷和尿cAMP对外源性PTH均反应差1b型
7、是由母源甲基化异常，Gs表达降低，从而影响对PTH敏感的组织（主要是肾），有时也会影响对TSH敏感的组织（甲状腺）。其他组织不会受影响，因此不会出现形态上的异常。PHP1A假性甲状旁腺功能减低症1A型PHP1B假性甲状旁腺功能减低症1B型PHP1C假性甲状旁腺功能减低症1C型PHP2假性甲状旁腺功能减低症2型PPHP假假性甲状旁腺功能减低症POH进展性骨发育异常疾病分型疾病分型-PHP1B-PHP1BGNASGNAS基因缺陷与基因缺陷与PHPPHP分型分型p STX16基因编码突触融合蛋白16p 该基因最常见的缺失类型为3KB缺失，其次为24.6kb、4.4kbp STX16基因缺失导致A/B
8、区甲基化水平降低，减少 Gs的转录，具体机制暂时未知。p 母源GNAS基因外显子1-13的杂合子失活型突变，导致PHPIap 父源GNAS基因外显子1-13的杂合子失活型突变，导致PPHP/POHp PHP-Ic较为少见，报道多为GNAS基因C末端突变导致，母源基因缺陷时致病p GNAS基因表现为甲基化异常，则导致PHP1B.主要特点为DMR区域的母源基因印记缺少或消失，均至少具有A/B区母源甲基化印记缺乏/消失 PHPlc型患者有与PHPla型相似的临床和实验室表现，即患者有AHO表型，早发的肥胖 尿cAMP对外源性PTH反应差 但目前尚无法通过常规的体外方法证实该型患者Gs的活性降低1c
9、型的Gs活性通常正常，也无GNAS突变。但是，近期已在1c型中的I个亚组中检测到 GNAS羧基末端突变。1c型的环磷酸腺苷(cAMP)反应迟钝，提示cAMP合成和分解循环存在缺陷。PHP1A假性甲状旁腺功能减低症1A型PHP1B假性甲状旁腺功能减低症1B型PHP1C假性甲状旁腺功能减低症1C型PHP2假性甲状旁腺功能减低症2型PPHP假假性甲状旁腺功能减低症POH进展性骨发育异常疾病分型疾病分型-PHP1C-PHP1C PHP2型患者无AHO表型，实验室检查特点是对外源性PTH的尿cAMP反应正常，尿磷反应差。患者的临床和生化特点与维生素D缺乏相似PHP2型由尚未明确的功能丧失性突变造成功能丧
10、失性突变造成，但Gs的外显子并不发生突变。2 型的表型不明显，形态上正常，PTH 抵抗为选择性。表明缺陷位于cAMP下游PHP1A假性甲状旁腺功能减低症1A型PHP1B假性甲状旁腺功能减低症1B型PHP1C假性甲状旁腺功能减低症1C型PHP2假性甲状旁腺功能减低症2型PPHP假假性甲状旁腺功能减低症POH进展性骨发育异常疾病分型疾病分型-PHP2-PHP2型型 PPHP患者有AHO表型，但尿磷和尿cAMP对PTH反应正常 也无其他肽类激素抵抗的表现假假性甲状旁腺功能减退症由与1a和1b型PHP相同的突变造成，但突变遗传于父亲而非母亲。父源遗传不会造成激素抵抗，但是仍会出现特征性骨骼表型。原因是
11、 Gs主要由肾脏中的母源等位基因表达。如果母源等位基因发生无功能性突变，靶组织中 Gs介导的功能将会丧丢失，造成 PHP。然而，如果父源等位基因携带了突变，Gs介导的功能在 PTH 靶组织仍将被保留。因为特征性骨骼表型的形成需要两个具有完整功能的等位基因存在，这些异常表型可见于某些类型的假性甲状旁腺功能减退症和假假性甲状旁腺功能减退症患者。PHP1A假性甲状旁腺功能减低症1A型PHP1B假性甲状旁腺功能减低症1B型PHP1C假性甲状旁腺功能减低症1C型PHP2假性甲状旁腺功能减低症2型PPHP假假性甲状旁腺功能减低症POH进展性骨发育异常疾病分型疾病分型-PPHP-PPHP型型 POH患者无A
12、HO表型 其特点是发生在皮肤，皮下组织及深部结缔组织肌肉，肌腱等部位钙化，严重者可影响关节活动 该型患者尿磷和尿cAMP对PTH反应正常父源遗传的GNAS基因发生功能丧失性杂合突变造成PHP1A假性甲状旁腺功能减低症1A型PHP1B假性甲状旁腺功能减低症1B型PHP1C假性甲状旁腺功能减低症1C型PHP2假性甲状旁腺功能减低症2型PPHP假假性甲状旁腺功能减低症POH进展性骨发育异常疾病分型疾病分型-POH-POH型型不同类型的不同类型的PHPPHP的特点及遗传机制的特点及遗传机制测序测序甲基化分析甲基化分析通过AHO表型，低血钙的临床症状和体征，其他肽类激素抵抗，异位钙化的临床表现，实验室检
13、查血清钙降低，血清磷和PTH升高，结合重组人PTH(rh-PTH)刺激试验，可用于鉴别诊断不同类型的假性甲状旁腺功能减低症。通过临床判断选择基因测序/甲基化分析，明确分子病因诊断诊断鉴别诊断鉴别诊断1.1.甲状旁腺功能减低症：甲状旁腺功能减低症：病因可能是基因突变导致单纯甲状旁腺发育、甲状旁腺激素合成和分泌异常，也可以是累及多个内分泌腺体的自身免疫性多腺体综合征。患者有低钙的临床症状和体征，实验室检查示低血钙，高血磷，但血PTH降低是其主要的鉴别点。2.2.继发性甲状旁腺功能亢进继发性甲状旁腺功能亢进其甲状旁腺激素增高是因低血钙引发的反应，患者可能因慢性肾功能不全无法将维生素D转变成生韧活性形
14、式，也不能充分地排泄磷，也可发生在钙吸收不良的疾病，如慢性胰腺炎，某些小肠疾病，肠道手术导致无法吸收脂溶性维生素D。结合患者原发疾病的病史，与PHP不同的临床表现可鉴别。3.3.维生素维生素D D缺乏缺乏当机体缺乏生物活性的维生素D时，影响肠，骨，肾的钙吸收，血钙降低，继发性PTH分泌增加，功能亢进，尿磷排出增加，血磷下降，骨重建增加而矿化障碍，导致不同年龄段特征性的骨和X线表现，有助判别4.4.低镁血症低镁血症低镁血症可以抑制PTH的分泌，甲状旁腺功能减低，导致低钙的一系列临床表现，所以在鉴别原发与继发甲状旁腺功能减低时须先排除低镁血症。治疗治疗u 本症的治疗目标是维持血清总钙和离子钙在正常
15、参考值范围内，避免高尿钙并抑制PTH至正常水平，因为高PTH水平可以引起骨重塑增加并导致高甲旁素骨病。对于严重低血钙，如有手足搐搦和心血管表现的均应立即给予静脉补钙u 对于合并其他肽类激素抵抗的患者，应同时补充相应的激素u 对于本症合并的骨发育异常，目前无相应的治疗方法03GNASGNAS基因与其他疾病基因与其他疾病McCune-Albright综合征是一种影响骨骼、皮肤和内分泌的疾病。主要表现为多骨纤维发育不良、咖啡牛奶斑和多种内分泌疾病，包括性早熟、甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症、生长激素过剩和高泌乳素血症。引起McCune-Albright综合征的基因突变导致了GS亚基的持续活化，它是由
16、GNAS中的体细胞激活突变引起的镶嵌疾病。引起McCune-Albright综合征的突变在胚胎发生过程中很早就出现了。因为该综合征的所有病例都是散发性的，所以如果它影响胚胎中的所有细胞，则认为该突变是致命的。突变细胞只有在与正常细胞混合时才能存活。McCune-AlbrightMcCune-Albright综合征综合征促肾上腺皮质激素非依赖性促肾上腺皮质激素非依赖性大结节样肾上腺增生大结节样肾上腺增生研究人员比较了65名患者的良性肿瘤细胞和正常细胞的基因，发现只有肿瘤细胞中存在变异的两种基因，其中34人（占52）的PRKACA基因出现变异，11人（占17）的GNAS基因出现变异。不过研究人员没
17、有发现同时出现两种基因变异的人。垂体腺瘤垂体腺瘤3 3型型在约40%的散发性生长激素腺瘤中发现了GNAS基因的突变有该基因突变的患者相较于没有该基因突变的患者分泌更多的生长激素有该基因突变的患者对octreotide药物的敏感性更好04检测报告解读检测报告解读PHPPHP的的MLPAMLPA检测范围检测范围案例一案例一男，14岁，诊断:假性甲状旁腺功能减退合并甲状腺功能减退（TSH抵抗）手足搐溺，血钙低、血磷高，尿磷、尿钙低，PTH升高，个子矮，头颅CT:基底节脑白质钙化。检测项目：MLPA36:Albright遗传性骨营养不良、假性甲状旁腺功能减退症（GNAS）-MLPA分析结果：本次检测结
18、果显示，受检者相关基因拷贝数正常，但甲基化检测异常。该结果支持受检人为假性甲状旁腺功能减退症，请临床医生结合受检人的临床表现及其他检测结果综合分析，进行临床诊断。案例二案例二女，26岁，诊断:1.继发性癫痫 2.Fahr病?3.甲状旁腺减退?因“发作性四肢抽搐25+年”入院;抽搐，头颅MR平扫:考虑Fahr病/甲旁减?其他遗传代谢性疾病?甲状旁腺激素:206pg/ml。检测项目：MLPA36:Albright遗传性骨营养不良、假性甲状旁腺功能减退症（GNAS）-MLPA分析结果：分析结果：本次检测结果显示，受检者STX16基因外显子5-6杂合缺失，甲基化检测异常。该结果支持受检人为假性甲状旁腺功能减退症，请临床医生结合受检人的临床表现及其他检测结果综合分析，进行临床诊断。案例三案例三男，6岁，牛奶咖啡斑，骨密度低，走路不协调，怀疑McCune-AIbright?GNASGNAS基因嵌合突变，突变位点为基因嵌合突变，突变位点为p.R201Cp.R201C，导致，导致McCune-AIbrightMcCune-AIbright综合征综合征谢 谢！
