1、恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展Figure from L MosekildeIn favor of EN GroupTime on study,months(starting at month 3)放疗/放射性核素治疗(止痛及重要部位控制)预防骨相关事件（SRE）Coleman et al.SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.体外相对抑制强度，骨培养中等水平组：50-99 nmol/mmol creatinine小结：唑来膦酸延长骨转移患者生存期P值 0.J Bone Miner Res.Anti-invasive effect of z
2、oledronic acid on human cancer cells in vitro(breast,prostate):250 g/kg,2x/w肺癌溶骨性 40-50%SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.NSCLC=Non-small cell lung cancer;OST=Other solid tumors.临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存正在进行中的临床前研究简介Lipton A,et al.病人根据基线 NTX 水平进行了分层病病 理理 性性 骨骨 折折-EtidronatTiludronatClodronatO
3、OP-COP-(CH)2OHN2)43OOP-COP-(CH)2)3OHNH2PamidronatAlendronatOP-COP-SClHOOOOOOOP-COOP-ClClOCH(CH)CH3OOONH2OOOOOOP-COOP-CH3OHO-OOP-COOP2)2OHIbandronat-O-O(CH)-Basic chemical structureORRCPOHOHPOHOOHHOOP-CONaOPOHZoledronat-O-OCH2-NHOOP-CONaOPOHRisedronat-O-OCH2-NN唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性唑来膦酸独有的双氮原子环状结
4、构使其具备极强的生物活性抑制破骨细胞形成、移动和破骨活抑制破骨细胞形成、移动和破骨活性，促进凋亡性，促进凋亡骨骨质表面释放质表面释放成成骨骨细胞和破骨细胞活细胞和破骨细胞活动时浓度增加动时浓度增加调节成骨细胞和破骨细调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号胞之间的信号体外相对抑制强度，骨培养体内相对抑制强度，高钙血症小鼠103102101100100 101 102 103 104 105 106唑来膦酸唑来膦酸利塞膦酸盐伊班膦酸盐阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐Neridronate帕米膦酸盐氯屈膦酸盐羟乙二膦酸盐Green JR,et al.J Bone Miner Res.1994;9:745-751.FD
5、AEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAFDAEMEAEMEAEMEAEMEA适应症适应症唑来膦酸唑来膦酸帕米膦酸帕米膦酸氯屈膦酸氯屈膦酸伊班膦酸伊班膦酸乳腺癌乳腺癌 前列腺癌前列腺癌肺癌和其他实体瘤肺癌和其他实体瘤多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤唑来膦酸是被美国和欧盟同时批唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐准适应症最多的双膦酸盐 手术手术 化疗化疗 内分泌治疗内分泌治疗化疗、放疗化疗、放疗 放疗放疗死亡死亡确诊为恶性肿瘤确诊为恶性肿瘤 出现骨转移出现骨转移 出现骨痛出现骨痛化疗化疗 骨痛缓解骨痛缓解内分泌治疗内分泌治疗 内分泌内分泌治疗治疗 骨痛再次出现骨痛
6、再次出现双膦酸盐双膦酸盐-长期持续使用长期持续使用骨痛缓解骨痛缓解早期治疗早期治疗止痛治疗止痛治疗 放疗放疗维持治疗维持治疗唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的的临床研究结果回顾临床研究结果回顾双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Pagets病及异位钙化等。骨碱性磷酸酶(BALP)诱导肿瘤细胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)双膦酸盐（Bisphosphonates,BPs）是人工合成的焦磷酸盐类似物,是近30余年发展起来的一类新
7、药，用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs、骨质疏松症、骨更新代谢异常加快如Pagets病及异位钙化等。出现第1次SRE中位时间 230天 163天化疗(主要方法之一)NTX和临床预后关系的独立分析Progression in bone患者比例(%)中位时间(天)年发生率(%)危险比(ASCO 2007;Abstract#9013)2005;23:4925-4935.唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3-4周1次，共24个月后NTX水平和临床终点的相关性BPs的体外和体内作用强度的相关性多发性骨髓瘤溶骨性 80-100%唑来膦酸能延长NTX 水平降至
8、正常的骨转移患者生存期氨基末端肽(S-NTX)中等水平组：50-99 nmol/mmol creatinine体外相对抑制强度，骨培养1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）Prostate CancerProstate CancerZol治疗其它实体瘤骨转移的疗效患者比例(%)中位时间(天)年发生率(%)危险比Cancer,2003(ASCO 2007;Abstract#9013)(ASCO 2007;Abstract#9013)唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid
9、.Coleman et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐N-端1型前胶原(PINP)0,1,3,6,9,12 月诱导肿瘤细胞系凋亡(乳腺癌、骨髓瘤、前列腺癌)Breast cancerBreast cancerRisk reduction,%乳腺癌骨转移（多发性骨髓瘤）DU145+Zoled.*恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一.中位时间：唑来膦酸4mg488天安慰剂321天NSCLC 5 个月唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险Coleman et al.肺癌和其它实体瘤骨
10、转移对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号骨是大量代谢生长因子的储库：转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生的生长因子等，“seed-soil hypothesis”。Prostate Cancer0,1,3,6,9,12 月中高水平NTX（50-100）vs 低水平NTX（50）1977年第一个问世的产品依替膦酸钠（Etidronate）Prostate CancerP值 .SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.Time on study,months(starting at month 3)抑制骨源
11、性生长因子对肿瘤细胞的作用Risk reduction,%Anti-invasive effect of zoledronic acid on human cancer cells in vitro(breast,prostate)Cancer typeProstate Cancer其他潜在的标记物包括：C-端1型胶原末端肽，I型胶原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素,组织蛋白L等。Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 10
12、0.NSCLC=Non-small cell lung cancer.Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.Horizontal lines represent 95%confidence interval.NTX levels(nmol/mmol creatinine):Low 50,Moderate 50-99,High 100.SRE=Skeletal-related event;ZOL=Zoledronic acid.Coleman et al.J Clin Oncol.2005;23:4925-4935.P .001 for all
13、 analyses shown1.01.52.02.53.03.54.04.55.02.032.35All SREs2.072.32Time to 1st SRE1.572.21Progression in bone3.114.80Death5.91Relative risk ratio中中高水平高水平NTX（50-100）vs 低水平低水平NTX（100）vs 低水平低水平NTX（5 个月唑来膦酸能延长NTX 水平降至正常的骨转移患者生存期(ASCO 2007;Abstract#9013)3-monthNTXEEEN正常正常组组基线基线 NTX分层分层ZOL 4 mg/3-4 weeksE
14、Group(64 nmol/mmol creatinine)N Group(64 nmol/mmol creatinine)正常正常Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)BCNSCLC and OSTsHRPC8090706050403020100Normalized 3-month NTX(EN Group)Elevated 3-month NTX(EE Group)Patients,%HRPC=Hormone-refractory prostate cancer;NSCLC=Non-small cell lung cancer;OST=Other
15、solid tumors.Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)0.517First SREBreast cancerHRPCDeathDeathFirst SRENSCLC/OSTDeathFirst SRE00.5050.4100.6150.51.01.52.00.430.614938.002048.0017.041159.000139.28057.012Risk reduction,%P valueIn favor of EE GroupIn favor of EN GroupLipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#
16、9013)E-NE-E1008060402003691215182124Proportion deceased,%patientsTime on study,months(starting at month 3)Breast Cancer(n=379)Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)P=.001710个月以上个月以上Time on study,months(starting at month 3)E-NE-E10080604020031215182169Proportion deceased,%patientsNSCLC and OSTs(n=2
17、04)Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)5个月以上个月以上E-NE-E10080604020039121518212427Proportion deceased,%patients6Time on study,months(starting at month 3)Prostate Cancer(n=314)Lipton A,et al.(ASCO 2007;Abstract#9013)10个月以上个月以上zoledronic acidZoledronic acidvehicle Zoledronic acid inhibits tumour-ind
18、uced osteolysis in nude mice bearing B02 breast cancer cellsD0D18 D30Peyruchaud et al,JBMR,2001PC-3(lytic)LuCaP 23.1(blastic)Zoledronic acid dose:200 g/kg twice a weekvehicletreatmentvehicletreatmentCorey et al,Clin Cancer Res,2003Serum PSA(ng/ml)Zol.:250 g/kg,2x/w Serum PSA(ng/ml)Zol.:250 g/kg,2x/w
19、 Days after tumor cell inoculationDays after tumor cell inoculationCorey et al,Clin Cancer Res,2003MDA-MB-231Denoyelle et al.,Br.J.Cancer,2003肺癌/其它实体瘤(安慰剂对照)放疗/放射性核素治疗(止痛及重要部位控制)1968年第一次在医学上报导:250 g/kg,2x/wNeridronateColeman et al.N-端1型前胶原(PINP)Time on study,months(starting at month 3)NTX水平升高意味着患者死亡
20、风险升高Time on study,months(starting at month 3)抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用NTX和临床预后关系的独立分析对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险Time on study,months(starting at month 3)Risk reduction,%Clodronate 300mg IV 2hP值 .(ASCO 2007;Abstract#9013)根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组Enrollmentenrolled/plannedDU145DU145+Zoled.(10-6 M)Coxon et al.,BJU Int.,2004
